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1、10申请公布号CN102462686A43申请公布日20120523CN102462686ACN102462686A21申请号201010533287622申请日20101105A61K31/661200601A61K31/546200601A61K31/431200601A61K31/195200601A61P31/0420060171申请人天津瑞普生物技术股份有限公司地址300300天津市东丽区东丽开发区六经路6号72发明人昌莉丽魏德宝刘桂兰54发明名称一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物57摘要本发明涉及一种用于防治畜禽大肠杆菌疾病的药物组合物。每100G本发明药物中含盐酸头孢噻呋21。
2、0G，他唑巴坦钠02510G，丙磺舒钠510G，地塞米松磷酸钠0105G，环糊精215G，余量为药学上可接受的辅料。所述药物组合物组方合理，成本低廉，对临床致病性大肠杆菌特别是耐药顽固性大肠杆菌疗效显著，制备方法简单，性状稳定，便于大规模集约化生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页1/1页21一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物，其特征是所述药物组合物包括盐酸头孢噻呋，他唑巴坦钠，丙磺舒钠，地塞米松磷酸钠，环糊精和药学上可接受的辅料。2根据权利要求1所述的一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物，其特征是每100G本。
3、发明药物组合物中含盐酸头孢噻呋210G，他唑巴坦钠02510G，丙磺舒钠510G，地塞米松磷酸钠0105G，环糊精215G，余量为药学上可接受的辅料。3根据权利要求1或2所述的一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物，其特征是所述药学上可接受的辅料选自蔗糖，口服葡萄糖，无水硫酸钠，麦芽糊精，可溶性淀粉中的一种。权利要求书CN102462686A1/4页3一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物技术领域0001本发明属于兽用药物领域，尤其涉及一种用于防治畜禽大肠杆菌疾病的药物组合物。背景技术0002大肠杆菌病是由大肠埃希氏菌的一些致病菌株引起的一类畜禽疾病的总称。大肠杆菌是条件性致病菌，几乎在所有动。
4、物体内都有寄生，在大部分时间与机体形成一种平衡，当机体的生理功能失去平衡时，具有致病性的大肠杆菌可出现繁殖优势，并导致发病。该病一年四季均可发生，以冬春空气湿度相对较高或气候多变的季节更易发生，主要引起幼年畜禽的发病，在猪主要引起黄痢，白痢，水肿等，在禽主要以腹膜炎，肝周炎，气囊炎及腹泻为主。近年来，随着畜禽集约化养殖业的发展，许多重要的畜禽疫病得到有效控制，而大肠杆菌病却有明显上升的趋势。由于大肠杆菌血清型较多且各地流行菌株不同，给该病的疫苗预防带来很大不便，目前对该病的防治仍以药物为主，其中头孢噻呋对本病具有显著的疗效。0003头孢噻呋CEFTIOFUR又名赛得福，是美国法码西亚普强公司研。
5、制的第一个动物专用的头孢类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性强，毒副作用小，无残留且在体内有着优良的药代动力学过程，对临床大肠杆菌病的防治有着非常显著的效果。但是由于其不溶于水，且稳定性差，常被制成头孢噻呋钠盐和头孢噻呋盐酸盐以提高其稳定性和溶水性。随着头孢噻呋在临床上的广泛应用，大肠杆菌对头孢噻呋也逐渐产生了严重的耐药性，细菌对头孢噻呋产生耐药性的主要原因是由于产生了超广谱内酰胺酶ESBLS，这些产ESBLS大肠杆菌的耐药常表现为多重耐药，即不仅对内酰胺类抗生素耐药，而且对非内酰胺类抗生素也耐药，给临床治疗产ESBLS大肠杆菌引起的感染性疾病造成极大的威胁。针对目前临床上致病性大肠杆菌严重的耐药性。
6、及头孢噻呋的理化特性和药理特点，将其进行合理组合，生产出组方合理、制备方法简单、成本低廉且便于临床使用的药物组合物，具有非常重要的生产实践性。发明内容0004本发明目的在于根据目前临床致病性大肠杆菌对抗生素产生普遍严重耐药性而导致疗效下降甚至无效，畜禽大肠杆菌病难以根治的特点，而采用的以盐酸头孢噻呋为主药，根据该药的理化和药理特点配合其他有效成分进行合理组方，从而达到增强和延长其疗效，提高其稳定性，最终对临床耐药致病性大肠杆菌病达到一个较好的防治效果。0005为实现上述目的本发明所采用的技术方案如下0006一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物每100G组合物中含有0007盐酸头孢噻呋210G。
7、0008他唑巴坦钠02510G0009丙磺舒钠510G说明书CN102462686A2/4页40010地塞米松磷酸钠0105G0011环糊精215G0012余量为药学上可接受的辅料。0013所述药学上可接受的辅料包括蔗糖，口服葡萄糖，无水硫酸钠，麦芽糊精，可溶性淀粉中的一种。0014本发明组合物中盐酸头孢噻呋的抗菌机理为能够与细菌的受体结合蛋白结合，破坏细菌细胞壁合成而达到繁殖期高效杀菌的的作用，其抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对大肠杆菌，沙门氏菌等具有较强的抗菌活性；他唑巴坦钠是继棒酸、舒巴坦钠之后的又一种内酰胺酶抑制剂，其抑酶作用优于棒酸和舒巴坦钠，其与头孢噻呋合用组成复方制剂既能增强头孢噻呋。
8、的抗菌活性，又可以扩大抗菌谱，减少不良反应，对临床致病性产酶大肠杆菌所引起的顽固性大肠杆菌病有着非常好的疗效；丙磺舒钠又名羟苯磺胺，主要用于痛风与高尿酸血症的治疗，其与头孢菌素合用可抑制头孢菌素类从肾小管中排泄，从而增加头孢类药物在体内的血药浓度，延缓头孢噻呋的半衰期，达到强效和长效的双重作用；地塞米松磷酸钠，不仅具有抗毒，抗炎，抗休克作用，还能消除由头孢类抗生素所引起的过敏反应；环糊精是近年来常用的一种增溶剂，其具有疏水性的空腔和亲水性外壁，因此可以作为主体与盐酸头孢噻呋形成包合物，改变药物原有的物理性质，起到增加其稳定性和溶解性的作用。各种药物协同作用，抗菌活性强，尤其对许多产生耐药性的致。
9、病性大肠杆菌菌株仍有较强的抗菌活性，且在畜禽体内血药浓度高，排泄缓慢，血药浓度维持时间长，既降低了盐酸头孢噻呋的用量同时也延长了药物的疗效。0015本发明所述一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物，其制备方法是将所含各组分按重量比采用常规方法过筛，混合，分装制成可溶性粉剂。其制备方法简单，性状稳定，便于大规模集约化生产。0016本发明所述一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物，其临床用药方式和用法用量为，饮水给药，每1L水使用本发明药物20100MG，连用三天。用法简单，用药方便，便于临床大规模集约化养殖场使用。0017本发明的有益效果是提供一种主要用于防治由大肠杆菌引起的畜禽大肠杆菌病的药物。
10、组合物，该药物组方合理，抗菌活性强，尤其对许多产生耐药性的致病性耐药大肠杆菌菌株仍有很强的抗菌活性，且在畜禽体内血药浓度高，排泄缓慢，血药浓度维持时间长，既降低了盐酸头孢噻呋的药物用量同时也延长了药物的疗效。其制备方法简单，性状稳定，便于大规模集约化生产。具体实施方式0018下面结合具体实施例对本发明所述技术方案做进一步的说明。0019实施例一0020将经粉碎和过筛80目后的盐酸头孢噻呋2G，他唑巴坦钠025G，丙磺舒钠5G，地塞米松磷酸钠01G，环糊精2G，加蔗糖至100G，混合均匀，即制成一种主要用于防治畜禽大肠杆菌疾病的药物。0021实施例二0022将经粉碎和过筛80目后的盐酸头孢噻呋5。
11、G，他唑巴坦钠1G，丙磺舒钠6G，地塞说明书CN102462686A3/4页5米松磷酸钠02G，环糊精5G，加口服葡萄糖至100G，混合均匀，即制成一种主要用于防治畜禽大肠杆菌疾病的药物。0023实施例三0024将经粉碎和过筛80目后的盐酸头孢噻呋8G，他唑巴坦钠2G，丙磺舒钠8G，地塞米松磷酸钠03G，环糊精10G，加无水硫酸钠至100G，混合均匀，即制成一种主要用于防治畜禽大肠杆菌疾病的药物。0025实施例四0026将经粉碎和过筛80目后的盐酸头孢噻呋10G，他唑巴坦钠10G，丙磺舒钠10G，地塞米松磷酸钠05G，环糊精15G，加可溶性淀粉至100G，混合均匀，即制成一种主要用于防治畜禽大。
12、肠杆菌疾病的药物。0027实施例五本发明药物的体外抑菌试验00281试验材料00291菌液的制备所选用的临床菌株为经纸片协同法和PCR扩增法筛选出的产酶菌株，分别来自于河北保定，衡水，石家庄送检病料分离所得；标准菌株为鸡源大肠杆菌C83845，猪源大肠杆菌C83907，将分离纯化培养的菌液划线接种于琼脂平板，37培养24小时，挑取单个菌落置于10ML肉汤中培养16小时，临用前，用灭菌肉汤稀释到105CFU/ML。00302药液的制备分别称取本发明实施例一，实施例二，实施例三，实施例四中的药物以及头孢噻呋钠单药，以头孢噻呋含量计，将药物用灭菌水进行稀释，得到以头孢噻呋计，质量浓度最终为1280G。
13、/ML的药液，所有药液现配现用，配好后置于4冰箱内保存。00312试验方法0032采用试管二倍稀释法，分别测定本发明实施例一，实施例二，实施例三，实施例四对大肠杆菌标准菌株和临床产ESBLS菌株的抑菌强度。在超净工作台下，无菌的96孔板上，第一步从第1孔到第12孔加上100L的菌液，第二步在第1孔加入100L的药液，用移液枪混合第1孔，然后吸取100L混合液至第2孔，再次混合，移取100L，依此类推至第11孔，移取50L，弃去不用，第十二孔做为菌液对照，做对比，在微量震荡器上混合1MIN后，置于37隔水式电热恒温培养箱内培养1618小时，取出观察，以肉眼未见细菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度。0。
14、0333试验结果0034头孢噻呋钠单药及与本发明药物对大肠杆菌标准菌株和临床菌株的最小抑菌浓度0035说明书CN102462686A4/4页60036结论由体外抑菌试验结果可以看出，对于鸡源和猪源大肠杆菌，头孢噻呋抑菌活性强，较小的剂量0204UG/ML就能达到抑菌效果，而对于临床分离产酶菌株，头孢噻呋抑菌活性下降，与头孢噻呋钠单方药物相比，本发明实施药物降低了头孢噻呋的最小抑菌浓度，大大提高了头孢噻呋的抗菌活性，其抗菌活性是单方头孢噻呋的26倍。0037实施例六本发明药物的临床疗效试验00381试验材料00391试验动物为1日龄罗曼蛋仔鸡，在相同的温度，湿度，光照条件下舍内隔离笼养7天，饲喂。
15、完全不含抗生素的全价饲料，自由饮水，不用任何药物或疫苗免疫。00402试验菌株为石家庄地区送检病鸡临床分离产酶大肠杆菌，临用前取冷藏保存的鸡大肠杆菌菌液，接种于营养肉汤培养1618小时，于麦康凯平板上划线培养24小时，挑取紫红色单个菌落接种于营养肉汤培养18小时，通过腹腔注射1ML接种于1日龄雏鸡，过夜后至病鸡出现精神沉郁，拉稀，死亡等临床症状，剖检病鸡从肝脏中分离大肠杆菌接种于麦康凯培养基上培养24小时，挑取单个菌落于10ML灭菌肉汤中，培养1216小时，4冰箱内保存备用。00413试验药物选择本发明实施例一所配制的药物以及市售头孢噻呋钠粉针，市售阿莫西林可溶性粉10三种药物分别进行治疗。三。
16、种药物给药剂量均以有效成分计，每1L水给药25MG，连用三天。00422试验方法0043试验前将120只7日龄罗曼蛋仔鸡，随机分为4组，每组30只，感染对照组雏鸡感染不给药，其余各组雏鸡腹腔注射04ML菌液，人工感染8个小时后，可见雏鸡出现精神沉郁，拉黄白色稀便，食欲下降等临床症状，对各治疗组进行饮水给药，每天2次，连续用药3天。试验期间按正常方式饲养，每日观察雏鸡的精神状态，食欲情况，粪便情况，记录病鸡的死亡数，进行剖检观察病变，必要时可做细菌分离培养鉴定。从试验开始到试验结束连续观察7天。实验结束后，凡在试验期间，经用药治疗后，精神，食欲，粪便等情况恢复正常的判断为治愈，根据治愈鸡的数量占该组试验鸡数的比例计算治愈率；凡在试验期间，出现大肠杆菌典型症状和病理变化，分离培养出大肠杆菌的确认为感染而死，根据各组死亡鸡的数量占该组试验鸡数的比例计算死亡率。00443试验结果0045本发明实施例一对人工感染雏鸡产酶大肠杆菌的疗效试验结果00460047结论由实验结果可知，本发明药物组合物对临床大肠杆菌具有明显的预防和治疗效果，尤其对阿莫西林等已经产生耐药性的临床产酶致病性大肠杆菌有较好的疗效，与单一头孢噻呋钠相比，大大提高了头孢噻呋的抗菌活性。说明书CN102462686A。