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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710503855.X (22)申请日 2017.06.28 (71)申请人 西北大学 地址 710069 陕西省西安市太白北路229号 (72)发明人 范代娣 惠俊峰 邓建军 段志广 李伟娜 姜西娟 (74)专利代理机构 西安西达专利代理有限责任 公司 61202 代理人 谢钢 (51)Int.Cl. A61L 26/00(2006.01) C08J 3/075(2006.01) C08J 3/24(2006.01) C08J 9/40(2006.01) (54)发明名称。
2、 一种高透气性烧烫伤敷料的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种医用烧烫伤敷料的制备 方法， 具体为将水溶性大分子蛋白溶于超纯水 中， 调节溶液的pH至2-5.5， 然后加入无机盐和交 联剂-二亚胺锌配合物和1,2,7,8-二环氧辛 烷， 搅拌均匀后水浴加热反应和高温处理获得超 多孔水凝胶初品， 经水洗和抗生素溶液浸泡后冷 冻干燥和Co-60照射灭菌， 即得新型的高透气性 烧烫伤敷料。 该烧烫伤敷料具有高透气性， 高吸 水性和高保湿性， 在保证伤口水分不会过度蒸发 的同时又能够吸收伤口多余的渗出液， 本发明制 备的敷料不粘连伤口， 从而避免了伤口恢复过程 中给患者造成的痛苦。 权利要求书1页。
3、 说明书4页 附图3页 CN 107224605 A 2017.10.03 CN 107224605 A 1.一种高透气性烧烫伤敷料的制备方法， 其特征在于： 将大分子蛋白溶于水， 再加入质 量比为1:3-3:1的交联剂 -二亚胺锌配合物和1,2,7,8-二环氧辛烷水溶液以及无机盐水溶 液后混合均匀， 在水浴环境下进行交联反应后得含盐多孔水凝胶； 对交联后凝胶进行两次 高压蒸汽处理和蒸馏水浸泡洗涤， 除去无机盐和残留的单体交联剂， 再在室温下浸泡于抗 生素溶液中负载抗生素， 经过真空冷冻干燥和Co-60照射灭菌， 即可得到一种高透气性烧烫 伤敷料的制备方法。 2.根据权利要求1所述的方法， 其。
4、特征在于： 上述的大分子蛋白选自类人胶原蛋白、 人 血清白蛋白、 牛血清白蛋白、 兔精子自身抗原、 前列腺特异性抗原、 -乳清蛋白， 大分子蛋白 溶液浓度为50-400 mg/mL。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 使用的无机盐选自氯化钠、 磷酸钠、 磷酸氢 钠、 硫酸铵、 硝酸铵、 硝酸钾、 硫酸钾、 氯化钾， 无机盐水溶液的浓度为10-350 mg/mL， 无机盐 水溶液的加入体积与蛋白溶液体积的比为1:21:20。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 交联剂 -二亚胺锌配合物溶液和1,2,7,8- 二环氧辛烷溶液的质量百分比浓度均为0.1-5.0% ， 优选0.5。
5、-2.0% ， 体积均为蛋白溶液体 积的1-20%， 优选5-10%。 5.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 反应液酸碱度用盐酸和氢氧化钠溶液调控 其pH值为2-5.5； 交联反应的温度可为40-80， 保持时间0.5-5h， 优选1-3 h。 6.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 上述两次高压蒸汽处理和蒸馏水浸泡洗涤 中， 第一次将样品在110-121下保持时间5-30min， 优选保持时间10-20min， 然后超纯水浸 泡洗涤2-5天； 第二次将样品在110-121保持1-3 h， 优选保持时间1.5-2.5h， 然后超纯水 浸泡洗涤1-3天， 控制交联剂的残留总量低于2。
6、 g/g。 7.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述的抗生素为阿莫西林和/或头孢克洛， 其溶液的质量百分比浓度为1-5% ， 浸泡时间为2448h。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107224605 A 2 一种高透气性烧烫伤敷料的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种高透气性烧烫伤敷料的制备方法， 属于医用材料技术领域。 背景技术 0002 医用伤口敷料通常有如下要求：（1） 物理障碍。 医用敷料的一个主要功能是避免伤 口渗出液污染身体的其它部位， 而敷料作为一种物理的障碍， 在伤口上使用可以使有效的 使伤口和空气隔离， 从而阻止细菌和尘粒进入伤口。（2） 敷料无。
7、毒。 这要求制备敷料的原料 无毒或者成品敷料中的毒性物质残留量达到国家安全标准。（3） 能保持创面的湿润环境， 并 具有一定的通气性。（4） 低粘合性。 对于大面积受伤的病人， 如果敷料与伤口粘连， 这会给病 人带来很大痛苦。（5） 一定的止血作用。 对于烧烫伤和手术性伤口， 伤口形成时流血较多， 所 以敷料的一个重要作用就是尽快地止血。（6） 促进伤口愈合。 伤口愈合是一个复杂的过程， 但一般的敷料不具有促进伤口愈合的作用。 目前市场上大量涌现各种烧烫伤敷料， 如动物 胶原蛋白， 壳聚糖， 透明质酸都是常用的烧烫伤敷料原料， 然所制备的烧烫伤敷料很难就上 述问题获得完美解决。 发明内容 00。
8、03 本发明目的是以水溶性大分子蛋白作为主要原料， 提供了一种透气性高且不会粘 连伤口的烧烫伤敷料的制备方法。 0004 为了实现上述目的， 本发明采用的技术方案是： 一种高透气性烧烫伤敷料的制备方法： 将大分子蛋白溶于水， 再加入质量比为1:3-3:1 的交联剂 -二亚胺锌配合物和1， 2， 7， 8-二环氧辛烷水溶液以及无机盐水溶液后混合均匀， 在水浴环境下进行交联反应后得含盐多孔水凝胶； 对交联后凝胶进行两次高压蒸汽处理和 蒸馏水浸泡洗涤， 除去无机盐和残留的单体交联剂， 再在室温下浸泡于抗生素溶液中负载 抗生素， 经过真空冷冻干燥和Co-60照射灭菌， 即可得到一种高透气性烧烫伤敷料的。
9、制备方 法。 0005 上述的大分子蛋白选自类人胶原蛋白 （LHC） 、 人血清白蛋白 （HSA） 、 牛血清白蛋白 （BSA） 、 兔精子自身抗原 （RSA） 、 前列腺特异性抗原(PSA)、 -乳清蛋白 （ -WP） ， 大分子蛋白溶 液浓度为50-400 mg/mL。 0006 上述使用的无机盐选自氯化钠、 磷酸钠、 磷酸氢钠、 硫酸铵、 硝酸铵、 硝酸钾、 硫酸 钾、 氯化钾， 无机盐水溶液的浓度为10-350 mg/mL， 无机盐水溶液的加入体积与蛋白溶液体 积的比为1:21:20。 0007 上述交联剂 -二亚胺锌配合物溶液和1， 2， 7， 8-二环氧辛烷溶液的质量百分比浓 度均。
10、为0.1-5.0% ， 优选0.5-2.0% ， 体积均为蛋白溶液体积的1-20%， 优选5-10%。 0008 上述反应液酸碱度用盐酸和氢氧化钠溶液调控其pH值为2-5.5； 交联反应的温度 可为40-80， 保持时间0.5-5h， 优选1-3 h。 0009 上述两次高压蒸汽处理和蒸馏水浸泡洗涤中， 第一次将样品在110-121下保持 说 明 书 1/4 页 3 CN 107224605 A 3 时间5-30min， 优选保持时间10-20min， 然后超纯水浸泡洗涤2-5天； 第二次将样品在110- 121保持1-3 h， 优选保持时间1.5-2.5h， 然后超纯水浸泡洗涤1-3天， 控。
11、制交联剂的残留 总量低于2 g/g。 0010 所述的抗生素为阿莫西林和/或头孢克洛， 其溶液的质量百分比浓度为1-5% ， 浸 泡时间为2448h。 0011 上述交联剂 -二亚胺锌配合物依据文献 （Catalytic Reactions Involving C1 Feedstocks: New High-Activity Zn(II)-Based Catalysts for the Alternating Copolymerization of Carbon Dioxide and Epoxides， J. Am. Chem. Soc. 1998， 120， 11018-11019. ） 。
12、的方法合成获得， 其分子式如图1所示。 0012 本发明多孔凝胶敷料的形成机理： 蛋白质分子含有丰富的羧基和氨基， 为分子间 交联提供了两种好的功能基团。 -二亚胺锌配合物分子内螯合锌的空轨道可与蛋白分子中 的氨基形成配位键， 实现蛋白质分子的分子间交联。 -二亚胺锌配合物对环氧烷基具有不 对称开环催化功能， 可加速1， 2， 7， 8-二环氧辛烷的分子两端环氧烷基开环并与蛋白分子中 的羧基形成共价键， 实现蛋白质分子的分子间交联。 故通过 -二亚胺锌配合物对1， 2， 7， 8- 二环氧辛烷的开环催化， 及两种交联剂对蛋白质的分子间不同基团间的双交联作用， 有效 实现和强化了水溶性蛋白分子间。
13、的交联。 无机盐的加入， 有效地破坏了水溶性蛋白质的分 子外水化膜， 促进了交联剂与蛋白质分子之间的交联反应， 此外适量无机盐还兼扮演了成 孔剂作用， 进一步优化了水凝胶的成孔效果。 0013 本发明选用具有良好的生物学相容性的大分子蛋白作为制备烧烫伤敷料的原料， 并利用双交联剂的协同共交联作用制备了一种载有抗生素的新型超多孔水凝胶敷料。 该敷 料为超多孔结构， 孔隙率高、 贯通性好， 对伤口可实现高透气性， 高吸水性和高保湿性， 从而 增加伤口的透气性， 在保证伤口水分不会过度蒸发的同时又能够吸收伤口多余的渗出液。 同时由于本发明制备的敷料含有较高的孔隙率， 因此对其载有的抗生素具有缓控释的。
14、作 用， 既能保证伤口处于无菌环境， 同时又能及时将药物输送至创面。 另外， 本发明制备的敷 料不会粘连伤口， 从而避免了伤口恢复过程中给患者造成的痛苦。 0014 本发明还具有以下优点：（1） 本发明使用大分子蛋白作为制备烧烫伤敷料的主要 原料， 具有良好的生物相容性。（2） 本发明制备的烧烫伤敷料具有较高的孔隙率和吸水率， 其不但能吸收伤口的渗出液， 而且同时能保证伤口的润湿性。（3） 具有较高的通气性， 伤口 不会因为不能及时通气而化脓感染。（4） 无粘连性， 药物可直接通过敷料到达伤口， 避免了 换药给患者带来的痛苦。（5） 同时， 本发明制备的材料在去除交联剂残留后无毒性无抗原性 不。
15、会增加感染概率， 促进伤口周围组织的愈合 （6） 制备工艺简单， 重现性好。 附图说明 0015 图1 为合成的 -二亚胺锌配合物的分子结构图； 图2 为实施例1所制备的烧烫伤敷料的照片； 图3 为实施例1所制备的烧烫伤凝胶敷料的SEM图； 图4 为实施例1所制备的烧烫伤敷料的透气性实验； 图5 为实施例1所制备的烧烫敷料截留细菌、 杂质和药物分子自由通过示意图； 图6 为实施例1所制备的烧烫敷料的保持创面润湿性实验。 说 明 书 2/4 页 4 CN 107224605 A 4 具体实施方式 0016 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明， 均为常规方法； 所用的材料、 试剂 等， 如无。
16、特殊说明， 均可从商业途径得到。 0017 实施例1 烧烫伤敷料的制备 步骤一： 将水溶性蛋白HLC溶于10 mL蒸馏水得到浓度为 200 mg/mL的HLC溶液， 加入浓 度均为2%的交联剂 -二亚胺锌配合物和1， 2， 7， 8-二环氧辛烷各2 mL， 再加入10mg/mL的KCl 溶液 2mL， 混合均匀， 并用稀盐酸调节溶液pH为4.5； 步骤二： 将步骤一中的混合溶液分装于模具中， 在50环境下保持2h后转入高压蒸汽 灭菌锅内于121保持20min获得凝胶初品； 步骤三： 将步骤二中的初品凝胶用蒸馏水浸泡洗涤5天， 每6h换一次洗涤水， 除去盐分 和残留交联剂； 将洗涤后的初品凝胶转。
17、移至高压蒸汽灭菌锅中继续121保持2 h， 然后再 次用蒸馏水浸泡洗涤2天， 控制交联剂的残留总量低于2 g/g， 获得多孔湿凝胶样品； 步骤四： 步骤三中的样品在室温下浸泡于5% (wt) 的阿莫西林溶液中24h后， 在-80 冰箱预冻3 h， 转入真空冷冻干燥机冻干， 以25KGY的照射剂量进行Co-60辐照灭菌， 即可 得到新型的高透气性的不粘连伤口的烧烫伤敷料。 0018 图2为制备的烧烫伤凝胶敷料的样品照片， 可见其外观上呈不透明乳白色。 图3为 烧烫伤凝胶敷料微观形貌图 （SEM图） ， 可以看出其为多孔结构， 孔壁为球形颗粒相互粘连而 成， 孔径一般在几十纳米到几个微米不等， 孔。
18、结构较为均匀且致密贯通， 经检测其孔隙率可 达85.4%。 0019 将本实例步骤四中制备得到的冻干前湿烧烫伤敷料进行循环压缩测试， 发现其最 大压缩应变约为70-75%， 对应压缩应力可达约2.8 MPa； 细胞学实验表明本实例制备的敷料 生物相容性良好。 0020 利用注射器进行烧烫伤敷料的透气性实验 （图4） 。 从实验结果知本发明制备的敷 料透气性良好， 伤口不易因为长时间不透气而溃烂。 0021 图5是本实例的敷料截留细菌、 杂质和的示意图。 利用本发明制备的敷料过滤含有 杂质的细菌溶液或药物溶液， 发现药物分子可自由通过， 而细菌被截留， 这说明本发明制备 的敷料可以保持创面的润湿。
19、性， 具有抗菌性。 图6 为本实例的敷料的保持创面润湿性实验， 结果是水分可自由通过敷料， 从而可确保持创面的润湿性， 使创面不会干裂， 影响伤口愈 合。 0022 实施例2 烧烫伤敷料的制备 步骤一： 将水溶性蛋白BSA溶于10 mL蒸馏水得到浓度为 100 mg/mL的BSA溶液， 加入浓 度均为2%的交联剂 -二亚胺锌配合物和1， 2， 7， 8-二环氧辛烷各1 mL， 再加入10mg/mL的 NaCl溶液2mL， 混合均匀， 并用稀盐酸调节溶液pH为3.5； 步骤二： 将步骤一中的混合溶液分装于模具中， 在60环境下保持2h后转入高压蒸汽 灭菌锅内于121保持20min获得凝胶初品； 。
20、步骤三： 步骤二中的初品凝胶用蒸馏水浸泡洗涤5天， 每6h换一次洗涤水， 除去盐分和 残留交联剂； 将洗涤后的初品凝胶转移至高压蒸汽灭菌锅中继续121保持2 h， 然后再次 用蒸馏水浸泡洗涤2天， 控制交联剂的残留总量低于2 g/g， 获得多孔湿凝胶样品； 说 明 书 3/4 页 5 CN 107224605 A 5 步骤四： 步骤三中的样品在室温下浸泡于3% (wt) 的阿莫西林溶液中48h后， 在-80 冰箱预冻3 h， 转入真空冷冻干燥机冻干， 以25KGY的照射剂量进行Co-60辐照灭菌， 即可 得到新型的高透气性的不粘连伤口的烧烫伤敷料。 0023 该实施例中所得的烧烫伤敷料与实施例。
21、1中所得烧烫伤敷料理化性能相似。 0024 实施例3 烧烫伤敷料的制备 步骤一： 将 -乳清蛋白溶于10 mL蒸馏水得到浓度为 100 mg/mL的溶液， 加入浓度均为 1%的交联剂 -二亚胺锌配合物和1， 2， 7， 8-二环氧辛烷各2 mL， 再加入50mg/mL的NaNO3溶液 2mL， 混合均匀， 并用稀盐酸调节溶液pH为5.5； 步骤二： 将步骤一中的混合溶液分装于模具中， 在50环境下保持2h后转入高压蒸汽 灭菌锅内于121保持20min获得凝胶初品； 步骤三： 步骤二中的初品凝胶用蒸馏水浸泡洗涤5天， 每6h换一次洗涤水， 除去盐分和 残留交联剂； 将洗涤后的初品凝胶转移至高压蒸。
22、汽灭菌锅中继续121保持2 h， 然后再次 用蒸馏水浸泡洗涤2天， 控制交联剂的残留总量低于2 g/g， 获得多孔湿凝胶样品； 步骤四： 步骤三中的样品在室温下浸泡于4% (wt) 的头孢克洛溶液中48h后， 在-80 冰箱预冻3 h， 转入真空冷冻干燥机冻干， 以25KGY的照射剂量进行Co-60辐照灭菌， 即可 得到新型的高透气性的不粘连伤口的创伤敷料。 0025 该实施例中所得的烧烫伤敷料与实施例1中所得烧烫伤敷料理化性能相似。 0026 实施例4 制备烧烫伤敷料的不同交联方式对比实验 步骤一： 重复实施实例1实验过程， 仅将反应中的两种交联剂改为一种交联剂 -二亚胺 锌配合物， 所制备。
23、的烧烫伤敷料质地柔软， 通过力学性质检测发现其压缩应力约520KPa， 不 再具备实施实例1中水凝胶所具备的良好的吸水溶胀性和可复原性能； 步骤二： 重复实施实例1实验过程， 仅将反应中的两种交联剂改为一种交联剂1， 2， 7， 8- 二环氧辛烷， 获得的烧烫伤敷料抗压强度较小， 其压缩应力约为640KPa， 其吸水溶胀性能和 可复原性能大大减弱。 0027 本实施例实验表明， 仅改变复合交联剂为其中的任意一种， 所得到的水凝胶不再 具有原来的优异机械力学特性， 说明实施实例1中复合交联实验方案具有创新性。 说 明 书 4/4 页 6 CN 107224605 A 6 图1 图2 说 明 书 附 图 1/3 页 7 CN 107224605 A 7 图3 图4 说 明 书 附 图 2/3 页 8 CN 107224605 A 8 图5 图6 说 明 书 附 图 3/3 页 9 CN 107224605 A 9 。