一种柠檬酸生物活性玻璃有机无机杂化材料及其制备方法和应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710189499.9 (22)申请日 2017.03.27 (71)申请人 南方医科大学第三附属医院 地址 510000 广东省广州市天河区中山大 道西183号 (72)发明人 张忠民 赵慧宇 邱东 任辉辉 李爱玲 (74)专利代理机构 北京知元同创知识产权代理 事务所(普通合伙) 11535 代理人 刘元霞 牛艳玲 (51)Int.Cl. A61L 27/58(2006.01) A61L 27/50(2006.01) A61L 27/10(2006.01) A61L 2。

2、7/18(2006.01) (54)发明名称 一种柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材 料及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种柠檬酸-生物活性玻璃有 机无机杂化材料及其制备方法和应用， 所述柠檬 酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料可以实现分 子水平的复合， 具有生物活性好的特性； 所述柠 檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料具有较好 的降解性能和力学性能； 所述柠檬酸-生物活性 玻璃有机无机杂化材料克服了单纯生物活性玻 璃较脆、 聚柠檬酸二醇酯预聚物力学性能不够等 缺点。 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化 材料的降解速率和骨生成速率相匹配， 其能有效 克服所述柠檬酸和生物活性玻璃直。

3、接复合不匹 配的缺点； 所述杂化材料可以用于作为骨缺损修 复材料及骨组织丢失的再生材料； 其还可用于制 备骨缺损支撑、 充填等骨修复或骨固定生物医用 材料。 权利要求书2页 说明书8页 附图5页 CN 108653821 A 2018.10.16 CN 108653821 A 1.一种柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料， 其特征在于， 所述材料包括有机部分 和无机部分， 所述有机部分包括聚柠檬酸二醇酯预聚物， 所述无机部分包括生物活性玻璃； 所述有机部分和无机部分是通过硅烷偶联剂进行连接的； 所述聚柠檬酸二醇酯预聚物是经 柠檬酸和二元醇缩合聚合反应制备得到的。 2.根据权利要求1所述的有机无。

4、机杂化材料， 其特征在于， 所述有机部分的质量百分含 量为4080wt； 所述无机部分的质量百分含量为2060wt。 优选地， 所述有机部分的质量百分含量为4560wt； 所述无机部分的质量百分含量 为4055wt。 优选地， 所述有机部分的质量百分含量为50wt； 所述无机部分的质量百分含量为 50wt。 3.根据权利要求1或2所述的有机无机杂化材料， 其特征在于， 所述二元醇选自1,8-辛 二醇、 聚乙二醇(PEG)中一种或两种的任意比例的混合物。 优选地， 所述二元醇选自分子量为150600g/mol的聚乙二醇。 优选地， 所述硅烷偶联剂选自KH560、 KH550中的一种或两种。 优选。

5、地， 所述生物活性玻璃包括质量百分比为4580wt的SiO2， 质量百分比为20 40wtCaO， 质量百分比为015的P2O5。 优选地， 所述SiO2的前驱体为正硅酸乙酯， 所述P2O5的前驱体为磷酸三乙酯， 所述CaO的 前驱体为甲氧基乙醇钙、 氯化钙中的一种。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的有机无机杂化材料， 其特征在于， 所述柠檬酸-生 物活性玻璃有机无机杂化材料的压缩模量10MPa1.5GPa， 压缩强度为530MPa。 5.权利要求1-4中任一项所述的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括如下步骤： (1)聚柠檬酸二醇酯预聚物的制备 将。

6、柠檬酸和二元醇进行缩合聚合反应， 即制备得到所述聚柠檬酸二醇酯预聚物； (2)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物的制备 将硅烷偶联剂加入到步骤(1)中的聚柠檬酸二醇酯预聚物的乙醇溶液中， 进行反应， 即 制备得到硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物； (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶的制备 将步骤(2)制备得到的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物和生物活性玻璃的前 驱体溶液混合， 并进行缩合反应， 即制备得到所述硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚 物/生物活性玻璃溶胶； (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 将步骤(3)中的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二。

7、醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶进行陈 化、 热处理， 即制备得到所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤(1)中， 所述的缩合聚合反应的 温度为120160； 所述的缩合聚合反应的时间为2060min； 优选地， 在步骤(1)中， 所述 的缩合聚合反应的温度为130150； 所述的缩合聚合反应的时间为2535min。 优选地， 在步骤(1)中， 所述柠檬酸和二元醇的摩尔比为1:0.81.2； 优选地， 在步骤 (1)中， 所述柠檬酸和二元醇的摩尔比为1:0.91.1。 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 108653821 A 2。

8、 7.根据权利要求5或6所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤(2)中， 所述反应的时间为 0.512h； 所述反应的温度为2060； 优选地， 在步骤(2)中， 所述反应的时间为26h； 所 述反应的温度为2040。 优选地， 在步骤(2)中， 所述硅烷偶联剂和聚柠檬酸二醇酯预聚物的摩尔比为0.11: 1； 优选地， 在步骤(2)中， 所述硅烷偶联剂和聚柠檬酸二醇酯预聚物的摩尔比为0.70.9: 1。 优选地， 在步骤(2)中， 所述聚柠檬酸二醇酯预聚物的乙醇溶液中， 所述聚柠檬酸二醇 酯预聚物所占的重量百分比大于等于20wt； 优选地， 所述聚柠檬酸二醇酯预聚物所占的 重量百分比大于等于5。

9、0wt。 8.根据权利要求5-7中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤(3)中， 所述缩合反 应的时间为0.548h； 所述缩合反应的温度为2078。 9.根据权利要求5-8中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤(4)中， 所述陈化的 时间为17天， 陈化的温度为2060。 优选地， 在步骤(4)中， 所述热处理的时间为114天， 热处理的温度为30150； 优选 地， 所述热处理的时间为37天， 热处理的温度为60120。 10.权利要求1-4中任一项所述的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的应用， 其 可用于作为骨缺损修复材料及骨组织丢失的再生材料； 其还可用于制备骨缺损。

10、支撑、 充填 等骨修复或骨固定生物医用材料。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 108653821 A 3 一种柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料及其制备方法 和应用 技术领域 0001 本发明属于生物医用材料技术领域， 具体涉及一种柠檬酸-生物活性玻璃有机无 机杂化材料及其制备方法和应用。 背景技术 0002 随着人口的老龄化趋势日益加重， 由于创伤、 感染、 肿瘤切除或先天性疾病等造成 的骨缺损是矫形外科、 颅颌面外科和整形外科等学科共同面临的难题。 传统的治疗方法是 进行骨移植， 作为骨移植的材料主要有以下几种： (1)自体骨移植(如带血管蒂的骨移植、 带 肌瓣的骨移植)： 因。

11、其组织相容性好， 且无传播疾病的危险， 该方法一直被视为临床上修复 骨缺损的 “金标准” ， 但却存在需进行二次手术、 供区感染、 疼痛、 数量有限等问题； (2)同种 异体骨移植： 同种异体骨虽然来源相对广泛， 并且具有良好的骨传导性， 却不具备骨诱导 性， 并存在传播HIV和乙型肝炎等传染性疾病及引起免疫排斥反应的潜在危险； (3)异种骨 移植： 异种骨来源于动物， 供应丰富， 虽经过各种方法加以处理， 去除其内部的抗原性物质， 但仍不可完全避免存在发生免疫排斥反应的风险， 并存在伦理方面的问题。 因此， 对人工合 成骨修复和替代材料的需求越来越大。 0003 近年来， 聚柠檬酸二醇酯(P。

12、oly(diol citrates),PDC)作为一种新型的人工合成 材料， 因其优良的生物相容性、 可控的生物降解性和简单的合成途径受到广泛关注。 但PDC 是一种软的高分子材料， 力学性能很低(杨氏模量2MPa)且无生物活性， 这限制了PDC在骨 修复领域的应用。 0004 生物活性玻璃(bioactive glasses,BG)， 其是以CaO-SiO2为基础的硅酸盐类人工 植骨材料， 具有优良的生物活性、 生物相容性及骨激发性。 BG在植入体内后能够释放各种促 进骨生成的离子， 其中硅离子发挥了最重要的作用， 其能够激发骨组织与血管的生长； 此 外， 生物活性玻璃还能与骨组织界面之间形。

13、成稳固的化学键结合， 最终形成类似骨中无机 矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层， 诱导骨修复与骨再生。 发明内容 0005 为了解决现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种新型的柠檬酸-生物活性 玻璃有机无机杂化材料及其制备方法和应用。 0006 发明人研究发现， 将生物活性玻璃和聚柠檬酸二醇酯预聚物复配制成的复合材料 可以使其具备更好的性能。 然而， 由于生物活性玻璃颗粒多处于微米级， 直接将其和聚柠檬 酸二醇酯预聚物进行复合， 会存在生物活性玻璃分散不均匀和/或易被包埋等问题， 使得制 备得到的复合材料生物活性较低， 在降解性能和力学适配性上也无法满足对骨修复材料的 要求。 0007 本发明。

14、研制出一种具有高生物活性和合适的力学性能、 降解性能的柠檬酸基复合 材料， 并将其应用于作为骨缺损修复材料及骨组织丢失的再生材料， 或应用于制备骨缺损 说 明 书 1/8 页 4 CN 108653821 A 4 支撑、 充填等骨修复或骨固定生物医用材料等领域中。 研究过程中发现， 将聚柠檬酸二醇酯 预聚物(PDC)用硅烷偶联剂进行表面修饰， 然后通过硅烷偶联剂上的硅烷基水解形成的硅 羟基与生物活性玻璃前驱体溶液中的硅羟基进行缩合反应， 从而实现了聚柠檬酸二醇酯预 聚物(PDC)和生物活性玻璃(BG)在分子水平的复合， 且得到了有机无机杂化材料； 另外， 选 用甲氧基乙醇钙(CME)或氯化钙(。

15、CaCl2)为钙源， 不需要进行高温处理， 即可得到柠檬酸-生 物活性玻璃有机无机杂化材料。 所述材料可以有效克服生物活性玻璃的脆性和聚柠檬酸二 醇酯预聚物强度不够等缺点， 同时具有良好的同骨组织适配的力学性能， 优良的生物活性、 生物相容性和可控的降解性能， 进一步扩大了柠檬酸基复合材料的应用前景。 此外， 所述制 备方法工艺简单， 易于生产。 0008 基于这样的思路， 完成了本发明。 0009 为实现上述目的， 本发明采用如下技术方案： 0010 一种柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料， 所述材料包括有机部分和无机部 分， 所述有机部分包括聚柠檬酸二醇酯预聚物， 所述无机部分包括生物活。

16、性玻璃； 所述有机 部分和无机部分是通过硅烷偶联剂进行连接的； 所述聚柠檬酸二醇酯预聚物是经柠檬酸和 二元醇缩合聚合反应制备得到的。 0011 根据本发明， 所述有机部分的质量百分含量为4080wt； 所述无机部分的质量 百分含量为2060wt。 0012 优选地， 所述有机部分的质量百分含量为4560wt； 所述无机部分的质量百分 含量为4055wt。 0013 还优选地， 所述有机部分的质量百分含量为50wt； 所述无机部分的质量百分含 量为50wt。 0014 根据本发明， 所述二元醇选自1,8-辛二醇、 聚乙二醇(PEG)中一种或两种的任意比 例的混合物。 0015 优选地， 所述二元。

17、醇选自分子量为150600g/mol的聚乙二醇。 0016 根据本发明， 所述硅烷偶联剂选自KH560、 KH550中的一种或两种。 0017 根据本发明， 所述生物活性玻璃包括质量百分比为4580wt的SiO2， 质量百分 比为2040wtCaO， 和质量百分比为015的P2O5。 0018 根据本发明， 所述SiO2的前驱体为正硅酸乙酯， 所述P2O5的前驱体为磷酸三乙酯， 所述CaO的前驱体为甲氧基乙醇钙(CME)、 氯化钙中的一种。 0019 根据本发明， 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的压缩模量10MPa 1.5GPa， 压缩强度为530MPa。 0020 本发明还提供上述。

18、柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备方法， 所述方 法包括如下步骤： 0021 (1)聚柠檬酸二醇酯预聚物的制备 0022 将柠檬酸和二元醇进行缩合聚合反应， 即制备得到所述聚柠檬酸二醇酯预聚物； 0023 (2)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物的制备 0024 将硅烷偶联剂加入到步骤(1)中的聚柠檬酸二醇酯预聚物的乙醇溶液中， 进行反 应， 即制备得到硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物； 0025 (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶的制备 说 明 书 2/8 页 5 CN 108653821 A 5 0026 将步骤(2)制备得到的硅烷偶联剂改性的聚柠檬。

19、酸二醇酯预聚物和生物活性玻璃 的前驱体溶液混合， 并进行缩合反应， 即制备得到所述硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯 预聚物/生物活性玻璃溶胶； 0027 (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 0028 将步骤(3)中的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶进 行陈化、 热处理， 即制备得到所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料。 0029 根据本发明， 在步骤(1)中， 所述的缩合聚合的反应温度为120160； 所述的缩 合聚合的反应时间为2060min； 优选地， 在步骤(1)中， 所述的缩合聚合的反应温度为130 150； 所述的缩合聚合的反应时间为2535mi。

20、n。 0030 根据本发明， 在步骤(1)中， 所述柠檬酸和二元醇的摩尔比为1:0.81.2； 优选地， 在步骤(1)中， 所述柠檬酸和二元醇的摩尔比为1:0.91.1。 0031 根据本发明， 在步骤(2)中， 所述反应的时间为0.512h； 所述反应的温度为20 60； 优选地， 在步骤(2)中， 所述反应的时间为26h； 所述反应的温度为2040。 0032 根据本发明， 在步骤(2)中， 所述硅烷偶联剂和聚柠檬酸二醇酯预聚物的摩尔比为 0.11:1； 优选地， 在步骤(2)中， 所述硅烷偶联剂和聚柠檬酸二醇酯预聚物的摩尔比为0.7 0.9:1。 0033 根据本发明， 在步骤(2)中，。

21、 所述聚柠檬酸二醇酯预聚物的乙醇溶液中， 所述聚柠 檬酸二醇酯预聚物所占的重量百分比大于等于20wt； 优选地， 所述聚柠檬酸二醇酯预聚 物所占的重量百分比大于等于50wt。 0034 根据本发明， 在步骤(3)中， 所述缩合反应的时间为0.548h； 所述缩合反应的温 度为2078。 0035 根据本发明， 在步骤(4)中， 所述陈化的时间为17天， 陈化的温度为2060。 0036 根据本发明， 在步骤(4)中， 所述热处理的时间为114天， 热处理的温度为30 150； 优选地， 所述热处理的时间为37天， 热处理的温度为60120。 0037 本发明还提供上述柠檬酸-生物活性玻璃有机无。

22、机杂化材料的应用， 其可用于作 为骨缺损修复材料及骨组织丢失的再生材料； 其还可用于制备骨缺损支撑、 充填等骨修复 或骨固定生物医用材料。 0038 本发明的有益效果： 0039 本发明提供了一种柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料及其制备方法和应 用， 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料与传统材料相比， 具有以下优点： 0040 (1)所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料可以实现分子水平的复合， 具有 生物活性好的特性； 将所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料植入SD大鼠体内， 实验 4周后， 在缺损区域内可见大量排列紧密的软骨细胞和大量的新生血管； 实验8周后， 大部分 的软。

23、骨细胞骨化， 缺损区域骨小梁丰富， 骨小梁形态规则， 排布密集， 骨小梁周围可见大量 的成骨细胞。 说明所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料在体内的软骨转变成成骨 的过程明显。 0041 (2)所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料具有较好的降解性能和力学性 能； 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料克服了单纯生物活性玻璃较脆、 聚柠檬酸 二醇酯预聚物力学性能不够等缺点。 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的降解 说 明 书 3/8 页 6 CN 108653821 A 6 速率和骨生成速率相匹配， 其能有效克服所述柠檬酸和生物活性玻璃直接复合不匹配的缺 点。 将所述柠檬酸-生。

24、物活性玻璃有机无机杂化材料植入SD大鼠体内， 实验4周后， 材料被新 生的纤维组织和骨小梁包裹， 充满于骨缺损区域， 实验8周后， 材料基本降解， 骨小梁生成明 显， 逐渐由边缘区域长入缺损中心区域， 骨小梁塑性重建良好。 附图说明 0042 图1为实施例1的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料外观图。 0043 图2为实施例1的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料在体外活性实验中， 浸 泡在模拟体液7天后的表面形貌扫描电镜图。 0044 图3为实施例2和实施例3的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的应力-应变 曲线图， 其中， a为实施例3的杂化材料的应力-应变曲线； b为实施例2的杂化材。

25、料的应力-应 变曲线。 0045 图4为实施例4的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的应力-应变曲线图。 0046 图5为实施例4的杂化材料植入SD大鼠体内不同实验条件下的MicroCT的图片， 其 中， a为对照组4周； b为对照组8周； c为实验组4周； d为实验组8周。 0047 图6为实施例4的杂化材料植入SD大鼠体内不同实验条件下的蕃红O快速绿染色 图， 其中， a为对照组4周； b为对照组8周； c为实验组4周； d为实验组8周。 0048 图7为实施例4的杂化材料植入SD大鼠体内不同实验条件下的组织切片的HE染色 图， 其中， a为对照组4周； b为对照组8周； c为实验组4周。

26、； d为实验组8周。 具体实施方式 0049 下面结合附图和实施例进一步阐述本发明。 但本领域的技术人员了解， 本发明的 保护范围不仅限于以下实施例。 根据本发明公开的内容， 本领域技术人员将认识到在不脱 离本发明技术方案所给的技术特征和范围的情况下， 对以下实施例做出许多变化和修改都 属于本发明的保护范围。 0050 下述实施例中使用的原料， 如无特殊说明， 均是可以商业购买得到的。 0051 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的应力-应变曲线在INSTRON万能拉 力机测得的。 0052 在动物体内验证时， 选取12周龄雄性SD大鼠24只， 体重(25010)g。 设置实验组和 对照。

27、组， 随机分配， 每组12只。 采用浓度为20g/L戊巴比妥钠(45mg/kg)腹腔注射麻醉后， 侧 俯卧位固定， 术区备皮、 消毒。 在其股骨远端近膝关节处， 沿外侧做1.5cm纵行切口， 钝性分 离肌肉， 显露股骨髁部， 使用慢速钻钻取直径3.5mm， 深度5mm的冠状轴洞性骨缺损。 0053 以本发明所述实施例制备的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料填充左侧股 骨髁缺损， 右侧股骨髁空白。 术后4周或8周后， 分别处死12只大鼠， 并进行MicroCT、 组织学 观察， 并进行比较分析。 0054 实施例1 0055 (1)聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC)的制备 0056 将6.00g柠。

28、檬酸和8.33ml的聚乙二醇(PEG300)加入到250ml圆底烧瓶中， 在氮气氛 围内于160油浴中搅拌溶解， 待完全溶解后， 降温至140， 继续反应30min， 得到聚柠檬酸 说 明 书 4/8 页 7 CN 108653821 A 7 二醇酯预聚物(PDC)； 0057 (2)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)的制备 0058 将步骤(1)的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC)溶于乙醇中， 所述聚柠檬酸二醇酯预聚 物(PDC)所占的重量百分比等于50wt， 随后加入5.91g KH560进行反应， 所述反应时间为 5h， 反应温度为40， 制备得到硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二。

29、醇酯预聚物(PDC-Si)； 0059 (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶(PDC-Si/BG)的 制备 0060 将步骤(2)的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)和24.31g正硅酸 乙酯， 40.88ml含量为0.083g/ml的甲氧基乙醇钙溶液和4.2g水搅拌混合， 进行缩合反应； 所 述缩合反应时间为24h， 所述缩合反应温度为25； 0061 (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 0062 对步骤(3)中的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶 (PDC-Si/BG)在60下陈化处理7天， 随后在120下热处理3。

30、天， 得到柠檬酸-生物活性玻璃 有机无机杂化材料。 0063 图1为实施例1的杂化材料的外观照片。 所述杂化材料为均匀透明的材料。 0064 图2为实施例1的杂化材料在体外活性实验中， 浸泡在模拟体液7天后的表面形貌 扫描电镜图。 在模拟体液中浸泡7天后， 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料表面 长出一层致密的羟基磷灰石钙， 表明所述材料具有生物活性， 可用于骨缺损的填充材料。 0065 实施例2 0066 (1)同实施例1的步骤(1)； 0067 (2)同实施例1的步骤(2)； 0068 (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶(PDC-Si/BG)的 制备 006。

31、9 将步骤(2)的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)和24.31g正硅酸 乙酯， 6.74g氯化钙和13.48g水进行搅拌混合， 进行缩合反应； 所述缩合反应时间为24h， 所 述缩合反应温度为25； 0070 (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 0071 对步骤(3)中的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶 (PDC-Si/BG)在60陈化处理3天， 随后在120热处理1天， 得到柠檬酸-生物活性玻璃有机 无机杂化材料。 0072 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料为均匀透明。 0073 图3(b)为实施例2的柠檬酸-生物活性玻璃有机无。

32、机杂化材料的应力-应变曲线 图。 由图可知， 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的压缩强度为7.5MPa， 压缩模 量为18MPa。 0074 体外浸泡模拟体液实验中， 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料表面能 够长出羟基磷灰石， 表现出生物活性。 0075 实施例3 0076 (1)聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC)的制备 0077 将6.00g柠檬酸和4.57g的1,8-辛二醇加入到250ml圆底烧瓶中， 在氮气氛围内于 说 明 书 5/8 页 8 CN 108653821 A 8 160油浴中搅拌溶解， 待完全溶解后， 降温至140， 继续反应30min， 得到聚柠檬酸二醇酯 预。

33、聚物(PDC)； 0078 (2)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)的制备 0079 将步骤(1)的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC)溶于乙醇中， 所述聚柠檬酸二醇酯预聚 物(PDC)所占的重量百分比等于50wt， 随后加入5.91g KH560进行反应， 所述反应时间为 5h， 反应温度为25， 制备得到硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)； 0080 (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶(PDC-Si/BG)的 制备 0081 将步骤(2)的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)和24.31g正硅酸 乙酯， 2.53g氯化。

34、钙和5.05g水进行搅拌混合， 进行缩合反应； 所述缩合反应时间为12h， 所述 缩合反应温度为25； 0082 (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 0083 对步骤(3)中的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶 (PDC-Si/BG)在60陈化处理3天， 120热处理1天， 得到柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂 化材料。 0084 图3(a)为实施例3的柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的应力-应变曲线 图。 由图可知， 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的压缩强度为7.3MPa， 压缩模 量为70MPa， 满足松质骨的要求(压缩强度212Mpa， 压缩。

35、模量50500MPa)。 0085 同实施例2相比， 在同一有机无机质量比的情况下， 使用1,8-辛二醇的杂化材料模 量更高， 表明该材料力学强度受高分子链段的影响， 链段变短， 材料趋向于刚性。 0086 实施例4 0087 (1)同实施例1的步骤(1)； 0088 (2)同实施例1的步骤(2)； 0089 (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶(PDC-Si/BG)的 制备 0090 将步骤(2)得到的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)和39.07g正 硅酸乙酯， 61.32ml含量为0.083g/ml的甲氧基乙醇钙溶液和6.8g水搅拌混合， 进行缩。

36、合反 应； 所述缩合反应时间为48h， 所述缩合反应温度为25； 0091 (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 0092 对步骤(3)中的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶 (PDC-Si/BG)在60陈化处理7天， 120热处理3天， 得到柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂 化材料。 0093 图4为实施例4的杂化材料的应力-应变曲线图。 由图可知， 所述柠檬酸-生物活性 玻璃有机无机杂化材料的压缩强度约9.5MPa， 压缩模量约为1300MPa。 0094 将所述材料植入SD大鼠体内， 使用MicroCT对其成骨情况进行观察。 0095 图5为实施例4的杂化材。

37、料植入SD大鼠体内不同实验条件下的MicroCT的图片， 其 中， a为对照组4周； b为对照组8周； c为实验组4周； d为实验组8周。 图5中， 圆圈以外的高亮度 影代表正常SD大鼠的股骨结构； 圆圈里面高亮度影代表新生成的骨小梁， 灰色模糊阴影代 表未降解的材料和纤维组织。 说 明 书 6/8 页 9 CN 108653821 A 9 0096 结果表明： 实验组4周(图5(a)时， 观察发现， 骨缺损边缘区域可见大量模糊阴影 和高亮度的新生骨小梁结构， 骨小梁结构排列不规则， 骨缺损中央区域显示的低密度阴影。 0097 实验组8周(图5(b)时， 观察发现， 骨缺损边缘的骨小梁结构向中。

38、间区域长入， 几 乎充满整个缺损区域， 骨小梁结构排列较规则、 密集， 明显好于实验组4周时和对照组， 缺损 区域仍可见到少量模糊的低密度阴影。 0098 对照组4周(图5(c)时， 观察发现， 未见明显的修复， 仅在骨缺损边缘区域可见极 少许模糊阴影， 形成极小量的新生骨。 0099 对照组8周(图5(d)时， 观察发现， 骨缺损边缘区域模糊阴影扩大， 形成少量的骨 小梁， 较对照组4周时明显。 0100 图6为实施例4的杂化材料植入SD大鼠体内不同实验条件下的蕃红O快速绿染色， 其中， a为对照组4周； b为对照组8周； c为实验组4周； d为实验组8周。 图6中， 股骨本身未被破 坏的骨。

39、小梁， 颜色较深、 排列整齐。 新生成的骨小梁， 颜色较深、 排列不规则。 软骨细胞形态 较大， 呈圆形或椭圆形， 颜色较浅。 纤维组织， 颜色较浅， 呈网状排列。 0101 实验组4周(图6(a)时， 缺损区域可见大量排列紧密的软骨细胞， 可见大量未骨化 的团块状软骨灶， 骨小梁周围可见成骨细胞， 大量纤维组织填充、 新生血管。 0102 实验组8周(图6(b)时， 大部分软骨细胞骨化， 软骨内成骨过程明显， 缺损区域骨 小梁丰富， 骨小梁形态规则， 排布密集， 骨小梁周围可见大量成骨细胞， 缺损中央区域也有 少量新生骨组织。 0103 对照组4周(图6(a)和对照组8周(图6(a)， 均未。

40、见明显软骨细胞。 0104 实施例5 0105 (1)同实施例1的步骤(1)； 0106 (2)同实施例1的步骤(2)； 0107 (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶(PDC-Si/BG)的 制备 0108 将步骤(2)的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)和39.07g正硅酸 乙酯， 10.1g氯化钙和20.2g水进行搅拌混合， 进行缩合反应； 所述缩合反应时间为12， 所述 缩合反应温度为25； 0109 (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 0110 对步骤(3)中的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶 (PDC-S。

41、i/BG)在60陈化处理7天， 120热处理3天， 得到柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂 化材料。 0111 图7为实施例4的杂化材料植入SD大鼠体内不同实验条件下的组织切片的HE染色 图， 其中， a为对照组4周； b为对照组8周； c为实验组4周； d为实验组8周。 图7中， 颜色较深的 代表骨小梁机构， 颜色较浅的网状结构代表纤维组织。 0112 结果表明， 实验组4周(图7(a)时， 骨缺损部位填充有大量新生纤维组织、 新生骨 小梁、 成骨细胞、 未降解的材料。 纤维组织间隙， 长入很多血管， 可见大量双凹圆盘状红细 胞。 新生骨也逐渐向缺损中央长入， 成骨细胞大量分布在缺损区域。 纤维。

42、组织中细胞数目、 成骨细胞及新生骨面积明显高于对照组。 0113 实验组8周(图7(b)时， 骨缺损区域骨组织重建基本完成， 骨小梁大量长入， 基本 说 明 书 7/8 页 10 CN 108653821 A 10 重建完成， 较实验组4周时骨小梁排布更加密集、 规则， 缺损区域还可见少量未降解的材料， 仍有少量纤维组织， 并仍然可见大量成骨细胞和血管。 0114 对照组4周(图7(c)时， 仅骨缺损边缘有少量纤维组织长入， 中间大片区域仍然空 缺。 0115 对照组8周(图7(d)时， 所述缺损区域仍是仅有缺损边缘区域有少量纤维组织长 入， 对照组4周(图7(c)时纤维组织多， 中间大片区域。

43、仍然空缺。 0116 实施例6 0117 (1)聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC)的制备 0118 将6.00g柠檬酸和8.33ml的PEG300加入到250ml圆底烧瓶中， 在氮气氛围内于160 油浴中搅拌溶解， 待完全溶解后， 降温至140， 继续反应30min， 得到聚柠檬酸二醇酯预 聚物(PDC)； 0119 (2)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)的制备 0120 将步骤(1)的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC)溶于乙醇中， 所述聚柠檬酸二醇酯预聚 物(PDC)所占的重量百分比等于50wt， 随后加入3.44g KH560进行反应， 所述反应时间为 5h， 反应温度为25，。

44、 制备得到硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)； 0121 (3)硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶(PDC-Si/BG)的 制备 0122 将步骤(2)的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物(PDC-Si)和37.1g正硅酸 乙酯， 2.2g磷酸三乙酯， 12.0g氯化钙和24.0g水进行搅拌混合， 进行缩合反应； 所述缩合反 应时间为5h， 所述缩合反应温度为25； 0123 (4)柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料的制备 0124 对步骤(3)的硅烷偶联剂改性的聚柠檬酸二醇酯预聚物/生物活性玻璃溶胶(PDC- Si/BG)在60陈化处理7天， 120。

45、热处理3天， 得到柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材 料。 0125 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料为均匀透明。 0126 在模拟体液中浸泡7天后， 所述柠檬酸-生物活性玻璃有机无机杂化材料面能够长 出一层羟基磷灰石钙， 表现出体外活性。 0127 以上， 对本发明的实施方式进行了说明。 但是， 本发明不限定于上述实施方式。 凡 在本发明的精神和原则之内， 所做的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保 护范围之内。 说 明 书 8/8 页 11 CN 108653821 A 11 图1 图2 说 明 书 附 图 1/5 页 12 CN 108653821 A 12 图3 图4 说 明 书 附 图 2/5 页 13 CN 108653821 A 13 图5 说 明 书 附 图 3/5 页 14 CN 108653821 A 14 图6 说 明 书 附 图 4/5 页 15 CN 108653821 A 15 图7 说 明 书 附 图 5/5 页 16 CN 108653821 A 16 。