用静脉内布洛芬治疗患者 提供了通过静脉内施用包含有效量的 2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酸的药物组合物治疗 危重疾病患者的方法。
2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酸的国际非专有名是布洛芬， 是具有 206.28 的分子量和以 下化学结构的公知抗炎药物 ：
( 默克索引第 12 版， n4925， 第 839 页 )。布洛芬最初在 19 世纪 60 年代取得专利， 现在 作为通用名药并且在商标名 Motrin 、 Advil 和 Nuprin 之下出售， 用于治疗疼痛、 炎症 和发热。 美国食品和药品监督管理局最近批准一种新的静脉内施用的布洛芬制剂在商标名 Caldolor 之下出售。
布洛芬容易以两种对映体 (R)- 布洛芬和 (S)- 布洛芬的外消旋混合物 ((RS)- 布 洛芬 ) 形式获得。尽管 (S) 对映体是生物活性形式， 但大多数制品包含该外消旋混合物， 因 为 (R) 对映体被体内转化成活性 (S) 形式。为了简单， 此后术语 “布洛芬” 将用于指 (R) 对 映体、 (S) 对映体或外消旋物中的任一个。
尽管布洛芬具有许多胜过其他镇痛药如阿司匹林和扑热息痛的优点， 但它非常不 易溶于水。因而， 布洛芬的某些剂型尤其是注射液难以研制。几篇美国专利已着手解决这 个问题。
例如， 美国专利第 4,309,421 号显示出描述了适于肠胃外施用的布洛芬和磷脂的 水溶性复合物。美国专利第 4,859,704 和 4,861,797 号显示出描述了用于制备液体布洛芬 制剂的布洛芬碱土金属盐的合成。
其他美国专利显示出通过制备具有碱性氨基酸的布洛芬盐作为活性药物成分然 后溶解该盐以产生液体剂型来着手解决这个问题。
例如， 美国专利第 5,200,558 号显示出描述了 S(+) 布洛芬的 L 氨基酸和 D 氨基酸 ( 包括精氨酸 ) 盐在多种剂型 ( 包括注射溶液 ) 中增强的镇痛作用。 美国专利第 4,279,926 号显示出描述了丙酸的碱性氨基酸盐用于缓解疼痛和治疗炎性病症的用途。类似地， 美 国专利第 5,463,117 号显示出描述了具有碱性氨基酸的布洛芬盐制品。最后， 美国专利第 6,005,005 号显示出描述了包含布洛芬和精氨酸的口服使用的液体组合物。 美国专利第 6,727,286B2 号尤其描述了包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组 合物 ( 其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于 1 ∶ 1) 及其制造方法。该专利还提供治疗选 自疼痛、 炎症、 发热和 / 或被布洛芬缓解的其他病症的病症的方法， 包括施用包含精氨酸 和布洛芬的水溶液的药物组合物， 其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于 1 ∶ 1。美国专利第 6,727,286 B2 号的整个内容通过引用在此并入本文。
美国食品和药品监督管理局最近批准一种新的静脉内施用的布洛芬制剂， 由 Cumberland Pharmaceuticals， Inc. 在商标名 Caldolor 之下出售。Caldolor 包含活 性成分布洛芬。如 Caldolor 标签所述， “每 1mL 溶液包含在注射水， USP 中的 100mg 布洛
芬。该产品还以 0.92 ∶ 1 精氨酸∶布洛芬的摩尔比包含 78mg/mL 精氨酸。溶液 pH 为约 7.4。 ” Caldolor 是无菌的且预计仅用于静脉内施用。
Caldolor 具有抗炎、 镇痛和退热活性。这样， 表明 Caldolor 在成人中治疗轻 度到中度疼痛且作为阿片样物质镇痛剂的辅助药治疗中度到重度疼痛。400mg 到 800mg 的 Caldolor 必要时每 6 小时静脉内施用来治疗疼痛。还表明 Caldolor 用于减少成人发 热。400mg 的 Caldolor 静脉内施用， 接着必要时 400mg 每 4 至 6 小时或 100-200mg 每 4 小时来治疗发热。
本领域技术人员推定， 非麻醉性镇痛药如布洛芬、 阿司匹林和扑热息痛 ( 对乙酰 氨基酚 ) 的使用独立地与血压中度升高有关。包括布洛芬的 NSAID 可导致新高血压的发病 或已有高血压的恶化。包括布洛芬的 NSAID 应在患有高血压的患者中谨慎使用。在开始 NSAID 治疗期间和整个治疗过程中应密切监测高血压。
这一发现对于公共健康具有重要关联， 因为这种类别的药剂在美国广泛使用。高 血压与心血管事件 ( 例如， 心脏病发作、 心力衰竭、 中风、 动脉瘤 ) 和肾衰竭的发病率增加有 关。美国心脏协会称高血压为 “沉默杀手” 。7200 万 20 岁以上的美国人具有高血压 ( 大约 三分之一的成人 )， 且他们中每年超过 50,000 死于高血压。大多数具有高血压的人不知道 自己的情况。 发明概述 本发明的一个目的是提供在有相应需要的患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至 少一种病症的方法。
本发明的另一个目的是提供用 NSAID 治疗患者的方法。
本发明的另一个目的是提供用 NSAID 以不引起血压升高的方式治疗患者的方法。 本发明的另一个目的是提供用 NSAID 以治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症而没有 升高患者的血压 ( 例如经平均动脉压或 “MPA” 测量 ) 的方式治疗患者的方法。
本发明的另一个目的是提供在具有增加的心血管事件风险的患者中治疗选自疼 痛、 炎症和发热的至少一种病症的方法。
这些目的和其他目的是通过本发明实现的， 本发明部分地涉及在有相应需要的 患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症的方法， 该方法包括向患者施用静脉内 NSAID( 布洛芬 )， 以使所述患者的平均动脉压在给药间隔期间未从布洛芬剂量的静脉内施 用之前所测量的基线水平升高。
本发明还部分地涉及在具有增加的心血管事件风险的患者中治疗选自疼痛、 炎症 和发热的至少一种病症的方法， 该方法包括向患者静脉内施用有效治疗患者的选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症的量的静脉内布洛芬药物组合物的剂量， 该静脉内 NSAID( 布 洛芬 ) 的剂量提供对患者的平均动脉压的临床相关作用， 例如， 平均动脉压没有升高或没 有统计学显著地升高。
在某些优选的实施方案中， NSAID 是布洛芬且施用剂量是约 100mg 到约 1600mg。 在 一些实施方案中， 施用的布洛芬剂量选自 100mg、 150mg、 200mg、 250mg、 300mg、 350mg、 400mg、 450mg、 500mg、 550mg、 600mg、 650mg、 700mg、 800mg、 1000mg、 1200mg、 1400mg、 1600mg、 2400mg 和 3200mg。在一些实施方案中， 施用剂量选自 100mg、 200mg、 400mg 和 800mg。
在其中 NSAID 是布洛芬的某些优选的实施方案中， 药物组合物以每 4 到 6 小时约
400mg 到约 800mg 的剂量施用。
在另外的优选实施方案中， 方法还包括向患者长期施用另外剂量的 NSAID( 布洛 芬 )， 直到选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症被令人满意地治疗。
在另外的优选实施方案中， 方法还包括在静脉内施用 NSAID 的给药方案期间有规 律地测量患者的血压。
在某些实施方案中， 方法包括使用第一给药方案向危重疾病患者施用包含布洛芬 的静脉内药物组合物， 其中该第一给药方案在危重疾病患者中产生了与通过使用布洛芬的 第二给药方案向非危重疾病患者施用静脉内药物组合物所产生的第二药代动力学分布曲 线大致等同的的第一药代动力学分布曲线， 其中该危重疾病患者的至少一种病症由此得到 治疗。
在某些实施方案中， 本发明还部分地涉及在接受加压支持 (pressor support) 和 机械通气中的至少一种的有相应需要的患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症 的方法， 该方法包括向患者施用有效治疗足以达到该患者期望的 Cmax 和 AUC 的量的静脉内 NSAID( 布洛芬 ) 药物组合物， 其中向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬剂量为当向非危重 疾病患者群体施用时提供大致等同的 Cmax 和 AUC 的静脉内布洛芬剂量的约两倍， 以使该剂 量减轻危重疾病患者的选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症， 并提供对该患者的平均动 脉压的临床相关作用， 例如， 平均动脉压没有升高或没有统计学显著地升高。 在此类实施方 案中， 药物组合物以约 400mg 到约 800mg 的剂量每施用， 药物组合物以约 400mg 到约 800mg 的剂量每 4 至 6 小时施用， 以达到约 20.8μg/ml 到约 75μg/ml 的平均 Cmax。以约 4 小时 至约 6 小时的给药间隔以有效治疗选自由疼痛、 炎症和发热组成的组的患者的至少一种病 症的量。
在某些实施方案中， 本发明还部分地涉及在接受加压支持和机械通气中的至少一 种的有相应需要的危重疾病患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症的方法， 该 方法包括向危重疾病患者施用包含如下剂量布洛芬的静脉内药物组合物 ： (i)100mg 布洛 芬以达到约 8.2μg/ml±6.3 的平均 Cmax ； 或 (ii)200mg 布洛芬以达到约 11.5μg/ml±2.8 的平均 Cmax ； 或 (iii)400mg 布洛芬以达到约 25.7μg/ml±8.3 的平均 Cmax ； 或 (iv)800mg 布洛芬以达到约 60μg/ml 的 80-125％内的平均 Cmax， 所述布洛芬剂量未对患者的平均动 脉压提供临床相关作用， 例如平均动脉压没有升高或没有统计学显著地升高。
在一些实施方案中， 第一给药方案包括施用高于第二给药方案中施用的任何布洛 芬剂量的至少一种布洛芬剂量。在一些实施方案中， 第一给药方案包括短于第二给药方案 中使用的任何给药间隔的给药间隔。在一些实施方案中， 通过向危重疾病患者施用布洛芬 的第一给药方案产生的第一药代动力学分布曲线包括的一段时间的血浆浓度 - 时间曲线 下面积 (AUC) 大致等同于通过向非危重疾病患者施用布洛芬的第二给药方案产生的第二 药代动力学分布曲线的一段时间的 AUC。
在一些实施方案中， 第一给药方案包括施用大于第二给药方案中向非危重疾病患 者施用的剂量的布洛芬剂量， 其中在第一给药方案中施用的剂量是 100mg 至 1600mg。在 一些实施方案中， 在第一给药方案中施用的剂量选自 100mg、 150mg、 200mg、 250mg、 300mg、 350mg、 400mg、 450mg、 500mg、 550mg、 600mg、 650mg、 700mg、 800mg、 1000mg、 1200mg、 1400mg、 1600mg、 2400mg 和 3200mg。在一些实施方案中， 在第一给药方案中施用的剂量选自 100mg、200mg、 400mg 和 800mg。
在一些实施方案中， 第一给药方案包括短于第二给药方案中使用的任何给药间隔 的给药间隔。在一些实施方案中， 至少一种病症是疼痛。在一些实施方案中， 至少一种病症 是炎症。在一些实施方案中， 至少一种病症是发热。
在一些实施方案中， 药物组合物是精氨酸和布洛芬的水溶液。
在一些实施方案中， 精氨酸与布洛芬的摩尔比选自小于或等于 1 ∶ 1、 小于或等于 0.99 ∶ 1、 小于或等于 0.98 ∶ 1、 小于或等于 0.97 ∶ 1、 小于或等于 0.96 ∶ 1、 小于或等于 0.95 ∶ 1、 小于或等于 0.94 ∶ 1、 小于或等于 0.93 ∶ 1、 小于或等于 0.92 ∶ 1、 小于或等于 0.91 ∶ 1、 小于或等于 0.90 ∶ 1、 小于或等于 0.60 ∶ 1。在一些实施方案中， 药物组合物是 Caldolor 。
在一些实施方案中， 向危重疾病患者施用第一给药方案将选自疼痛、 炎症和发热 的至少一种病症减轻至与施用第二给药方案的非危重疾病患者达到的选自疼痛、 炎症和发 热的至少一种病症的减轻的程度大致等同。
本发明还涉及在有相应需要的危重疾病患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少 一种病症的方法， 该方法包括以约 400mg 至约 800mg 的剂量每 4 至 6 小时向危重疾病患者 施用静脉内布洛芬药物组合物， 以达到约 20.8μg/ml 到约 75μg/ml 的平均 Cmax。 在某些优选的实施方案中， 方法还包括以约 400mg 至约 800mg 的剂量每 4 至 6 小 时向危重疾病患者施用静脉内布洛芬药物组合物， 以达到约 36.8μg.h/ml 到约 117.5μg. h/ml 的平均 AUC。
本发明还涉及在有相应需要的危重疾病患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少 一种病症的方法， 该方法包括向危重疾病患者施用足以达到那些患者期望的 Cmax 和 AUC 的 量的静脉内布洛芬药物组合物， 其中向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬剂量为当向非危 重疾病患者群体施用时提供大致等同的 Cmax 和 AUC 的静脉内布洛芬剂量的约两倍， 以使该 剂量减轻危重疾病患者的选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症。
如本文所用的术语 “治疗 (treat)” 、 “治疗 (treating)” 或 “治疗 (treatment)” 是 指向已表现、 过去表现和 / 或具有表现可通过布洛芬的施用而减轻或缓解的疾病或病症的 至少一种症状的风险的个体施用布洛芬。这些疾病和病症的实例包括疼痛、 炎症和发热。 附图简述
图 1 显示在危重疾病患者与非危重疾病患者中施用 100mg IVIb(intravenous ibuprofen， 静脉内布洛芬 ) 后的平均布洛芬血浆浓度 (0-4 小时 )。
图 2 显示在危重疾病患者与非危重疾病患者中施用 200mg IVIb 后的平均布洛芬 血浆浓度 (0-4 小时 )。
图 3 显示在危重疾病患者与非危重疾病患者中施用 400mg IVIb 后的平均布洛芬 血浆浓度 (0-4 小时 )。
图 4 显示按层级 (stratum) 的温度随时间的变化， 400mg IVIb 对安慰剂。
图 5 是提供在实施例 1 的研究中获得的危重疾病患者的平均动脉压 (MAP) 的概要 的表。
图 6 是提供在实施例 1 的研究中获得的非危重疾病患者的平均动脉压 (MAP) 的概 要的表。
图 7 图解描绘了实施例 1 的危重疾病患者的 48 小时 MAP。
图 8 图解描绘了实施例 1 的非危重疾病患者的 48 小时 MAP。
图 9 显示实施例 3 中 IVIb 与安慰剂在危重疾病患者中的平均温度的差异。
本文提供了在有相应需要的危重疾病患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一 种病症的方法。 发明详述
本发明部分地涉及以治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症且没有在这些患 者中引起血压升高 ( 例如经平均动脉压测量 )、 高血压的恶化、 或新的高血压发病的方式 在患者中施用静脉内 NSAID。由于以下事实， 这是出人意料的 ： 充分证明用包括布洛芬的 NSAID 治疗可导致在已施用 NSAID 的患者中新的高血压的发病或高血压的恶化。在某些优 选的实施方案中， NSAID( 布洛芬 ) 的剂量提供对患者的平均动脉压的临床相关作用， 例如， 平均动脉压没有升高或没有统计学显著地升高。
在某些实施方案中， 患者是危重疾病患者。 “危重疾病” 患者是接受血管加压药支 持 (vasopressor support)、 机械通气、 正在例如医院的危重监护病房 (“ICU” ) 接受治疗、 正被施用大量血液产品尤其是压积红细胞 (packed red cell)、 正经历透析尤其是连续的 静脉 - 静脉血液过滤、 正接受多种抗生素或插入肺动脉导管或插入动脉血压导管。危重疾 病患者的这些标准只是示例性的， 且本领域技术人员将理解处于危重状态的患者的其他标 记是可能的并且应认为被本文所用的术语 “危重疾病” 涵盖。如本文所用的， 接受 “血管加 压药支持” 的患者是指不能保持足够的血压所以用血管加压药进行治疗以升高患者血压的 患者。血管加压药支持药剂的实例包括去甲肾上腺素 ( 例如在商标名 Levophed 之下出 售 )。 本文描述的某些方法包括向患者施用包括布洛芬的静脉内药物组合物。 布洛芬的 静脉内药物组合物包括适于经任何静脉内方法 ( 包括推注 ) 向患者施用的任何制剂。在一 些实施方案中， 输注速率使得剂量经约 30 分钟的时间段施用。在一些实施方案中， 输注速 率使得剂量经小于 30 分钟的时间段施用。 在一些实施方案中， 输注速率使得剂量经大于 30 分钟的时间段施用。
在本文所述的治疗方法的可选择的实施方案中， 将包括布洛芬的药物制剂经注射 法施用给患者。 在此类实施方案中， 布洛芬的药物制剂是适于经注射法施用给患者的制剂。 适合的注射法除了静脉内注射之外还包括动脉内输注、 肌内注射、 经皮注射和皮下注射。
用于静脉内施用的合适载体包括但不限于 ： 生理盐水或磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 以 及包含增溶剂的溶液， 所述增溶剂如葡萄糖、 聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
制剂可包括水性媒介物。水性媒介物包括例如但不限于 ： 氯化钠注射液、 林格 氏注射液、 等渗葡萄糖注射液、 无菌水注射液、 葡萄糖和乳酸盐林格氏注射液 (Lactated Ringers Injection)。 非水性肠胃外媒介物包括例如但不限于 ： 植物来源的不挥发油、 棉籽 油、 玉米油、 芝麻油和花生油。 抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂必须被添加到包装在 多剂量容器中的肠胃外制品中， 其包括苯酚或甲酚、 汞制剂、 苯甲醇、 三氯叔丁醇、 对羟基苯 甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、 硫柳汞、 苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括例如但不限于 ： 氯化钠和葡萄糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包 括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯
酮。乳化剂包括聚山梨酯 80(TWEEN 80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括 EDTA。药 物载体还包括例如但不限于 ： 作为与水混溶的媒介物的乙醇、 聚乙二醇和丙二醇以及用于 pH 调节的氢氧化钠、 盐酸、 柠檬酸或乳酸。
通常， 治疗有效剂量被配制成包含至少约 0.1％ w/w 直至约 90％ w/w 或更多， 例如 大于 1％ w/w 的布洛芬浓度。
如本文所用的 “给药方案” 是指用于向患者施用包含布洛芬的静脉内药物制剂的 计划。在一些实施方案中， 给药方案包括给药量和给药间隔。在一些实施方案中， 给药方案 还包括给药持续时间。如本文所用的 “给药持续时间” 是指施用某一剂量所经过的时间段。 例如， 如果施用包含 400mg 布洛芬的药物组合物的量经过 30min 的给药持续时间， 并且每 6 小时开始剂量的施用， 那么给药方案是每六小时 400mg， 经 30 分钟施用。在一些实施方案 中， 给药持续时间被简单定义为每六小时 400mg。
在本文所述的一些实施方案中， 用于危重疾病患者的给药方案被定义为在危重疾 病患者中产生第一药代动力学分布曲线的剂量方案， 该第一药代动力学分布曲线大致等同 于通过向非危重疾病患者施用布洛芬的第二给药方案所产生的第二药代动力学分布曲线。 如本文所用的， 如果两个药代动力学分布曲线被这两个分布曲线之间大致等同的至少一个 参数限定， 那么这两个药代动力学分布曲线是 “大致等同的” 。此类参数的非限制性实例包 括血浆浓度时间曲线下面积 (AUC) 和在施用剂量后达到的最大血浆浓度 (Cmax)。 在一些实施方案中， 如果两个药物动力学参数中较低值是较高值的大于 70％、 大 于 75％、 大于 80％、 大于 85％、 大于 90％、 大于 95％、 大于 96％、 大于 97％、 大于 98％或大 于 99％， 那么这两个药代动力学参数是大致等同的。
通过确定接受第一给药方案的患者群体中的平均药代动力学分布曲线， 确定接受 第二给药方案的患者群体中的平均药代动力学分布曲线， 然后比较这两个群体给药方案来 比较两个给药方案的药代动力学分布曲线。
在本说明书和权利要求中使用的表示成分的数量、 反应条件等等的所有数字应理 解为在所有情况下被术语 “约” 修饰。据此， 除非作相反指示， 否则在本说明书和附属权利 要求中列出的数字参数是可根据本发明寻求获得的期望特性而变化的近似值。 最低限度上 且不试图限制等同原则应用于权利要求的范围， 每个数值参数应按照有效数字的数目和普 通的约数法来解释。
本 发 明 涵 盖 了 由 通 常 的 FDA 标 准 所 限 定 的 与 Caldolor 制 剂 生 物 等 价 (bioequivalent) 的布洛芬的静脉内制剂的使用和本文公开的施用。 具体地说， 本发明涵盖 了展示本文涵盖的用于施用静脉内布洛芬 (Caldolor ) 的 Cmax 值和 AUC 值的 80-125％ 内的至少一个 Cmax 分布曲线和 AUC 分布曲线的制剂和方法。
因而， 在某些实施方案中， 本发明涉及在接受例如加压支持和机械通气中的至少 一种的有相应需要的危重疾病患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症的方法， 该方法包括以约 400mg 到约 800mg 的剂量每 4 至 6 小时向危重疾病患者施用静脉内布洛芬 药物组合物， 以达到约 20.8μg/ml 到约 75μg/ml 的平均 Cmax。通过计算实施例 1 中获得 的约 26(25.7)μg/ml 的 Cmax 值的 80 ％获得 20.8μg/ml 的平均 Cmax 值。通过计算由实 施例 2-3 估计的约 60μg/ml 的 Cmax 值的 125％获得约 75μg/ml 的平均 Cmax 值。( 参见 076 段 )。
在某些优选的实施方案中， 方法还包括以约 400mg 到约 800mg 的剂量每 4 至 6 小 时向危重疾病患者施用静脉内布洛芬药物组合物， 以达到约 36.8μg.h/ml 到约 117.5μg. h/ml 的平均 AUC。通过计算实施例 1 中获得的约 46(45.937)μg.h/ml AUC 值的 80％获得 36.8μg.h/ml 的平均 AUC 值。通过计算由实施例 2-3 估计的约 94μg.h/ml 的 125％获得 117.5μg.h/ml 的平均 AUC 值。( 参见 076 段 )。
本发明还涉及在接受加压支持和机械通气中的至少一种的有相应需要的危重疾 病患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症的方法， 该方法包括以足以达到那些 患者期望的 Cmax 和 AUC 的量向危重疾病患者施用静脉内布洛芬药物组合物， 其中向危重疾 病患者施用的静脉内布洛芬剂量为当向非危重疾病患者群体施用时提供大致等同的 Cmax 和 AUC 的静脉内布洛芬剂量的约两倍， 以使该剂量减轻危重疾病患者的选自疼痛、 炎症和 发热的至少一种病症。在这种方法的某些优选实施方案中， 向危重疾病患者施用的静脉内 布洛芬的剂量是 200mg 并且提供了 11.5μg/ml 的约 80％至约 125％内的平均 Cmax。 在这种 方法某些另外的优选实施方案中， 向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬的剂量是 200mg 并 且提供了 19.6μg.h/ml 的约 80％至约 125％内的平均 (AUC)0-4。在这种方法的某些优选 实施方案中， 向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬的剂量是 400mg 并且提供了 25.7μg/ml 的约 80％至约 125％内的平均 Cmax。在这种方法某些另外的优选实施方案中， 向危重疾病 患者施用的静脉内布洛芬的剂量是 400mg 并且提供了 45.9μg.h/ml 的约 80％至约 125％ 内的平均 (AUC)0-4。在这种方法的其他实施方案中， 向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬 的剂量是 800mg 并且提供了 60μg/ml 的约 80％至约 125％内的平均 Cmax。在这种方法某 些另外的优选实施方案中， 向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬的剂量是 800mg 并且提供 了 94μg.h/ml 的约 80％至约 125％内的平均 (AUC)0-t。
本发明还涉及在接受加压支持和机械通气中的至少一种的有相应需要的危重 疾病患者中治疗选自疼痛、 炎症和发热的至少一种病症的方法， 该方法包括向危重疾病 患者施用包含如下剂量布洛芬的静脉内药物组合物 ： (i)100mg 布洛芬以达到约 8.2μg/ ml±6.3 的平均 Cmax ； 或 (ii)200mg 布洛芬以达到约 11.5μg/ml±2.8 的平均 Cmax ； 或 (iii)400mg 布洛芬以达到约 25.7μg/ml±8.3 的平均 Cmax ； 或 (iv)800mg 布洛芬以达到 约 60μg/ml 的 80-125％内的平均 Cmax。在这种方法的某些优选实施方案中， 布洛芬的剂 量在 100mg 布洛芬剂量产生约 16.1μg.h/ml±14.6 的平均血浆浓度 - 时间曲线下面积 (AUC)0-4 ； 在 200mg 布洛芬剂量产生约 19.6μg.h/ml±7.0 的平均血浆浓度 - 时间曲线下 面积 (AUC)0-4 ； 在 400mg 布洛芬剂量产生约 45.9μg.h/ml±16.2 的平均血浆浓度 - 时间 曲线下面积 (AUC)0-4 ； 或在 800mg 布洛芬剂量产生约 94μg.h/ml 的 80-125％内的平均血 浆浓度 - 时间曲线下面积 (AUC)0-t。
在这种方法的某些优选实施方案中， 向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬的剂量 是 200mg 并且提供了 11.5μg/ml 的约 80 ％至约 125 ％内的平均 Cmax。在这种方法某些 另外的优选实施方案中， 向危重疾病患者施用的静脉内布洛芬的剂量是 200mg 并且提供了 19.6μg.h/ml 的约 80％至约 125％内的平均 (AUC)0-4。
以下实例代表前述发现的具体实施方案， 但不代表本发明的整个范围。 实施例 1
在通过疾病严重度 ( 危重疾病对非危重疾病 ) 分层级 (stratify) 的住院患者中进行此项研究。将危重疾病患者限定为接受血管加压药支持和 / 或机械通气。患者接受指 示剂量的静脉内布洛芬 (Caldolor )。
为有资格入选本研究， 研究中的患者满足以下所有标准 ： 住院 ； 具有新的 ( 不长时 间， 在过去 7 天内 ) 发热的发病， 借助大于或等于 101.0 ℉ (38.3℃ ) 的温度证明发热 ( 优 选的温度测量方法是体核 (core)。如果使用非体核途径， 应通过另外的测量途径证实体温 测量 ； 在随机化之前即刻使用的温度测量途径在给药之前立即使用且用于治疗期间的所有 温度测量 ) ； 具有充足的静脉内进入机会 (intravenous access) ； 并且理解和遵守研究要 求。在随机化的时间， 基于患者病症的严重度 ( 危重疾病或非危重疾病 ) 对随机化进行分 层级。 被随机化的受试者中至少 33％是危重疾病受试者 ( 在医院中因为呼吸衰竭需要机械 通气， 因为低血压需要加压支持， 或二者都需要 )， 并且至少 33％不是危重疾病受试者。
测试产品、 剂量和施用方式是静脉内布洛芬 ： 100mg、 200mg 或 400mg， 静脉内 ； 参照 产品、 剂量和施用方式是生理盐水， 100ml， 静脉内。治疗持续时间是 6 个剂量， 每 4 小时一 个剂量。在基线和 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16、 18、 20、 22 和 24 小时从受 试者的亚组 (n ＝ 98) 中获得血浆布洛芬水平用于药代动力学分析。对评价静脉内布洛芬 (IVIb) 治疗非危重疾病住院患者和危重疾病住院患者的发热的疗效的数据集分析揭示了 在药代动力学和对降低温度的治疗作用上的差异。当与非危重疾病患者相比较时， 在危重 疾病患者中的所有 IVIb 剂量的 Cmax 和 AUC 被显著降低， 而药代动力学在两个患者群体中 仍是一级。表 1 呈现了由该研究中注册的患者按 IVIb 剂量水平和层级测定的概括的药代 动力学参数。 表1： 按 IVIb 剂量水平和层级的药代动力学参数概括图 1、 2 和 3 图解呈现了按层级治疗组的 Cmax。
检查 IVIb 用于治疗非危重疾病患者和危重疾病患者的发热的疗效以更好地理解 在本研究中呈现的药代动力学差异的临床相关性。 图 4 比较了安慰剂和 400mg 剂量的 IVIb 对非危疾病重住院患者和危重疾病住院患者体温的作用。 这些数据表明疾病的严重度显示 出降低了 IVIb 的 Cmax 和 AUC， 显示出限制了治疗效果。
在 4 小时， 在 “意向治疗” (ITT) 群体中， 与安慰剂组 28 个受试者中有 9 个 (32％ ) 相比， 400mg IVIb 组中 31 个受试者中有 24 个 (77％ ) 具有小于 101.0 ℉ ( 或 38.3℃ ) 体 温， p ＝ 0.0005， 也清楚地展现 400mg 剂量 IVIb 对降低发热的疗效并满足主要终点。
此外， 还发现 100mg 和 200mg 的剂量在 4 小时主要终点统计学显著地降低发热。
在不良事件 ( 限于在至少 3 个受试者中发生的事件 ) 发生方面治疗组相比于安慰 剂组没有统计学显著的差异， 例外的是菌血症 (bacteraemia)， 其中发病率在 100mg 治疗组 中 (n ＝ 4) 中是 13％在安慰剂组中是 0％ (p ＝ 0.045)。在严重不良事件或死亡的发生方 面任何治疗组与安慰剂相比没有统计学显著的差异。
尽管提出 400mg 为表明发热降低的有效剂量， 但如果以较低剂量降低发热不够， 可批准剂量调整达到 800mg 以治疗发热。表 2 呈现了在危重疾病层级和非危重疾病层级之 间 AUC0-4 和 Cmax0-4 药代动力学参数的百分比 (％ ) 差异。 表2： 400mg IVIb 剂量水平和层级上的药代动力学参数差异危重疾病患者的 AUC 和 Cmax 药代动力学参数的值为非危重疾病患者参数的约 50％。这种差异表明可能需要将剂量从 400mg 升高至 800mg 以治疗发热， 取决于正接受治 疗的患者的疾病严重度。
基于总体疗效和安全性结果， IVIb 显示出在降低危重疾病患者和非危重疾病患者 的发热上是安全且有效的。
图 5 和图 6 是提供经实施例 1 的研究中获得的治疗 ( 即， 危重疾病对非危重疾病 ) 的平均动脉压 (MAP) 的概括的表格。 这个数据还进一步呈现在图解描绘危重疾病患者的 48 小时 MAP 的图 7 中 ； 以及图解描绘非危重疾病患者的 48 小时 MAP 的图 8 中。
由图 5-8 中提供的数据， 明显的是没有引起平均动脉压升高， 施用 IVIb 剂量的危 重疾病患者和非危重疾病患者没有经历平均动脉压的升高。 实施例 2
本研究是在健康成人志愿者中对布洛芬注射 (IVIb) 的药代动力学、 安全性和耐 受性的随机、 双盲、 安慰剂对照的、 单剂量交叉研究。它评估了经 5-7 分钟施用的单剂量 IVIb 的药代动力学分布曲线。
十二个受试者被等比例随机分到两种顺序之一 ：
顺序 A ： 在治疗期的第 1 天同时施用单剂量 IVIb 和口服安慰剂， 接着是在治疗 期的第 8 天同时给予单剂量口服布洛芬和静脉内安慰剂。第 2-7 天是清除期 (washout period)。
顺序 B ： 在治疗期的第 1 天同时施用单剂量口服布洛芬和静脉内安慰剂， 接着是在 治疗期的第 8 天同时给予单剂量 IVIb 和口服安慰剂。第 2-7 天是清除期。
在每个时期， 受试者接受以下形式之一的单剂量布洛芬 800mg ： ·添加到 192mL 的生理盐水中的 8mL IVIb 100mg/ml， 连同安慰剂胶囊 ； ·800mg 片剂布洛芬， 连同 200mL 的生理盐水 IV。
以约 240ml 的水施用该口服剂量。
测定所有 12 个受试者血浆药代动力学参数。通过处理布洛芬 (IVIb 和口服 ) 的 主要血浆药代动力学参数得到的平均数 ( 和标准差 ) 提供在以下表 3 中 ： 表3Tmax 中值对于 IVIb 是 0.11 小时 (6.5 分钟 ) 且对于口服布洛芬是 1.50 小时。
治疗之间的比较显示静脉内布洛芬 (IVIb) 具有与口服布洛芬等同的生物利 用度， 如通过 AUC0-t 最后 的几何最小二乘法均数的平均比所测定的 ( 平均比 100 ％， 具有 90％ -112％的 90％置信区间 )。IVIb 的平均 Cmax 为口服给药的 Cmax 的约两倍。口服给 药的 Tmax 中值是 1.50 小时， 相比之下经 5-7 分钟静脉内输注的 Tmax 中值是 6.5 分钟。在 本研究中， 发现静脉内布洛芬 (IVIb) 当经 5 到 7 分钟时间段施用时是安全的且耐受良好。 实施例 3
在没有获得药代动力学样品的先前研究中， IVib(Caldolor ) 给药是每六小时 800mg。该给药方案导致在整个 48 小时给药期间发热的显著且持续的降低。因为该试验中 大部分患者会被认为是根据本实施例报告的研究中的定义确定的危重疾病患者， 所以先前 研究的结果支持必要时高达 800mg 的剂量。
更具体而言， 这是在具有严重脓毒症的参与者中对静脉内布洛芬的随机、 双盲、 安 慰剂对照的研究。 满足严重脓毒综合征标准的参与者被注册， 并随机接受在生理盐水、 乳酸 盐林格氏液或 D5W( 水中的 5％葡萄糖 ) 中稀释和施用的静脉内布洛芬或甘氨酸缓冲液媒介 物。参与者接受布洛芬注射液 50mg/mL 或由甘氨酸缓冲液组成的安慰剂媒介物， 两者皆是 每 6 小时经 30-60 分钟静脉内施用， 8 个剂量。追踪参与者总计 30 天或直至出院或死亡。
对于处于基线的所有注册患者， 平均温度对于安慰剂组是 100.5±0.12 且对于布 洛芬治疗组是 100.4±0.14。在 IVib 给药后两小时内， 布洛芬治疗组具有比安慰剂治疗组 统计学显著更低的温度 (100.2±0.14 安慰剂， 99.5±0.13 布洛芬， p ＝ 0.001)。在 44 小 时评价中， 在施用最终剂量的 IVib 后 2 小时差异仍然显著 ( 图 5)。在 IVib 中断后， 未在安 慰剂组和布洛芬组之间观察到统计学显著的差异。
结论是， 以 10mg/kg 的剂量 ( 最大 800mg) 每 6 小时的 8 个剂量向患有严重脓 毒症的受试者静脉内递送布洛芬既没有改变 14- 天或 30- 天全因死亡率 (all-cause mortality) 也没有改变器官衰竭或器官衰竭逆转速率。 布洛芬的确降低了与严重脓毒症相 关的发热、 心动过速、 呼吸急促和乳酸中毒。 相对高剂量的布洛芬的短期使用没有产生临床
上显著的副作用或毒性。
基于本研究中获得的数据， 连同从实施例 2 报告的研究中获得的药代动力学数 据， 推测在危重疾病患者中的 800IVib 剂量获得的 Cmax 和 AUC 水平为非危重疾病患者获 得的 Cmax 和 AUC 的约一半 (50％ )。还估计 800mg IVib 剂量将在危重疾病患者中达到约 60μg/ml 的 80-125％内的平均 Cmax 和约 94μg.h/ml 的 80-125％内的 (AUC)0-t。通过计 算非危重疾病患者中 800mg IVib 剂量的 Cmax(120μg/ml) 的一半获得 Cmax 数值。同样通 过计算非危重疾病患者获得的 (AUC)0-t 的一半 (188μg.h/ml) 获得 AUC。 结论
对相关领域普通技术人员容易变得明显的是， 对本文所述的方法和应用的其他适 合的改良和修改是适合的并且可在不背离本发明或其任何实施方案的范围的情况下作出。 尽管已连同某些实施方案对本发明进行了描述， 但并非旨在将本发明限制为给出的具体形 式， 而是相反， 旨在覆盖这些替代方案、 改良和等同方案， 这些替代方案、 改良和等同方案可 被包括在由以下权利要求所限定的本发明的精神和范围之内。