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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510393645.0 (22)申请日 2015.07.08 A61L 15/28(2006.01) A61L 15/26(2006.01) A61L 15/42(2006.01) (71)申请人 北京师范大学 地址 100875 北京市海淀区新街口外大街 19 号北京师范大学化学学院 (72)发明人 周建军 周旋 张新硕 李林 (54) 发明名称 聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料 (57) 摘要 本发明公开了一种聚多巴胺改性壳聚糖止血 敷料， 其包括 ： (a) 壳聚糖与聚多巴胺形成的多孔 互穿网络 ； (b)至少一种钙盐。 本发明还公。
2、开了聚 多巴胺改性壳聚糖止血敷料的制备方法。按本发 明方法制备的聚多巴胺改性的壳聚糖止血海绵不 但具有很好的止血作用， 同时对生物体组织如皮 肤、 器官等具有很好的黏附性能。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 106334209 A 2017.01.18 CN 106334209 A 1/1 页 2 1.一种聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料， 其包括 ： (a) 壳聚糖与聚多巴胺 ； (b) 至少一种钙盐。 2.如权利要求 1 所述的聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料， 其中壳聚糖在止血敷料中的含 量为 85-98 重量 ；。
3、 聚多巴胺在止血敷料中的含量为 2-20 重量 ； 钙盐在止血敷料中的含 量为 5-10 重量 ； 增塑剂在止血敷料中的含量为 0-10 重量。 3.如权利要求 1 或 2 所述的聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料， 其中壳聚糖为壳聚糖和 / 或壳聚糖的衍生物， 如壳聚糖的醋酸盐、 盐酸盐、 乳酸盐、 羧甲基壳聚糖、 羧乙基壳聚糖等。 4.如权利要求 1-3 中任意一项所述的聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料， 其中壳聚糖的脱 乙酰度为 50-99， 最优为 70-90。 5.如权利要求 1-4 中任意一项所述的聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料， 其中壳聚糖的重 均分子量为 1 万 15 万， 最优为 1.5 万 。
4、8 万。 6.如权利要求1或2所述的聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料， 其中的钙盐为氯化钙、 醋酸 钙、 乳酸钙、 水杨酸钙、 没食子酸钙、 咖啡酸钙等。 7.一种制备权利要求 1-6 中任意一项所述聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料的方法， 包 括如下步骤 ： a. 将壳聚糖加入适量的水中， 配置成质量浓度 0.5-5的溶液或悬浮液， 使壳 聚糖完全溶解或充分溶胀 ； b. 往壳聚糖溶液中加入多巴胺盐酸盐充分溶解 ； c. 用氢氧化 钙调节含多巴胺盐酸盐的壳聚糖溶液或悬浮液的 pH 值至碱性， 持续搅拌使多巴胺自聚形 成聚多巴胺 ； d. 用酸将 pH 值调节至中性或酸性后， 搅拌至壳聚糖完全溶解 ； e。
5、. 往溶液中 加入增塑剂， 搅拌均匀后， 冷冻干燥， 得到聚多巴胺改性的壳聚糖海绵 ； f. 将壳聚糖海绵在 70-90热压， 得到密度为 0.15-0.5g/cm3的壳聚糖止血敷料。 权 利 要 求 书 CN 106334209 A 2 1/4 页 3 聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料 技术领域 0001 本发明属于医用外科用止血敷料技术领域， 涉及一种具有很好组织粘附性能的聚 多巴胺改性壳聚糖止血敷料及其制备方法。 背景技术 0002 壳聚糖衍生于甲壳素， 是自然界中产量仅次于纤维素的天然高分子多糖。壳聚糖 具有众多生理活性， 如抗菌、 降脂、 止血、 促愈、 抗肿瘤、 抗氧化、 提高免疫力等。。
6、 同时， 由于它 们都是来源于生物体， 无刺激性、 无抗原免疫性， 具有良好的组织相容性， 且可被广泛存在 于动物体组织中的溶菌酶降解， 生成无毒且能被生物体完全吸收的天然代谢产物， 因此， 在 医药、 生物、 化工、 环境、 食品等诸多方面显示出良好的应用前景。 0003 作为伤口敷料的原料， 甲壳素和壳聚糖因其具有止血、 促愈、 消炎、 止痛、 减少瘢 痕、 抑菌等优异的性能， 已成为功能性生物止血材料研究的一个热点。如 CN1167366 中公 开了一种由壳聚糖、 胶原和海藻酸钙制成的复合海绵生物敷料， 具有很好的生物相容性、 粘 附性， 促伤口愈合及止血功能。在 CN1217706 中。
7、公开了一种以壳聚糖 / 甲壳素为原料制成 的海绵止血材料， 具有很好的止血活性和促进组织修复的生物活性和较强的粘附性。在 CN1229148 中公开了一种以水溶性壳聚糖为主要原料制备的防粘连膜， 具有止血、 保护修 复和促进伤口愈合的作用。在 CN100411690 中公开了一种用壳聚糖和海藻酸钠制备止血、 敷伤口用的多孔材料的方法， 制备的多孔材料具有较高的吸水率和较短的止血时间。在 CN100415304 中公开了一种用类人胶原蛋白和壳聚糖制备可生物降解止血海绵材料的方 法。在 CN101502667 中公开了一种利用聚丙烯酸、 聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖制备壳聚糖 透明水凝胶创伤敷料， 具。
8、有消炎止血、 吸水性高的特点。在 CN101897990 中公开了一种利用 由壳聚糖、 酸性多糖和三七总皂苷组成的抑制疤痕和促进伤口快速愈合的组合物。壳聚糖 具有很好的止血作用， 但与伤口的粘附性仍然有待提高。 0004 贻贝是一种普遍存在于沿岸和近海， 尤其是冷水海域的甲壳类动物。它们能够通 过分泌超强粘液将自己黏附在海岸的礁石上或者轮船的底部， 就算是在波涛汹涌的巨浪冲 刷下仍能紧紧附着于轮船底材。不仅如此， 它们可以将自己极其牢固地黏附在金属， 玻璃， 聚合物及矿物表面上等任何材料上， 甚至能将自己牢固地粘附到极难黏附的特氟纶表面上 螯合能力， 能与蛋白质等极性聚合物形成很强的氢键。贻贝。
9、的超强防水黏附和万能黏附性 能十分诱人。 研究发现， 贻贝是通过足丝腺分泌一种非常特殊的粘液， 该粘液遇海水后立即 固化形成黏附盘， 紧紧地附着于底材。 粘液的主要成分为贻贝黏附蛋白， 其最独特的一个结 构特点是含有多巴胺 ( 二羟基苯丙氨酸 ) 这种氨基酸。多巴胺中的邻苯二酚基团 ( 又称儿 茶酚 ) 具有化学多功能性和亲和多样性， 是贻贝超强黏附性能的关键。为了提高壳聚糖基 止血海绵材料的组织粘附性， 在 CN104013990 中公开了一种通过将壳聚糖与多巴胺或具有 儿茶酚基结构的化合物反应， 制备具有儿茶酚结构的壳聚糖材料， 据称制成的止血海绵具 有很好的组织亲合性。 说 明 书 CN。
10、 106334209 A 3 2/4 页 4 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料。 0006 本发明的另一目的是提供一种制备聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料的制备方法。 具体实施方式 0007 本发明提供了一种聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料， 为多孔状结构， 其包括 ： 0008 (a) 壳聚糖与聚多巴胺形成的多孔互穿网络 ； 0009 (b) 至少一种钙盐。 0010 所述壳聚糖止血敷料中的壳聚糖既可以是未经改性的壳聚糖， 也可以是经过改性 的壳聚糖盐， 如壳聚糖的醋酸盐、 盐酸盐、 乳酸盐等， 还可以是经过其他化学改性的壳聚糖， 如羧乙基壳聚糖等。所述壳聚糖的脱乙酰。
11、度为 50-99， 最优为 70-90。所述壳聚糖的重 均分子量为1万15万， 最优为1.5万8万。 壳聚糖在止血敷料中的重量含量为85-98。 0011 所述聚多巴胺为多巴胺的盐酸盐通过调节 pH 值至碱性后自聚而获得。聚多巴胺 在止血敷料中的重量含量为 2-20。 0012 所述钙盐为用无机或有机酸将氢氧化钙中和后生成的盐， 既可以是无机盐如氯化 钙等， 也可以是有机酸盐如醋酸钙、 乳酸钙、 水杨酸钙、 没食子酸钙、 咖啡酸钙等。钙盐在止 血敷料中的重量含量为 5-10。 0013 为了提高壳聚糖止血敷料的柔软度和舒适度， 在壳聚糖止血敷料中还可以含有增 塑剂。增塑剂在止血敷料中的重量含量。
12、为 0-10。所述的增塑剂为甘油、 聚乙二醇 200、 聚 乙二醇 400、 丙二醇等。 0014 本发明另一方面提供聚多巴胺改性壳聚糖止血敷料的制备方法， 包括以下步骤 ： a. 将壳聚糖加入适量的水中， 配置成质量浓度 0.5-5的溶液或悬浮液， 使壳聚糖完全溶 解或充分溶胀 ； b. 往壳聚糖溶液中加入多巴胺盐酸盐充分溶解 ； c. 用氢氧化钙调节含多 巴胺盐酸盐的壳聚糖溶液或悬浮液的 pH 值至碱性， 持续搅拌使多巴胺自聚形成聚多巴胺 ； d. 用酸将 pH 值调节至中性或酸性后， 搅拌至壳聚糖完全溶解 ； e. 往溶液中加入增塑剂， 搅 拌均匀后， 冷冻干燥， 得到聚多巴胺改性的壳聚。
13、糖海绵 ； f. 将壳聚糖海绵在 70-90热压， 得到密度为 0.15-0.5g/cm3的壳聚糖止血敷料。按本发明方法制备的聚多巴胺改性的壳聚 糖止血敷料不但具有很好的止血作用， 同时对生物体组织如皮肤、 器官等具有很好的黏附 性能。 0015 测试方法 0016 止血性能 ： 取1cm1cm的壳聚糖止血敷料置于玻璃瓶中， 滴入120l兔全血(含 1 6 的抗凝血剂 )， 在 37作用 30s 后沿瓶壁加入 10ml 水， 10min 后未发生凝结的红细胞 溶解在水中， 用紫外吸收测量波长 540nm处的吸光度值来表征溶解在水中血色素的量以进 行止血性能的评价。吸光度值越大表明溶解到水中的红。
14、细胞越多， 止血性能越差。 0017 粘附性能 ： 壳聚糖止血敷料的粘附性能用 Instron3366 电子万能拉伸试验机进行 测量。将壳聚糖止血敷料粘贴在固定夹具上， 将鲜猪大肠切成 1cm2的正方形固定在移动夹 具上。移动夹具以 0.1mm/min 的速度压在固定夹具上 0.1N 保压 3min 后， 以 0.1mm/min 的 速度离开， 用脱开时最大的粘附力表征壳聚糖止血敷料对组织的粘附性能。 0018 实施例 1 说 明 书 CN 106334209 A 4 3/4 页 5 0019 将脱乙酰度 85、 重均分子量为 3 万的壳聚糖加入超纯水中， 搅拌至完全溶胀后， 形成质量浓度为 。
15、2的悬浮液， 加入相对于超纯水质量 0.2的多巴胺盐酸盐， 完全溶解后 滴入适量饱和的氢氧化钙水溶液， 将溶液调节至碱性后， 搅拌至多巴胺完全聚合形成黑褐 色溶液。用盐酸中和至中性后， 往溶液中加入相对于超纯水质量 2的冰醋酸， 搅拌至壳聚 糖完全溶解。 随后加入相对于超纯水质量0.5的甘油， 搅拌均匀。 将配制好的聚多巴胺壳 聚糖溶液脱泡、 冷冻干燥后， 得到聚多巴胺改性的壳聚糖海绵。将海绵在 80热压， 得到聚 多巴胺改性的壳聚糖止血敷料， 其粘附性能见表 1。 0020 实施例 2 0021 将脱乙酰度 90、 重均分子量为 1.5 万的壳聚糖乳酸盐溶于超纯水中， 搅拌至完 全溶解后， 。
16、形成质量浓度为 3的溶液。往溶液中加入相对于超纯水质量 0.4的多巴胺盐 酸盐， 完全溶解后加入适量饱和的氢氧化钙水溶液， 将溶液调节至碱性后， 搅拌至多巴胺完 全聚合形成黑褐色溶液。往溶液中加入盐酸使溶液的 pH 值调节至中性后， 搅拌至壳聚糖完 全溶解， 随后加入相对于超纯水质量 0.5的 PEG200， 搅拌均匀。将配制好的聚多巴胺壳聚 糖乳酸盐溶液脱泡、 冷冻干燥后， 得到聚多巴胺改性的壳聚糖乳酸盐海绵。 将海绵在80热 压， 得到聚多巴胺改性的壳聚糖乳酸盐止血敷料， 其粘附性能见表 1。 0022 实施例 3 0023 将脱乙酰度 80、 重均分子量为 5 万的壳聚糖加入超纯水中， 。
17、搅拌至完全溶胀后， 形成质量浓度为 1.5的悬浮液。加入相对于超纯水质量 0.5多巴胺盐酸盐， 溶解后滴入 适量饱和的氢氧化钙水溶液， 将溶液调节至碱性后， 搅拌至多巴胺完全聚合形成黑褐色溶 液。往溶液中加入盐酸调节至中性后， 加入相对于超纯水质量 3的醋酸， 加热使壳聚糖完 全溶解， 随后加入相对于超纯水质量 1的甘油， 搅拌均匀。将配制好的壳聚糖聚多巴胺溶 液冷冻干燥后， 得到聚多巴胺改性的壳聚糖海绵。将海绵在 75热压得到聚多巴胺改性的 壳聚糖止血敷料， 其粘附性能见表 1。 0024 实施例 4 0025 将脱乙酰度 95、 重均分子量为 2 万的羧乙基壳聚糖加入超纯水中， 搅拌至完全。
18、 溶解后， 形成质量浓度为 1.5的悬浮液。加入相对于超纯水质量 0.5多巴胺盐酸盐， 溶 解后滴入适量饱和的氢氧化钙水溶液， 将溶液调节至碱性后， 搅拌至多巴胺完全聚合形成 黑褐色溶液。往溶液中盐酸调节至中性后， 加入相对于超纯水质量 3的咖啡酸， 加热使壳 聚糖完全溶解， 随后加入相对于超纯水质量 1的甘油， 搅拌均匀。将配制好的壳聚糖聚多 巴胺溶液冷冻干燥后， 得到聚多巴胺改性的壳聚糖海绵。将海绵在 75热压得到聚多巴胺 改性的壳聚糖止血敷料， 其粘附性能见表 1。 0026 对照例 1 0027 将脱乙酰度 80、 重均分子量为 5 万的壳聚糖加入超纯水中， 搅拌至完全溶胀 后， 加入相对于超纯水质量 2的冰醋酸， 使壳聚糖完全溶解， 随后加入相对于超纯水质量 0.5的甘油， 搅拌均匀。将配制好的壳聚糖溶液冷冻干燥后， 得到壳聚糖海绵。将海绵在 75热压得到壳聚糖止血敷料， 其粘附性能见表 1。 0028 表 1 壳聚糖止血敷料的粘附性能 0029 说 明 书 CN 106334209 A 5 4/4 页 6 说 明 书 CN 106334209 A 6 。