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1、(10)申请公布号 CN 102247618 A (43)申请公布日 2011.11.23 CN 102247618 A *CN102247618A* (21)申请号 201110095861.9 (22)申请日 2011.04.14 10-2010-0043753 2010.05.11 KR A61L 27/20(2006.01) (71)申请人 曹康善 地址 韩国首尔 申请人 曹时荣 曹宰荣 (72)发明人 曹康善 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 张晶 (54) 发明名称 皮肤填充剂组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种皮肤填充剂组合物及其制备 方。
2、法， 其将分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡 聚糖作为主要成分单独使用也能维持皮肤填充剂 的适用部位迅速扩大和柔软的触感， 施术前不需 要过敏原皮试等前处理， 费用低廉， 在体内不易于 分解吸收使得能够更长久稳定地维持体积扩大效 果， 从而也适于在需要注入 20cc 以上大量皮肤填 充剂的注射阴茎扩大手术等手术中使用， 并且由 于制备工艺更简单更易于实用化， 并且注入到皮 肤下面时触感柔软， 从而不仅在阴茎皮肤上， 还 可以在脸部等人体其他广泛部位的皮肤上也能使 用。 (30)优先权数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利。
3、要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 CN 102247618 A1/1 页 2 1. 一种皮肤填充剂组合物， 其特征在于， 包含 ： 分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖 ； 氯化钠水溶液 ； 以及 粘度调节剂， 其不包含聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)。 2. 一种皮肤填充剂组合物， 其特征在于， 包含 ： 交联葡聚糖， 其通过在蒸馏水放入分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖进行水 化， 在一定时间、 高温、 高压下进行灭菌处理后， 除去未被吸收到交联葡聚糖水化物内部的 蒸馏水， 再放入氯化钠水溶液使交联葡聚糖内部的毒素溶出， 从而除去细胞毒性。
4、的处理过 程而得到 ； 氯化钠水溶液 ； 以及 粘度调节剂， 其不包含聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的皮肤填充剂组合物， 其特征在于， 氯化钠水溶液为 pH6 pH8 的等渗液。 4. 一种皮肤填充剂组合物， 其特征在于， 每 10ml 皮肤填充剂组合物中包括 ： 0.3 0.4g 分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖 (PMMA) ； pH6 pH8 的氯化钠水溶液等渗液 ； 以及 0.02 0.06g 的羟丙基甲基纤维素粘度调节剂。 5. 一种皮肤填充剂的制备方法， 其特征在于， 包括 ： 0.3 0.4g 分子量在 30,000 。
5、至 100,000 的交联葡聚糖中放入生理盐水持续清洗使葡 萄聚糖外部空间的溶液调为等渗液， 其中所述生理盐水为 0.9氯化钠水溶液 ； 将调为等渗液的氯化钠水溶液的 pH 调为 pH6 pH8 ； 以及 添加粘度调节剂。 6. 一种皮肤填充剂的制备方法， 其特征在于， 包括 ： 向蒸馏水中放入0.30.4g分子量在30,000至100,000的交联葡聚糖进行水化， 在一 定时间、 高温、 高压下进行灭菌处理后， 除去未被吸收到交联葡聚糖水化物内部的蒸馏水， 再放入氯化钠水溶液使交联葡聚糖内部的毒素溶出， 从而进行细胞毒性除去处理 ； 所述经细胞毒性除去处理的交联葡聚糖中放入生理盐水持续清洗，。
6、 使所述交联葡聚糖 外部空间的溶液调为等渗液， 其中， 所述生理盐水为 0.9氯化钠水溶液 ； 将所述调为等渗液的葡萄聚糖外部空间的溶液的 pH 调为 pH6 pH8 ； 以及 添加粘度调节剂。 权 利 要 求 书 CN 102247618 A1/7 页 3 皮肤填充剂组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种经注射注入到体内就可迅速赋予任意形态的新皮肤填充剂组合 物及其制备方法。 背景技术 0002 人体的软组织 (soft tissue) 通过胶原、 弹力蛋白等蛋白质及包含粘多糖的细胞 外基质维持其结构， 当由于先天性原因或外部冲击或病因等原因发生软组织的缺失时， 通 过在其相应部位插入生。
7、物体组织或合成高分子化合物扩张软组织来复原或纠正其形态。 将 与皮肤组织类似的成分通过注射注入到特定部位来扩张软组织， 从而用于改善皱纹或纠正 轮廓等的物质一般叫做皮肤填充剂(dermal filler)或填充剂(filler)。 而这样的皮肤填 充剂根据其显示效果的作用机制分为以下两种类型 ： 一类皮肤填充剂是通过注入的物质直 接扩大体积来显示扩大效果 ； 另一类皮肤填充剂除了注入物质显示直接体积效果之外还通 过物质的刺激在周边形成新的如胶原的自体组织来显示体积效果。 0003 此外， 根据皮肤填充剂的时效还可以分为以下三种类型。 0004 第一、 1 年内迅速分解并被吸收的皮肤填充剂 ； 。
8、第二、 分解期限与所述 1 年内迅速 分解并被吸收的皮肤填充剂相比较长， 但最终会分解并被吸收的皮肤填充剂 ； 第三、 不会在 生物体内分解永久滞留的皮肤填充剂。 0005 作为目前常用的皮肤填充剂的主要成分的胶原 (collagen) 或透明质酸 (hyaluronic acid) 等属于直接扩大体积来显示扩大效果， 在 1 年内迅速分解并被吸收的 皮肤填充剂 ； 聚丙烯酰胺 (polyacrylamide) 等成分属于直接扩大体积并在生物体内不分 解永久滞留的皮肤填充剂 ； 聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 属于除了注入物质的直接性体积效 果之外还通过物质的刺激在周边形成新的如胶原的自体组织。
9、来显示体积效果， 在生物体内 不分解， 永久滞留的皮肤填充剂 ； 交联葡聚糖属于除了注入物质的直接性体积效果之外还 通过物质的刺激在周边形成新的如胶原的自体组织来显示体积效果， 分解期限与所述 1 年 内迅速分解并被吸收的皮肤填充剂相比较长， 但最终会分解并被吸收的皮肤填充剂。 0006 优选的皮肤填充剂需要具备以下几个条件 ： 第一、 生物相容性优秀且安全 ； 第二、 由于费用低廉在使用上负担少 ； 第三、 移植部位的体积效果可长时间持续 2 年以上。 0007 目前常用的皮肤填充剂各自以胶原或透明质酸 (hyaluronic acid) 为主要成分 的产品居多。首先， 将胶原作为主要成分的。
10、皮肤填充剂有 ： 主要成分为猪胶原 (porcine collagen) 的 EVOLENCE 30(ColBar 生命科技公司皮肤填充剂的商标名 )、 主要成分为牛 胶原 (bovine collagen) 的 Zyderm 或 Zyplast( 以上为 Inamed 公司皮肤填充剂的商 标名 )、 主要成分为人体胶原 (human collagen) 的 CosmoDerm 或 CosmoPlast( 以上为 Inamed 公司皮肤填充剂的商标名 ) 等。将透明质酸 (hyaluronicacid) 作为主要成分的 有 ： Rofilan(Rofil/Philoderm 公司皮肤填充剂的商。
11、标名 )、 Perlane、 Restylane( 以上为 Medicis/Q-Med AB 公司皮肤填充剂的商标名 )、 Teosyal(Teoxane SA 公司皮肤填充剂的商 标名 )、 Surgiderm(Corneal Laboratoire 公司皮肤填充剂的商标名 ) 等。然而， 仅将胶原 说 明 书 CN 102247618 A2/7 页 4 或透明质酸 (hyaluronic acid) 作为主要成分的皮肤填充剂， 相对于其昂贵的价格而言效 果的持续时间则太短， 所以临床上的实际应用受到限制。 0008 此外， 时效较长的产品有 ： 将透明质酸 (hyaluronic acid。
12、) 和交联葡聚糖 (DEAE sephadex)作为主要成分的MATRIDEX和CRMDx(BioPolymer GmbH&Co.KG公司皮肤填充剂的 商标名)。 皮肤填充剂主要成分为透明质酸(hyaluronic acid)和交联葡聚糖粒子时， 注入 时立即显示体积扩大效果， 透明质酸 (hyaluronic acid) 经过 6 到 12 个月分解并被吸收， 其空间由受交联葡聚糖刺激新形成的自体胶原来填充。透明质酸 (hyaluronic acid) 为利 用表皮和真皮之间的细胞间质成分使细胞相互接合、 起到细胞间的润滑油作用的物质， 注 入用皮肤填充剂中使用的透明质酸(hyaluroni。
13、c acid)为人工合成的。 从时效方面看， 透明 质酸 (hyaluronic acid) 在 1 年内最终分解消失， 交联葡聚糖虽然在持续 1 年到 2 年的较 长时间后最终全部分解消失， 但是由于新形成的胶原等自体组织的形成， 其效果较为持久。 但是由于透明质酸 (hyaluronic acid) 成分占了产品的大部分， 存在皮肤填充剂相当贵的 问题。 0009 比所述包含交联葡聚糖的皮肤填充剂效果更持久的产品有将聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 及胶原作为主要成分的 Artefill(ArtesMedical 公司皮肤填充剂的商标名 )。首 先， 精制牛的胶原质成分 (bovine co。
14、llagen) 使其成为液体状态后与聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 混合， 然后注入到真皮以下来维持体积扩大效果， 在应用这样的皮肤填充剂的情 况下， 聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 在注入后立即显示扩大效果， 由胶原的分解吸收所产生 的空间由聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 的刺激新形成的自身的胶原所填充， 从而维持体积扩 大效果。但是由于使用的胶原为牛的提取物， 源于动物， 所以使用前必须进行过敏原皮试 (allergic skin test)等前处理， 这对实际临床应用造成大的障碍。 此外， 由于胶原成分相 当贵， 因此存在施术时患者的经济负担大， 占大部分产品体积的胶原成分在注入时在人体。
15、 内过于迅速分解吸收 (3 到 6 周内全部吸收 ) 而无法确保由于形成新胶原来体积维持的缺 点。此外， 聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 成分在生物体内不会慢慢地分解而是滞留， 因此难以 消除对将来发生副作用的可能性的恐惧， 这也是妨碍其使用的一个原因。 0010 此外， Boume 等人的美国专利 US 2003/0233150 中公开了将聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 作为基本聚合体、 葡萄聚糖等作为载体的用于身体组织的复原或扩大的组合物。但 是， 如上所述， 所述美国专利US 2003/0233150中， 由于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)成分在生 物体内不会慢慢地分解而是滞留， 因此存在。
16、发生副作用的可能性。 此外， 在应用交联葡聚糖 (cross-linked dextran) 的情况下， 注入到组织内后一部分直接扩充体积， 同时不会被巨 噬细胞吞噬， 一段时间内在体内引起异物反应来诱导自体胶原的形成进而起到扩大作用， 相比之下 Bourne 等人的所述美国专利 US2003/0233150 中使用的葡萄聚糖 (dextran) 存在 注入到生物体内后数日内分解而发挥不了体积扩大效果， 仅是单纯的载体 (carrier) 的问 题。 0011 最 近， 出 现 了 以 聚 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 (PMMA) 和 交 联 葡 聚 糖 (cross-linked dextr。
17、an) 为主要成分的皮肤填充剂组合物 ( 专利第 10-0759091 号 )， 其改善了一部分上述 现有皮肤填充剂的问题。 0012 该组合物在施术前不需要过敏原皮试等前处理， 费用低廉， 而且不容易在体内分 解吸收而效果持久， 因此在需要注入 20cc 以上的大量皮肤填充剂的注射阴茎扩大手术中 说 明 书 CN 102247618 A3/7 页 5 也能使用。不过所述组合物注入到皮肤下面后， 其触感较硬， 所以可适用于注射阴茎扩大， 但不适合在脸部等需要较为柔软的触感的人体其他很多部位处使用。 0013 此外， 由于混合使用两种主要聚合体， 使得制备工艺复杂且难以获得人体使用的 许可， 因。
18、此存在实用化较困难的问题。 0014 此外， 由于聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 成分在生物体内不会慢慢地分解而是滞留 的缘故， 仍然难以消除对将来发生副作用的可能性的恐惧。 0015 另外， 皮肤填充剂中不存在单独将交联葡聚糖用作主要成分的皮肤填充剂， 其理 由是在现有的所有皮肤填充剂中附属使用的交联葡聚糖的分子量在 30,000 以下 ( 产品 名 ： DEAE Sephadex 25)， 干燥状态的珠滴大小 (bead size) 为 40m 至 120m， 在 0.15M 氯化钠水溶液中水化时， 珠滴大小 (bead size) 中间值的直径为 127m， 水化状态 / 干燥 状态的直。
19、径比仅为 1.83( 转换为体积比为 6.1)， 使得体积扩大效果非常微小， 并且没有载 体 (carrier) 的话难以注入， 必须得有胶原或透明质酸 (hyaluronic acid) 等自己具有体 积效果的载体 (carrier)， 并且注入部位的触感由于组织反应形成的硬英膜而会感觉很硬。 ( 参照图 2)， 因此， 现有的交联葡聚糖存在单独使用时注入困难且注入部位产生硬的触感， 而不适合作填充剂的单一主要成分， 必须添加胶原或透明质酸等物质用作载体 (carrier) 兼主要成分来使用的问题。 发明内容 0016 ( 一 ) 要解决的技术问题 0017 本发明用于解决上述现有技术中所使。
20、用的皮肤填充剂的问题， 本发明中即使将分 子量为30,000至100,000的交联葡聚糖作为皮肤填充剂的主要成分单独使用也易于注入， 并且可维持注入部位的柔软的触感。 0018 此外， 本发明的目的在于提供一种皮肤填充剂组合物， 其与现有的将胶原或透明 质酸(hyaluronic acid)作为主要成分的皮肤填充剂所不同， 其不包含胶原或透明质酸， 因 此施术前不需要过敏原皮试等前处理， 并且葡萄聚糖的费用低廉， 比胶原或透明质酸在体 内更难于分解吸收， 使得施术的体积扩大效果比胶原或透明质酸维持得更长久稳定， 从而 也适用于需要 20cc 以上的大量皮肤填充剂的注射阴茎扩大等手术中， 并且由。
21、于与现有的 将聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 和交联葡聚糖作为主要成分的皮肤填充剂不同， 其不包含聚 甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)， 从而消除了因成分不会慢慢分解而是滞留在生物体内而产生的副 作用的恐惧， 因此易于许可人体使用， 且制备工艺较为简单而易于实用化。此外， 由于注入 到皮肤下面时触感柔和， 不仅可用于阴茎皮肤， 而且在脸部等人体其他很多部位的皮肤上 都可使用。 0019 ( 二 ) 技术方案 0020 为实现所述目的， 本发明提供一种经注射注入到体内就可迅速赋予任意形态并维 持柔软的触感的新皮肤填充剂组合物， 更具体地， 提供一种分子量在30,000至100,000的， 包含交联葡。
22、聚糖、 氯化钠水溶液以及粘度调节剂(包含聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的情况除 外 ) 的皮肤填充剂组合物。 0021 此外， 本发明提供一种皮肤填充剂组合物， 每 10ml 的所述皮肤填充剂组合物包 括 ： 0.3 0.4g 分子量在 30,000 至 100,000 中的经过细胞毒性除去处理的交联葡聚糖、 说 明 书 CN 102247618 A4/7 页 6 pH6 pH8 的作为等渗液的氯化钠水溶液以及粘度调节剂 ( 包含聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 的情况除外 )。所述粘度调节剂为羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 时使用 0.02 0.06g。 0022 此外， 本发明提供一种皮肤填充。
23、剂组合物， 每 10ml 的所述皮肤填充剂组合物包 括 ： 0.3 0.4g 分子量在 30,000 至 100,000 中的交联葡聚糖、 pH6 pH8 的作为等渗液的 氯化钠水溶液以及粘度调节剂 ( 包含聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 的情况除外 )。所述粘度 调节剂为羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 时使用 0.02 0.06g。本发明还涉及皮肤填充剂组合 物的制备方法， 目的在于提供一种皮肤填充剂组合物的制备方法， 所述方法包括 ： 在 0.3 0.4g 分子量为 30,000 至 100,000 中的交联葡聚糖中放入生理盐水 (0.9氯化钠水溶液 ) 持续清洗将葡萄聚糖外部空间的溶液调。
24、为等渗液 ； 将调为等渗液的氯化钠水溶液的 pH 调 为pH6pH8 ； 添加粘度调节剂。 此时， 考虑到交联葡聚糖中可能有杂质， 优选地进行细胞毒 性除去处理。 包含细胞毒性除去处理步骤时， 皮肤填充剂组合物的制备方法包括 ： 在蒸馏水 中放入 0.3 0.4g 分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖进行水化， 并且在一定时间、 高温、 高压下进行灭菌处理后， 除去未被吸收到交联葡聚糖水化物内部的蒸馏水， 再加入氯 化钠水溶液使交联葡聚糖内部的毒素溶出 ； 往所述经细胞毒性除去处理的交联葡聚糖中放 入生理盐水 (0.9氯化钠水溶液 )， 并持续清洗使所述交联葡聚糖外部空间的。
25、溶液调为等 渗液 ； 将所述调为等渗液的葡萄聚糖外部空间的溶液的 pH 调为 pH6 pH8 ； 添加粘度调节 剂。 0023 ( 三 ) 有益效果 0024 本发明由不是从动物提取的高分子物质构成， 因此生产工艺简单， 并且不使用高 价的胶原， 显著减少了制备成本。 0025 本发明使用分子量在30,000至100,000中、 经细胞毒性除去处理的交联葡聚糖作 为皮肤填充剂的主要成分， 为现有的皮肤填充剂中未曾提出的新方案， 具有易于注入皮肤 填充剂， 注入部位能够维持更柔软的触感的效果。 0026 此外， 与现有的将胶原或透明质酸 (hyaluronic acid) 作为主要成分的皮肤填充。
26、 剂不同， 其不包含胶原或透明质酸， 使得施术时不需要进行过敏原皮试等前处理， 并且葡萄 聚糖的费用低廉， 在体内也不容易分解吸收， 使施术的体积扩大效果更长久稳定， 从而也适 合在需要注入 20cc 以上大量皮肤填充剂的注射阴茎扩大等手术中使用。 0027 特别是， 与将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和交联葡聚糖(crosslinked dextran)两 种作为主要成分的皮肤填充剂不同， 其不包含在注入部位永久滞留的聚甲基丙烯酸甲酯， 消除了对将来产生副作用的可能性的忧虑， 使人体使用许可更容易， 制备工艺更简单， 从而 更易于实用化， 并且由于注入到皮肤下面时具有柔软的触感， 不仅在阴茎的。
27、皮肤， 而且在脸 部等人体其他很多部位的皮肤上都能使用。 附图说明 0028 图 1 为装有本发明皮肤填充剂的小瓶示意图。 0029 图 2 为将目前所有皮肤填充剂组合物中附属使用的分子量为 30,000 以下 ( 产品 名 ： DEAE Sephadex25) 的交联葡聚糖与本发明的皮肤填充剂组合物的分子量在 30,000 至 100,000中的交联葡聚糖以相同的含量在生理盐水(0.9氯化钠水溶液)中水化时的小瓶 示意图。 说 明 书 CN 102247618 A5/7 页 7 具体实施方式 0030 因此， 现有的皮肤填充剂组合物的交联葡聚糖在通过注射注入到体内时， 由于针 孔堵住等现象难。
28、以注入， 并且注入部位的体积扩大效果微小， 而且具有很硬的触感， 因此为 了使现有的皮肤填充剂组合物易于进行体内注射， 并且注入时立即具有体积扩大效果和柔 软的触感， 而必须添加胶原或透明质酸等具有体积效果的载体 (carrier) 后使用。但是， 如 本发明将分子量在30,000至100,000的交联葡聚糖作为皮肤填充剂的主要成分时， 具有不 混合使用胶原或透明质酸而仅将交联葡聚糖作为主要成分使用也易于注射注入， 体积扩大 效果很优秀， 注入部位的触感柔软的优点。此外， 本发明由于不包含胶原或透明质酸， 因此 不需要施术前进行过敏原皮试等前处理， 费用低廉， 并且由于在体内不易分解吸收， 而。
29、能够 更长久稳定地维持体积扩大效果， 从而也适合在需要注入 20cc 以上的大量皮肤填充剂的 注射阴茎扩大等手术中使用。 0031 另外， 考虑到本发明的皮肤填充剂组合物中交联葡聚糖的制备过程中可能含有杂 质， 优选地还包括细胞毒性除去处理步骤。细胞毒性除去处理步骤通过在蒸馏水中放入 0.30.4g分子量在30,000至100,000的交联葡聚糖进行水化， 并且在一定时间、 高温、 高 压下进行灭菌处理后， 除去未被吸收到交联葡聚糖水化物内部的蒸馏水， 再加入氯化钠水 溶液使交联葡聚糖内部的毒素溶出的过程来实现。此时， 为使葡萄聚糖粒子的体积能够更 有效地缩小， 优选地使用 0.9以上的高浓度。
30、的氯化钠水溶液。 0032 如上所述的本发明的皮肤填充剂组合物由于仅将经细胞毒性除去处理的交联葡 聚糖作为主要成分， 具有对人体无害、 制备工艺简单、 更易于实用化、 注入到皮肤下面时触 感柔嫩， 从而不仅在阴茎皮肤上还可在脸部等人体其他很多部位的皮肤上也能使用的出色 效果。 0033 本发明中分子量在 30,000 至 100,000 中的交联葡聚糖， 在每 10mi 皮肤填充剂组 合物中优选地使用 0.3 0.4g。使用 0.3g 以下时剩余水分 0034 作为本发明的皮肤填充剂组合物的主要构成成分的分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖， 为干燥状态的珠滴大小 (bea。
31、d size) 为 40m 至 120m 的微小原质体， 当 其注入到组织内时立即起到体积扩大作用， 同时不会被巨噬细胞所吞噬， 在体内产生一定 时间的异物反应来诱导自体胶原形成， 从而可以持续维持体积放大效果。 0035 现有的皮肤填充剂中不存在单独使用交联葡聚糖作为主要成分的皮肤填充剂， 其理由是在现有的所有皮肤填充剂中附属使用的交联葡聚糖的分子量在 30,000 以下的 ( 产品名 ： DEAE Sephadex 25)， 干燥状态的珠滴大小 (bead size) 与本发明的 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖的珠滴大小 (bead size) 相同， 但是在 0.15M 。
32、氯化钠水溶液中水化 时， 珠滴大小 (bead size) 中间值的直径为 127m， 水化状态 / 干燥状态的直径比仅为 1.83( 转换为体积比时 6.1)， 使得体积扩大效果非常微小， 并且没有载体 (carrier) 的话 难以注入， 必须得有透明质酸 (hyaluronic acid) 等自己具有体积效果的载体 (carrier)， 并且注入部位的触感由于组织反应形成的硬荚膜会感觉很硬。相反， 本发明的分子量 在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖， 在 0.15M 氯化钠水溶液中水化时， 珠滴大小 (bead size) 中间值的直径为 214m， 水化状态 / 干燥状。
33、态的直径比为 3.17( 转换为体积比时 31.8)， 体积扩大效果很优秀， 并且仅是其自身就易于注射注入， 而不需要胶原或透明质酸 说 明 书 CN 102247618 A6/7 页 8 (hyaluronic acid) 等载体， 且注入部位的触感柔软。 0036 通过附图进行更详细的说明， 图 1 为装有本发明皮肤填充剂的小瓶照片， 图 2 为将目前所有皮肤填充剂组合物中附属使用的分子量为 30,000 以下 ( 产品名 ： DEAE Sephadex25) 的交联葡聚糖与本发明的皮肤填充剂组合物的分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖以相同的含量在生理盐水 (0.9氯。
34、化钠水溶液 ) 中水化时的小瓶照片， 与现 有的皮肤填充剂组合物中使用的交联葡聚糖相比， 可以确认本发明的分子量在 30,000 至 100,000的交联葡聚糖的体积扩大效果很优秀。 过多， 使得与剩余水分的量相同的量的交联 葡聚糖在体内易于吸收， 从而存在施术的体积扩大效果更不能长久稳定地维持的缺点。使 用 0.4g 以上时， 皮肤填充剂注入部位会变硬， 触感可能会不好， 因此为了长久稳定地维持 体积扩大效果， 使注入部位维持柔软的触感， 每 10ml 皮肤填充剂组合物中使用 0.3 0.4g 分子量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖。 0037 另外， 为使皮肤填充剂适于注。
35、入到体内， 本发明中氯化钠水溶液优选为 pH6 pH8 的等渗液。 0038 此外， 本发明中粘度调节剂通过使交联葡聚糖维持凝胶 (gel) 状态而起到使皮肤 填充剂的注入变得容易的作用。 0039 粘 度 调 节 剂 有 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素、羧 甲 基 纤 维 素 钠 (sodiumcarboxymethylcellulose)、 壳聚糖 (chitosan)、 聚乙二醇 (polyethyleneglycol， PEG)， 聚乳酸 - 羟基乙酸酰胺 (polylactic glycolamide， PLGA)、 聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol， PVA)、 葡萄。
36、聚糖 (dextran)、 透明质酸 (hyaluranic acid) 或交联透明质酸等， 可 以选择其中之一来使用。 0040 所述粘度调节剂中， 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 优选地在每 10ml 皮肤填充剂组合 物中的含量为 0.02 0.06g。 0041 此外， 本发明涉及皮肤填充剂组合物的制备方法， 所述方法包括 ： 在0.30.4g分 子量为 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖中放入生理盐水 (0.9氯化钠水溶液 ) 持续清洗 使葡萄聚糖外部空间的溶液调成等渗液 ； 将调为等渗液的氯化钠水溶液的 pH 调为 pH6 pH8 ； 添加粘度调节剂。此时， 考虑到交联葡。
37、聚糖中可能有杂质， 优选地进行细胞毒性除去 处理。包含细胞毒性除去处理步骤时， 皮肤填充剂组合物通过以下步骤来制备 ： 在蒸馏水 中放入 0.3 0.4g 分子量为 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖进行水化， 并且在一定时间、 高温、 高压下进行灭菌处理后， 除去未被吸收到交联葡聚糖水化物内部的蒸馏水， 再加入氯 化钠水溶液使交联葡聚糖内部的毒素溶出 ； 往所述经细胞毒性除去处理的交联葡聚糖放入 生理盐水 (0.9氯化钠水溶液 )， 并持续清洗使所述交联葡聚糖外部空间的溶液调为等渗 液 ； 将所述调为等渗液的葡萄聚糖外部空间的溶液的pH调为pH6pH8 ； 添加粘度调节剂。 00。
38、42 所述交联葡聚糖的细胞毒性除去处理步骤， 首先在蒸馏水中放入0.30.4g分子 量在 30,000 至 100,000 的交联葡聚糖进行水化， 使交联葡聚糖吸收水膨胀得很大后， 在一 定时间、 高温、 高压下进行灭菌处理。 0043 之后， 除去未被吸收到交联葡聚糖水化物内部的蒸馏水， 再加入氯化钠水溶液， 使 交联葡聚糖粒子内部的水分由于渗透压排出到葡萄聚糖粒子外部的氯化钠水溶液中， 使葡 萄聚糖粒子的体积缩小， 此过程中交联葡聚糖内部的毒素也会跟着溶出， 从而除去毒性。 此 时， 为更有效地缩小葡萄聚糖粒子的体积， 优选地使用 0.9以上高浓度的氯化钠水溶液。 说 明 书 CN 102。
39、247618 A7/7 页 9 0044 此外， 将交联葡聚糖水化物粒子之间的氯化钠水溶液调为等渗液的步骤为 ： 所述 除去交联葡聚糖的细胞毒性的处理步骤中获得的交联葡聚糖粒子之间的氯化钠水溶液， 通 过渗透压使交联葡聚糖粒子内部的水分排出到葡萄聚糖粒子外部的氯化钠水溶液中， 使得 交联葡聚糖粒子之间的氯化钠水溶液单位体积钠的浓度减少 ( 或者如果在所述除去交联 葡聚糖的细胞毒性的处理步骤中使用了 0.9以上的高浓度氯化钠水溶液时， 通过渗透压 使交联葡聚糖粒子内部的水分排出到葡萄聚糖粒子外部的氯化钠水溶液中， 使得交联葡聚 糖外部空间的溶液即使有所稀释， 但与等渗液相比其钠浓度仍然会高 )，。
40、 为使所述氯化钠水 溶液成为等渗液， 使用生理盐水 (0.9氯化钠水溶液 ) 持续地清洗， 使所述交联葡聚糖外 部空间的溶液与氯化钠水溶液成为等渗液。 0045 此外， 所述添加粘度调节剂的步骤使所述调好 pH 的交联葡聚糖水化物维持凝胶 (gel) 状态， 并使皮肤填充剂的注入变得容易， 该粘度调节剂为羟丙基甲基纤维素时， 在每 10mi 所述调好 pH 的皮肤填充剂中优选地添加 0.02 0.06g。 0046 将本发明的皮肤填充剂组合物等价格低廉的交联葡聚糖作为主要成分的皮肤填 充剂被使用时， 通过注射可将皮肤填充剂迅速注入到真皮下面， 使得可维持适用部位的迅 速扩大和柔软的触感同时， 。
41、与现有的皮肤填充剂不同， 其不包含胶原或透明质酸， 使得施术 前不需要过敏原皮试等前处理， 费用低廉， 在体内不易于分解吸收， 使得能够更长久稳定地 维持体积扩大效果， 从而也适于在需要注入 20cc 以上大量皮肤填充剂的注射阴茎扩大手 术等手术中使用。 0047 尤其是， 与将聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 和交联葡聚糖 (crosslinked dextran) 两种作为主要成分的皮肤填充剂不同， 不包含在注入部位永久地滞留的聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)， 消除了对在将来发生副作用可能性的忧虑， 使得人体许可过程更容易， 并且由于制 备工艺更简单而具有更易于实用化的效果， 并且由于注入到皮肤下面时具有柔软的触感， 从而具有不仅在阴茎皮肤上， 而且在脸部等人体其他广泛部位的皮肤上也能使用的出色的 效果。 说 明 书 CN 102247618 A1/1 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 。