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1、10申请公布号CN104163784A43申请公布日20141126CN104163784A21申请号201410278183322申请日20140620C07D207/27320060171申请人湖南天地恒一制药有限公司地址410331湖南省长沙市长沙国家生物产业基地康天路109号72发明人王衡新彭正中周碧红杜文乐54发明名称一种奥拉西坦的合成新工艺57摘要本发明公开了一种抗老年痴呆药物奥拉西坦的合成方法，主要是提出了一条新的合成路线，步骤如下在碱性条件下，以式化合物（当R为ME，NO2时），与式化合物甘氨酰胺盐酸盐为原料反应得式化合物（其中R为ME，NO2），此化合物再和式化合物，即4氯3。
2、羟基丁酸乙酯，反应得到式化合物（其中R为ME，NO2），然后在酸性条件下脱去保护基再分子内成环得到式化合物4羟基2氧代1吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦。该合成路线原料及试剂均低毒而且价廉易得，操作简单，收率较高，适用于工业生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104163784ACN104163784A1/1页21一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于包括如下合成步骤1在碱性条件下，以式化合物其中R为ME，NO2，与式化合物的甘氨酰胺盐酸盐为原料反应，得式化合物其中R为ME，NO2，再与式化合物，即4氯3羟基。
3、丁酸乙酯，反应得到式化合物其中R为ME，NO2，2在酸性条件下，使式化合物脱去保护基再分子内成环得到式化合物4羟基2氧代1吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦。2根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于合成步骤1中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜（DMSO）、丙酮，优选丙酮。3根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于合成步骤1中，加入的碱为吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠，优选氢氧化钠或碳酸钾。4根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于合成步骤2中，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜（DM。
4、SO）、丙酮，优选四氢呋喃。5根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于合成步骤2中，加入的酸为三氟乙酸（TFA）、盐酸、硫酸、冰醋酸，优选三氟乙酸（TFA）。6根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于合成步骤2中，式化合物的粗品重结晶所用醇类试剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇，优选甲醇。权利要求书CN104163784A1/4页3一种奥拉西坦的合成新工艺技术领域0001本发明属于药物合成领域，涉及一种奥拉西坦的合成新工艺。背景技术0002奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体S奥拉西坦SOXIRACETAM和R奥拉西坦ROXIRACETAM组成的消旋体。且据。
5、W093/06826报道奥拉西坦的两个异构体用于大脑功能改进剂的活性有差异，其中S奥拉西坦比R奥拉西坦的活性更强。其化学名为4羟基2氧代1吡咯烷乙酰胺，其化学结构如下图。0003现有的国外文献奥拉西坦有两条合成路线1专利W02005/115978中的S奥拉西坦的合成路线，其中S4氯3羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品。0004合成路线如下所示。0005该路线有以下缺点1奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱性溶液中容易被破坏，这样直接影响奥拉西坦的收率。00062反应可以为0100条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应效率相差值很大，它尚不能给。
6、出一个产品收率最高的反应温度范围。00073在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合剂，溶剂量大，污染大且不易回收，成本高，且柱层析方法也不适宜工业化生产。00082专利US4173569公布的另一条S奥拉西坦合成路线，以S氨基羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。0009合成路线如下所示说明书CN104163784A2/4页4。0010该路线有以下缺点1合成路线长，操作繁琐，使用到的试剂较复杂；2使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。0。
7、011因此上述两条合成路线均不适合工业化生产。发明内容0012本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的奥拉西坦的合成路线。0013本发明为解决上述问题所采用解决方案为奥拉西坦的合成新工艺，其特征在于包括有以下依次步骤1将甘氨酰胺盐酸盐，碱，芳香磺酰氯和反应溶剂投入反应器中，在080条件下搅拌055H，其中甘氨酰胺盐酸盐，碱，芳香磺酰氯和反应溶剂的摩尔比为11313530，优选反应温度为1030。然后于05H2H内020条件下滴加4氯3羟基丁酸乙酯，其中甘氨酰胺盐酸盐与4氯3羟基丁酸乙酯的摩尔比为10812，滴加毕后于080条件反应1H6H，优选反应温度为2030。再减压蒸去溶剂，蒸毕加。
8、入冰水，过滤烘干后甲醇打浆，得式化合物，其结构式如下其中R为ME，NO2。00142将步骤1）所得式化合物和反应溶剂按摩尔比为1520加入到反应器中，然后于05H3H内050滴加三氟乙酸/MESO3H混合液，其中式化合物，三氟乙酸与MESO3H的摩尔比为1055055，优选在010内滴加。滴加毕，在0100条件下反应16H，优选反应温度为2030。反应毕，蒸去溶剂，加入醇类溶剂重结晶得到式化合物4羟基2氧代1吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦说明书CN104163784A3/4页5。0015按上述方案，步骤1中所述的芳香磺酰氯可以是对甲苯磺酰氯，对硝基苯磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯。0016按上述方案，步骤。
9、1中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜（DMSO）、丙酮，优选丙酮。0017按上述方案，步骤1中加入的碱为吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠,优选氢氧化钠或碳酸钾。0018按上述方案，步骤2中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜（DMSO）、丙酮，优选四氢呋喃。0019按上述方案，步骤2中所述的酸为三氟乙酸（TFA）、盐酸、硫酸、冰醋酸，优选三氟乙酸（TFA）。0020按上述方案，步骤2中所述的式化合物的粗品重结晶所用醇类试剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇，优选甲醇。0021。
10、本发明的合成工艺路线如下。0022本发明和现有工艺相比具有以下优点和效果1由于采用首先芳香磺酰氯类保护甘氨酰胺的亚甲基上的伯胺，然后再进行缩合反应。这样使反应工艺更具目标性，减少了副产物，提高收率。00232成本低，操作简便，反应的过程更平稳合理，适合工业化生产。00243后处理操作简单可控，有效减少了对环境的污染。具体实施方式0025下面通过实施例进一步说明本发明。0026实施例14N2乙酰胺基N对甲苯磺酰基3羟基丁酸乙酯的制备反应方程式如下。说明书CN104163784A4/4页60027方法一取甘氨酰胺盐酸盐20G，K2CO3固体30G，对甲苯磺酰氯344G和丙酮200ML投入反应器中，。
11、在25条件下搅拌5H。反应完毕后于2H内010下滴加4氯3羟基丁酸乙酯302G，滴加毕后于30条件反应6H，反应完毕后再减压蒸去溶剂，蒸毕加入冰水搅拌1H，过滤烘干后甲醇打浆，得式化合物598G，收率为918。0028方法二取甘氨酰胺盐酸盐25G，K2CO3固体375G，对甲苯磺酰氯43G和水300ML投入反应器中，在30条件下搅拌4H。反应完毕后于2H内010下滴加4氯3羟基丁酸乙酯377G，滴加毕后于30条件反应5H，反应完毕后再于05下搅拌2H，过滤得粗品，烘干后甲醇打浆，得式化合物695G，收率为855。0029方法三取甘氨酰胺盐酸盐30G，对甲苯磺酰氯516G和乙醇200ML投入反应。
12、器中，在010条件下滴加25MOL/L氢氧化钠溶液250ML，在30条件下搅拌5H。然后于2H内010滴加4氯3羟基丁酸乙酯453G，滴加毕后于30条件反应6H，反应完毕后再于05下搅拌2H，过滤得粗品，烘干后甲醇打浆，得式化合物868G，收率为889。0030实施例24羟基2氧代1吡咯烷乙酰胺的制备，反应方程式如下方法一取式化合物4N2乙酰胺基N对甲苯磺酰基3羟基丁酸乙酯20G，四氢呋喃120ML加入到反应器中，然后于3H内25滴加三氟乙酸/MESO3H（11）混合液。滴加毕，在25条件下反应4H。反应毕，蒸去溶剂，加入溶剂甲醇重结晶得到奥拉西坦773G，收率为876，熔点167169。1HNMR谱数据7261H,BRS,7061H,BRS，5171H,D，4281H,M，3842H,DD，2242H,DDD，3232H,DDD。0031方法二取式化合物4N2乙酰胺基N对甲苯磺酰基3羟基丁酸乙酯30G，甲醇180ML加入到反应器中，然后于3H内010下滴加浓度24的盐酸/甲醇混合液。滴加毕，在25条件下反应6H。反应完毕后，蒸去溶剂至一定体积，再重结晶得到奥拉西坦111G，收率为84，熔点167169。1HNMR谱数据7261H,BRS,7061H,BRS，5171H,D，4281H,M，3842H,DD，2242H,DDD，3232H,DDD。说明书CN104163784A。