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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510687764.7 (22)申请日 2015.10.22 A61L 27/46(2006.01) A61L 27/54(2006.01) A61L 27/56(2006.01) A61L 27/58(2006.01) C01G 49/00(2006.01) (71)申请人 上海纳米技术及应用国家工程研究 中心有限公司 地址 200241 上海市闵行区江川东路 28 号 (72)发明人 何丹农 阳俊 周涓 张彬 金彩虹 (74)专利代理机构 上海东方易知识产权事务所 31121 代理人 唐莉莎 (54) 发明名称 一种锶、 铁掺杂。
2、羟基磷灰石胶原纤维复合支 架材料及制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石 / 胶原纤维复合支架材料及制备方法。该支架材料 由具有三维连通多孔结构的胶原纤维以及具有良 好的药物治疗功能的锶、 铁掺杂的羟基磷灰石复 合而成。制备过程主要包括 ： 共沉淀法制备锶、 铁 掺杂的羟基磷灰石 ； 浸渍提拉法复合胶原纤维。 本发明是一种功能性的骨修复支架材料， 不仅具 有优异的生物学性能、 很好的力学强度和韧性， 以 及三维连通的大孔结构， 而且可以在磁场诱导下 对特定部位进行药物输送， 修复和治疗因各种骨 疾病引起的骨缺损， 在骨修复材料以及生物医药 领域具有广阔的应用前景。 (。
3、51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 105536072 A 2016.05.04 CN 105536072 A 1.一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料， 其特征在于， 所述材料由具有 三维有序多孔结构的胶原纤维以及具有良好的药物治疗功能的锶、 铁掺杂羟基磷灰石复合 而成。 2.根据权利要求1所述的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料， 其特征 在于， 胶原蛋白纤维是采用非织造针刺工艺制备。 3.根据权利要求1所述的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料， 其特征 在于，。
4、 掺杂锶、 铁材料为锶铁氧体。 4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材 料的其制备方法， 其特征在于， 制备过程主要包括共沉淀法制备锶、 铁掺杂羟基磷灰石； 浸 渍提拉法复合胶原纤维； 具体步骤如下： （1） 按铁、 锶摩尔比10.0-15.0称取含二价锶和三价铁的固体粉末， 加入去离子水中， 磁 力搅拌溶解； 待混合物完全溶解后加入到过量的碳酸钠溶液中， 控制温度在20-80， 搅拌 使其共沉淀， 然后超声、 真空抽滤、 干燥、 研碎， 得到前驱体粉末； 将前驱体粉末与助熔剂按 质量比100： 1-10： 1进行混合， 研磨均匀后置于马弗炉中， 7。
5、00-1200下煅烧2-10h， 制得 SrFe12O19粉末； （2） 按钙源、 磁源的质量比为0.5-5.0将钙源加入去离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH 至8-11， 然后加入SrFe12O19粉末， 常温搅拌均匀； 然后按钙、 磷摩尔比1.0-2.0将磷源加入去 离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH至8-11， 常温下缓慢加入上述含钙源的混合液中， 继续搅 拌1-3 h， 静置陈化10-24h， 然后用去离子水和乙醇清洗， 40-110干燥12-48h， 得到锶、 铁 掺杂羟基磷灰石， 将制备的锶、 铁掺杂羟基磷灰石在转速80-800 r/min下球磨4-24 h， 待 用； （3） 在。
6、100体积的溶剂中加入1-5重量份的粘结剂， 常温下剧烈搅拌， 待粘结剂完全溶解 后加入5-50重量份的锶、 铁掺杂羟基磷灰石粉体， 剧烈搅拌制成浆料， 将所得浆体经10-60 min超声以混合均匀， 然后抽真空处理5-30min， 制得混合浆料； 选择厚度为3-7 mm的胶原纤 维， 用无水乙醇超声清洗10-60 min后浸渍于上述混合浆料中， 超声浸渍5-30min后以0.5- 5mm/s的速度提拉出来， 在30-100下干燥12-48h， 即制得锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维 复合支架材料。 5.根据权利要求4所述的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料的制备方 法， 其特征。
7、在于， 所述的锶源、 铁源、 磷源、 钙源均为可溶性盐。 6.根据权利要求5所述的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料的制备方 法， 其特征在于， 所述的锶源为硝酸锶， 铁源为六水氯化铁， 磷源为磷酸氢二铵， 钙源为无水 氯化钙。 7.根据权利要求4所述的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料的制备方 法， 其特征在于， 所述的助溶剂为氯化钠、 苯甲酸钠， 水杨酸钠中的一种。 8.根据权利要求4所述的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料的制备方 法， 其特征在于， 所述的粘结剂为乙基纤维素、 聚乙烯醇、 甲壳素、 壳聚糖、 聚乳酸、 胶原蛋 白、 聚氨酯、 明。
8、胶中的一种。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105536072 A 2 一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石胶原纤维复合支架材料及制备 方法 技术领域 0001 本发明涉及人工骨修复材料以及生物医药领域， 具体为一种锶、 铁掺杂羟基磷灰 石/胶原纤维复合支架材料及其制备方法。 背景技术 0002 随着生物医学的不断发展， 因各种疾病及创伤引起的骨缺损修复问题开始受到了 人们的广泛关注， 由于天然骨及自体骨来源有限， 因此， 开发新型的人工骨修复材料具有重 要的理论意义和应用价值。 0003 羟基磷灰石作为人体骨骼和牙齿的主要无机组成成分， 因其具有良好的生物相容 性和骨诱导能力， 在植入人体。
9、后能与人体骨骼组织在界面形成紧密的化学键结合， 从而诱 导骨组织的生长， 促进骨修复， 是很好的硬组织替代材料， 目前已成功应用于牙科、 整形外 科和上颌面重建等领域。 胶原蛋白是一种天然高分子材料， 具有很好的生物相容性及自降 解性能， 并且由于其本身就是一种细胞质基质， 具有低免疫原性、 止血作用和促进细胞增殖 等作为骨修复材料的优点， 已被广泛应用于医学临床。 然而， 与人体骨组织相比， 这两种骨 修复材料在力学性能上均存在不足之处， 强度低、 脆性大、 韧性差， 一般只能作为骨填充材 料或是应用于非承力部位。 0004 为了解决这个难题， 目前对于复合材料的研究越来越广泛， 且取得了较。
10、好的进展。 魏坤等 （专利号CN 201210034763.9） 采用冷冻干燥法合成了一种羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖 三维多孔支架， 制备出的材料具有三维连通的多孔结构， 且表面有一定的粗糙度， 有利于细 胞黏附增殖； 陈庆华等 （专利号CN 201110337162.0） 采用仿生矿化法制得一种羟基磷灰石、 透明质酸钠和魔芋葡甘聚糖多孔支架复合材料， 制备工艺简单、 反应条件温和， 制得的复合 材料具有三维多孔结构及一定的力学强度； 陈玉云等 （专利号CN 201110384989.7） 采用发 泡法结合冷冻干燥的方法合成了一种硫酸软骨交联胶原蛋白/羟基磷灰石复合支架材料， 该多孔支架材料。
11、孔隙可调， 且通过加入交联剂， 增加了支架的力学强度。 这三种材料均具有 三维多孔结构以及一定的力学强度， 但是， 也同样存在着韧性不足的问题， 容易造成支架材 料的脆性断裂。 0005 而今， 纤维作为骨支架材料在医学领域的研究及应用备受关注， 其中以本身就作 为细胞外结构基质骨架的胶原蛋白纤维有着更突出的应用前景。 以胶原蛋白为原料采用非 织造成型工艺合成的胶原蛋白纤维不仅具有三维的大孔结构， 有利于细胞粘附、 生长和增 殖， 并且显示出了很强的韧性和强度。 但是， 不可忽视的是， 由于人工骨移植之后可能会引 发相关的疾病问题， 这就需要我们开发新型的功能材料体系来减少细胞毒性， 以增加其。
12、生 物相容性。 0006 目前， 磁性生物材料在生物医药领域也已经表现出了独特的优势和潜在的应用前 景， 其中以锶铁氧体为代表的磁性材料的性能更为突出。 锶铁氧体不仅具有很好的生物相 容性， 还可以在磁场诱导下对特定部位进行药物输送， 能够刺激骨组织修复、 改善局部血液 说 明 书 1/5 页 3 CN 105536072 A 3 循环； 不仅如此， 该材料还可以作为热种子材料对癌症细胞进行治疗， 通过温热疗法杀死肿 瘤部位的癌细胞， 而正常细胞不受伤害。 因此， 为了达到骨支架材料对于骨缺损的修复及相 关治疗要求， 本发明通过将磁性锶铁氧体引入羟基磷灰石， 然后与胶原纤维复合， 一方面使 复。
13、合材料具有很好的生物学性能、 一定的机械强度和韧性， 以及三维有序的大孔结构， 以利 于对人体骨组织的修复； 另一方面， 通过加入磁性粒子不仅可以增加材料的生物相容性， 而 且可以对人体病变细胞或癌细胞进行药物治疗。 发明内容 0007 本发明的目的在于克服单一骨修复材料性能的不足， 并引入一定的功能粒子， 提 供一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料及制备方法， 以得到一种具有优良的 生物学性能、 力学性能、 以及一定的药物治疗功能的骨修复复合支架材料。 0008 本发明的技术方案如下： 一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料， 其特征在于， 所述材料由具有三 维有序多孔。
14、结构的胶原纤维以及具有良好的药物治疗功能的锶、 铁掺杂羟基磷灰石复合而 成。 0009 胶原蛋白纤维是采用非织造针刺工艺制备。 0010 掺杂锶、 铁材料为锶铁氧体。 0011 一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料的其制备方法， 其特征在于， 制备过程主要包括共沉淀法制备锶、 铁掺杂羟基磷灰石； 浸渍提拉法复合胶原纤维； 具体步 骤如下： （1） 按铁、 锶摩尔比10.0-15.0称取含二价锶和三价铁的固体粉末， 加入去离子水中， 磁 力搅拌溶解； 待混合物完全溶解后加入到过量的碳酸钠溶液中， 控制温度在20-80， 搅拌 使其共沉淀， 然后超声、 真空抽滤、 干燥、 研碎， 得到。
15、前驱体粉末； 将前驱体粉末与助熔剂按 质量比100： 1-10： 1进行混合， 研磨均匀后置于马弗炉中， 700-1200下煅烧2-10h， 制得 SrFe12O19粉末； （2） 按钙源、 磁源的质量比为0.5-5.0将钙源加入去离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH 至8-11， 然后加入SrFe12O19粉末， 常温搅拌均匀； 然后按钙、 磷摩尔比1.0-2.0将磷源加入去 离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH至8-11， 常温下缓慢加入上述含钙源的混合液中， 继续搅 拌1-3 h， 静置陈化10-24h， 然后用去离子水和乙醇清洗， 40-110干燥12-48h， 得到锶、 铁 掺杂羟基磷灰。
16、石， 将制备的锶、 铁掺杂羟基磷灰石在转速80-800 r/min下球磨4-24 h， 待 用； （3） 在100体积的溶剂中加入1-5重量份的粘结剂， 常温下剧烈搅拌， 待粘结剂完全溶解 后加入5-50重量份的锶、 铁掺杂羟基磷灰石粉体， 剧烈搅拌制成浆料， 将所得浆体经10-60 min超声以混合均匀， 然后抽真空处理5-30min， 制得混合浆料； 选择厚度为3-7 mm的胶原纤 维， 用无水乙醇超声清洗10-60 min后浸渍于上述混合浆料中， 超声浸渍5-30min后以0.5- 5mm/s的速度提拉出来， 在30-100下干燥12-48h， 即制得锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维 复。
17、合支架材料。 0012 所述的锶源、 铁源、 磷源、 钙源均为可溶性盐。 0013 所述的锶源为硝酸锶， 铁源为六水氯化铁， 磷源为磷酸氢二铵， 钙源为无水氯化 说 明 书 2/5 页 4 CN 105536072 A 4 钙。 0014 所述的助溶剂为氯化钠、 苯甲酸钠， 水杨酸钠中的一种。 0015 所述的粘结剂为乙基纤维素、 聚乙烯醇、 甲壳素、 壳聚糖、 聚乳酸、 胶原蛋白、 聚氨 酯、 明胶中的一种。 0016 上述发明制得的一种锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料， 由具有三维 有序多孔结构的胶原纤维以及具有良好的药物治疗功能的锶、 铁掺杂羟基磷灰石复合而 成。 所述的胶原。
18、纤维是采用非织造针刺工艺制备， 所述的掺杂锶、 铁材料为SrFe12O19。 0017 本发明具有如下优点： 1 本发明采用针刺法制备的胶原纤维作为骨支架基体材料， 保留了胶原蛋白的原有的 生物学性能， 其纤维结构增加了材料的弹性模量。 0018 2 本发明制备的复合材料具有良好的生物活性、 生物相容性、 生物降解性， 以及低 免疫原性； 机械强度明显提高， 具有很好的抗压强度及韧性。 0019 3 本发明制备的复合材料具有三维有序的大孔结构， 有利于人体骨细胞的黏附增 殖， 促进新骨的迅速形成。 0020 4 本发明制备的复合支架材料的孔隙率可调， 其孔径大小可以通过改变混合浆料 的浓度以及。
19、浸渍时间、 次数进行调控。 0021 5 本发明制备的复合支架材料通过引入锶、 铁粒子， 可以在磁场诱导下对特定部 位进行药物输送， 修复和治疗因各种骨疾病引起的骨缺损。 附图说明 0022 图1. 实施例1的扫描电镜图：（a） 胶原纤维；（b） 锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维 复合支架材料。 具体实施方式 0023 以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。 以下的实施例是对本 发明的进一步说明， 而不限制本发明的范围。 0024 实施例1： （1） 称取4gSr(NO3)2， 61gFeCl36H2O， 加入到200mL的去离子水中， 加入去离子水中， 磁 力搅拌溶解； 待其完。
20、全溶解后加入到250mL 60%的碳酸钠溶液中， 控制温度在35， 搅拌使 其共沉淀， 然后超声10 min、 真空抽滤， 然后将滤饼置于鼓风干燥箱中， 90干燥24h， 得到 前驱体粉末； 称取1.0gNaCl与前驱体粉末混合， 研磨均匀后置于马弗炉中， 以3/min的速 度升温至900， 煅烧6h， 制得SrFe12O19粉末。 0025 （2） 称取5.54g氯化钙加入去离子水中溶解， 配置成0.3mol/L的溶液， 用氨水调节 溶液pH至10， 然后加入5.0g的步骤 （1） 制备的SrFe12O19粉末， 常温搅拌均匀； 称取3.95g磷酸 氢铵加入去离子水中溶解， 用氨水调节溶液p。
21、H至10， 常温下缓慢加入上述含氯化钙的混合 液中， 继续搅拌1h， 静置陈化12h， 然后用去离子水和乙醇清洗， 80干燥24h， 得到锶、 铁掺 杂羟基磷灰石， 将制备的锶、 铁掺杂羟基磷灰石在转速300 r/min下球磨10 h， 待用。 0026 （3） 在100体积的无水乙醇中加入2重量份的粘结剂乙基纤维素， 常温下剧烈搅拌， 待粘结剂完全溶解后加入10重量份的锶、 铁掺杂羟基磷灰石， 剧烈搅拌制成浆料， 将所得浆 说 明 书 3/5 页 5 CN 105536072 A 5 体经30min超声以混合均匀， 然后抽真空处理15min， 制得混合浆料； 选择厚度为4mm的胶原 纤维, 。
22、用无水乙醇超声清洗30 min后浸渍于上述混合浆料中， 超声浸渍20min后以1mm/s的 速度提拉出来， 在60下干燥24h， 即制得锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料。 0027 对实施例1制得的锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料进行形貌表征， 得到的扫描电镜图如图1中 （b） 所示。 对比图 （a） ， 可以很明显的看出复合支架材料中的纤维 管道上覆盖了一层锶、 铁掺杂羟基磷灰石颗粒， 且其大孔孔径有一定程度的减小， 复合后的 孔径为50400 m， 而且可以很清楚的看出在复合羟基磷灰石之后， 纤维束的表面由光滑变 得粗糙， 这样有利于人体成骨细胞的黏附增殖。 002。
23、8 实施例2： （1） 与实施例1所述相同。 0029 （2） 称取11.08g氯化钙加入去离子水中溶解， 配置成0.3mol/L的溶液， 用氨水调节 溶液pH至10， 然后加入5.0g的步骤 （1） 制备的SrFe12O19粉末， 常温搅拌均匀； 称取7.91g磷酸 氢铵加入去离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH至10， 常温下缓慢加入上述含氯化钙的混合 液中， 继续搅拌1h， 静置陈化12h， 然后用去离子水和乙醇清洗， 80干燥24h， 得到锶、 铁掺 杂羟基磷灰石， 将制备的锶、 铁掺杂羟基磷灰石在转速300 r/min下球磨10h， 待用。 0030 （3） 与实施例1所述相同。 00。
24、31 实施例3： （1） 与实施例1所述相同。 0032 （2） 称取16.61g氯化钙加入去离子水中溶解， 配置成0.3mol/L的溶液， 用氨水调节 溶液pH至10， 然后加入5.0g的步骤 （1） 制备的SrFe12O19粉末， 常温搅拌均匀； 称取11.86g磷 酸氢铵加入去离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH至10， 常温下缓慢加入上述含氯化钙的混 合液中， 继续搅拌1h， 静置陈化12h， 然后用去离子水和乙醇清洗， 80干燥24h， 得到锶、 铁 掺杂羟基磷灰石， 将制备的锶、 铁掺杂羟基磷灰石在转速300 r/min下球磨10h， 待用。 0033 （3） 与实施例1所述相同。 。
25、0034 实施例4： （1） 与实施例1所述相同。 0035 （2） 称取11.08g氯化钙加入去离子水中溶解， 配置成0.3mol/L的溶液， 用氨水调节 溶液pH至10， 然后加入5.0g的步骤 （1） 制备的SrFe12O19粉末， 常温搅拌均匀； 称取7.91g磷酸 氢铵加入去离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH至10， 常温下缓慢加入上述含氯化钙的混合 液中， 继续搅拌1h， 静置陈化12h， 然后用去离子水和乙醇清洗， 80干燥24h， 得到锶、 铁掺 杂羟基磷灰石， 将制备的锶、 铁掺杂羟基磷灰石在转速300 r/min下球磨10h， 待用。 0036 （3） 在100 mL 4 。
26、vt%醋酸溶液中加入2g 壳聚糖， 60下搅拌溶解， 待粘结剂完全 溶解后加入10g的锶、 铁掺杂羟基磷灰石， 继续搅拌制成浆体， 将所得浆体经30min超声以混 合均匀， 然后抽真空处理15min， 制得混合浆料； 选择厚度为4mm的胶原纤维, 用无水乙醇超 声清洗30 min后浸渍于上述混合浆料中， 超声浸渍20min后以1mm/s的速度提拉出来， 在60 下干燥24h， 即制得锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料。 0037 实施例5： （1） 、（2） 与实施例1所述相同。 0038 （3） 在100 mL 4 vt%醋酸溶液中加入2g胶原蛋白， 常温搅拌溶解， 待粘结剂完全溶。
27、 说 明 书 4/5 页 6 CN 105536072 A 6 解后加入20g的锶、 铁掺杂羟基磷灰石， 继续搅拌制成浆体， 将所得浆体经30min超声以混合 均匀， 然后抽真空处理15min， 制得混合浆料； 选择厚度为5mm的胶原纤维， 用无水乙醇超声 清洗30 min后浸渍于上述混合浆料中， 超声浸渍20min后以1mm/s的速度提拉出来， 在60 下干燥24h， 即制得锶、 铁掺杂羟基磷灰石/胶原纤维复合支架材料。 0039 实施例6： （1） 与实施例1所述相同。 0040 （2） 称取16.61g氯化钙加入去离子水中溶解， 配置成0.3mol/L的溶液， 用氨水调节 溶液pH至10。
28、， 然后加入5.0g的步骤 （1） 制备的SrFe12O19粉末， 常温搅拌均匀； 称取11.86g磷 酸氢铵加入去离子水中溶解， 用氨水调节溶液pH至10， 常温下缓慢加入上述含氯化钙的混 合液中， 继续搅拌1h， 静置陈化12h， 然后用去离子水和乙醇清洗， 80干燥24h， 得到锶、 铁 掺杂羟基磷灰石， 将制备的锶、 铁掺杂羟基磷灰石在转速400 r/min下球磨16h， 待用。 0041 （3） 在100 mL 4 vt%醋酸溶液中加入2g胶原蛋白， 常温搅拌溶解， 待粘结剂完全溶 解后加入10g的锶、 铁掺杂羟基磷灰石， 继续搅拌制成浆体， 将所得浆体经30min超声以混合 均匀， 然后抽真空处理15min， 制得混合浆料； 选择厚度为4mm的胶原纤维， 用无水乙醇超声 清洗30 min后浸渍于上述混合浆料中， 超声浸渍20min后以1mm/s的速度提拉出来， 在60 下干燥24h， 然后重复上述浸渍-提拉过程一次， 在60下继续干燥24h， 制得锶、 铁掺杂羟基 磷灰石/胶原纤维复合支架材料。 说 明 书 5/5 页 7 CN 105536072 A 7 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 8 CN 105536072 A 8 。