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1、(10)申请公布号 CN 102178978 A (43)申请公布日 2011.09.14 CN 102178978 A *CN102178978A* (21)申请号 201110065742.9 (22)申请日 2011.03.18 A61L 24/06(2006.01) C07C 255/19(2006.01) C08F 120/34(2006.01) (71)申请人 广州白云医用胶有限公司 地址 510663 广东省广州市萝岗区广州经济 技术开发区科学城金峰园路 2 号 (72)发明人 史志伟 曾仑 贺群 谢剑波 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理。
2、人 万志香 胡杰 (54) 发明名称 一种医用胶及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种医用胶的制备方法及由该 方法制备到的医用胶， 所述制备方法主要包括以 下步骤 ： 制备固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体的聚 合物 ； 由该 a- 氰基丙烯酸丁酯单体的聚合物作为 粘稠剂， 制备医用胶。该制备方法缩短了生产周 期， 降低了安全性风险， 得到的产品柔韧性增强， 提高了产品的耐受性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 102178980 A1/1 页 2 1. 一种医用胶的制备方法， 其特征是， 主要。
3、包括以下步骤 ： (1) 将 a- 氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中， 于 40 50条件下， 放置 45-50 小 时， 单体形成透明的固态聚合物， 将聚合物从容器中取出， 于 40 50老化 10 15 小时， 得固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯的聚合物 ； (2) 将上述 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物浸泡在溶剂中， 所述溶剂由 90wt -100wt的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体和 0-10wt的 a- 氰基丙烯酸辛酯单体组成， 所述 a- 氰基丙烯酸丁 酯聚合物的用量为 a- 氰基丙烯酸丁酯单体的重量的 10-15 ； 经过约 1 1.5 个月， 形成 粘稠液体， 再向此液体中添加 a- 氰。
4、基丙烯酸丁酯单体， 调节至所需粘度， 即得所述医用胶。 2. 根据权利要求 1 所述的医用胶的制备方法， 其特征是， 主要包括以下步骤 ： (1) 将 a- 氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中， 于 40 50条件下， 放置 48 小时， 单体形成透明的固态聚合物， 将聚合物从容器中取出， 于 40 50老化 12 小时， 得固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯的聚合物 ； (2)(2) 将上述 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物浸泡在溶剂中， 所述溶剂由 90wt -100wt 的a-氰基丙烯酸丁酯单体和0-10wt的a-氰基丙烯酸辛酯单体组成， 所述a-氰基丙烯酸 丁酯聚合物的用量为 a- 氰基丙烯酸丁酯。
5、单体的重量的 10； 经过约 1 1.5 个月， 形成粘 稠液体， 再向此液体中添加 a- 氰基丙烯酸丁酯单体， 调节至所需粘度， 即得所述医用胶。 3. 根据权利要求 1 所述的医用胶的制备方法， 其特征是， 所述 a- 氰基丙烯酸丁酯单体 的制备方法如下 ： 以 - 氰基乙酸乙酯为原料， 通过酯交换反应制备 - 氰基乙酸丁酯 ； - 氰基乙酸丁酯与甲醛进行羟醛缩合反应， 经缩聚、 脱水， 得 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合 物 ； 将a-氰基丙烯酸丁酯聚合物通过真空、 8090下裂解、 蒸馏， 得到粗品 ； 粗品经过精 馏得到 a- 氰基丙烯酸丁酯单体。 4. 根据权利要求 1-3 任一项所述医。
6、用胶的制备方法， 其特征是， 所述医用胶粘度范围 为 20 100mPaS， 粘接强度为 8 20MPa， 固化时间为 3 10 秒。 5. 根据权利要求 1-3 任一所述的方法制备得到的医用胶。 6. 根据权利要求 5 所述的医用胶， 其特征是， 所述医用胶粘度范围为 20 100mPa S， 粘接强度为 8 20MPa， 固化时间为 3 10 秒。 权 利 要 求 书 CN 102178978 A CN 102178980 A1/8 页 3 一种医用胶及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医用高分子材料， 特别是一种医用胶及其制备方法。 背景技术 0002 医用胶粘剂主要用于各种。
7、创伤伤口、 外科整容、 计划生育等各种外科手术， 其对人 体生物组织具有快速粘合、 促进伤口愈合等作用， 可部分代替伤口缝合。其作用的原理是 ： 当将医用胶粘剂涂于待粘合表面时， 涂布的一般是其单体形式， 然后由发生的聚合反应实 现胶粘性结合。然而， 在常温下， 涂于表面的单体会流动， 会扩散进创口或不需要胶粘的区 域， 因此必须限制胶粘剂的单体形式从涂布后所在区域扩散。 另外， 还需要留有足够的时间 以允许单体材料聚合来实现所需的粘合， 因此为了得到粘度适当的胶粘剂， 需要在胶粘剂 单体中添加适量的增稠剂。 0003 目前使用的医用胶的生产工艺主要是以医用聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 为增。
8、稠 剂， 具体方法是 ： 首先将各种 - 氰基丙烯酸酯按处方比例混合均匀配制成溶剂 ； 然后按 2 1 的比例将溶剂与经清洗、 干燥处理的医用聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 混合置于浸泡容 器中， 将容器进行避光保存， 于室温下进行浸泡、 溶解 ； 经过大约 6 个月时间， 溶解的部分在 上层形成粘稠的溶解物 ； 将此粘稠的溶解物从浸泡容器中转移到配制容器中， 使用上述溶 剂进行稀释， 在稀释过程中进行粘度检测， 直至溶液粘度达到所需范围 ； 最后向浸泡容器中 补充加入与取出粘稠溶解物体积相当的溶剂， 继续浸泡、 溶解， 在下次取用时， 继续取上层 粘稠溶解物， 补加与取出粘稠溶解物体积相当的。
9、溶剂， 继续浸泡、 溶解， 直到 PMMA 完全溶解 完毕。 0004 现有的医用胶生产工艺的缺点有 ： 1、 工艺周期长 ： 增稠剂聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 单体分子量较小 ( 分子量为 84)， 其聚合物结构较紧密， 溶剂中的 - 氰基丙烯酸 酯单体分子进入聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 内部比较困难。溶解过程十分缓慢， 大约需要 6 个月时间才能得到粘稠的溶解物用于医用胶产品的配制、 生产， 不利于生产安排。 2、 该医用 胶产品在创口处施用后， 聚合降解慢， 柔韧性差 ： 聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 是不可降解的 聚合物， 其所形成的聚合物硬度大， 产品在较柔软且有一定运动性。
10、的组织应用时， 患者耐受 性较差。而且其降解时间比 - 氰基丙烯酸酯聚合物长， 对患者施用部位恢复有一定影响。 3、 存在一定安全性风险 ： 聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 的单体分子量较小， 需要分子量相当的 - 氰基丙烯酸酯单体才能较好溶解， 而分子量小的 - 氰基丙烯酸酯由于侧链较短， 其生 物安全性比分子量大的 - 氰基丙烯酸酯低。而且分子量小的 - 氰基丙烯酸酯在施用部 位发生聚合反应时会释放更多的聚合热， 对施用部位组织有较大刺激性。体外细胞毒性试 验表明， 当侧链烷基碳原子数目大于 4 时， - 氰基丙烯酸酯对人体的生物安全性和刺激性 已经下降到可以接受的程度。另外， 增稠剂聚甲。
11、基丙烯酸甲酯 (PMMA) 在生产过程需要加入 一定量的催化剂促进聚合， 不同生产厂家、 不同批次产品的生产工艺不同， 其生物安全性评 价是个比较耗时的问题， 检测费用也比较高， 对医用胶生产原料的采购与成本有很大影响。 说 明 书 CN 102178978 A CN 102178980 A2/8 页 4 发明内容 0005 本发明需要解决的技术问题是提供一种医用胶的制备方法。 0006 解决上述技术问题的技术方案如下 ： 0007 一种医用胶的制备方法， 主要包括以下步骤 ： 0008 (1) 将 a- 氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中， 于 40 50条件下， 放置 45-50 小时 (。
12、 优选为 48 小时 )， 单体形成透明的固态聚合物， 将聚合物从容器中取出， 于 40 50老化 10-15 小时 ( 优选为 12 小时 )， 得到固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯的聚合物 ； 0009 (2)将上述a-氰基丙烯酸丁酯聚合物浸泡在溶剂中， 所述溶剂由90wt-100wt 的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体和 0-10wt的 a- 氰基丙烯酸辛酯单体组成， 所述 a- 氰基丙烯 酸丁酯聚合物的用量为 a- 氰基丙烯酸丁酯单体的重量的 10-15 ( 最优选为 10 ) ； 经过 约 1 1.5 个月， 形成粘稠液体， 再向此液体中添加 a- 氰基丙烯酸丁酯单体， 调节至所需粘 度， 即。
13、得医用胶。 0010 所述 a- 氰基丙烯酸丁酯单体可通过现有技术制备得到， 优选地， 是通过以下方法 制备 ： 0011 以 - 氰基乙酸乙酯为原料， 通过酯交换反应制备 - 氰基乙酸丁酯 ； 0012 - 氰基乙酸丁酯与甲醛进行羟醛缩合反应， 制备得到 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合 物 ； 0013 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物通过真空、 80 90裂解， 得到粗品 ； 粗品经过精馏得 到 a- 氰基丙烯酸丁酯单体。 0014 本发明的另一目的是提供一种医用胶。 0015 具体技术方案如下 ： 根据上述制备方法得到的医用胶。 0016 该医用胶的粘度范围为 20 100mPa S， 粘接强度为 。
14、8 20MPa， 固化时间为 3 10 秒。 0017 本发明所述的医用胶的制备方法具有以下优点 ： 0018 1、 工艺周期较短 ： 聚 a- 氰基丙烯酸丁酯每个聚合单元的分子量与主要溶剂单体 的分子量一致， 溶剂 ( 以 - 氰基丙烯酸酯单体分子为主 ) 进入聚 a- 氰基丙烯酸丁酯内部 相对容易， 溶解过程较快， 大约需要11.5个月时间就能得到粘度满足要求的产品， 生产、 配制周期大大缩短， 配制过程检测次数也减少到12次即可， 对生产安排十分有利。 另外， 由于该医药胶是用聚 a- 氰基丙烯酸丁酯每个聚合单元的分子量与溶剂单体的分子量一致 制备得到的， 其粘度能够根据实际需要进行调整。
15、， 临床适用范围更广。 0019 2、 可将精馏得到的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体直接制备固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯 的聚合物， 产品在施用部位聚合后降解与单体聚合后一致， 柔韧性较好， 由于本发明的医用 胶产品相当于完全使用 a- 氰基丙烯酸丁酯， 没有其他物质加入， 其在体内降解比较容易预 测， 基本上在 1 个月左右即可完全降解， 降解产物为小分子的 - 氰基乙酸酯与甲酸。动物 体内实验证明， 一个月后， 在施用部位不再有聚合物存在。且形成的聚合物硬度降低， 产品 施用于较柔软且有一定运动性的组织时， 患者耐受性得到改善。 0020 3、 进一步降低安全性风险 ： 新的增稠剂 ( 聚 a。
16、- 氰基丙烯酸丁酯 ) 溶解性好， 可以 不再使用分子量小的 - 氰基丙烯酸低烷基酯， 而全部使用生物安全性较好的分子量大的 - 氰基丙烯酸高烷基酯 (- 氰基丙烯酸丁酯或 - 氰基丙烯酸辛酯 )， 这样， 产品在施用 说 明 书 CN 102178978 A CN 102178980 A3/8 页 5 部位聚合时聚合热的释放也明显减少， 对施用部位组织刺激性减小。体外细胞毒性试验表 明， 采用新工艺制备的医用胶产品的细胞毒性几乎可以忽略。 0021 4、 在主要成份为 a- 氰基丙烯酸丁酯单体的溶剂中， 适当地添加 a- 氰基丙烯酸辛 酯单体， 以增加产品的柔韧性， 使得产品在运动性组织部位。
17、使用时， 所形成的聚合物薄膜的 耐冲击性能更好， 使产品的适用范围更广。 具体实施方式 0022 以下通过实施例对本发明做进一步的阐述。 0023 实施例 1 0024 本实施例所述医用胶的制备方法如下 ： 0025 (1) 以 - 氰基乙酸乙酯为原料， 通过酯交换反应制备 - 氰基乙酸丁酯 ； 0026 (2)- 氰基乙酸丁酯与甲醛进行羟醛缩合反应， 制备得到 a- 氰基丙烯酸丁酯聚 合物 ； 0027 (3) 向聚合物中加入五氧化二磷等试剂， 于真空度 1000Pa， 温度约 80 90条 件下， 经裂解得到粗品 ； 粗品经过精馏得到 a- 氰基丙烯酸丁酯单体 ； 0028 (4) 将精馏。
18、得到的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中， 于 40条件下， 放 置约48小时， 单体形成透明的固态聚合物， 将聚合物从容器中取出， 于50老化12小时， 得 固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物 ； 0029 (5) 将上述 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物浸泡在成份为所述 a- 氰基丙烯酸丁酯单体 的溶剂中， 该聚合物的用量为 a- 氰基丙烯酸丁酯单体的量的 10 ； 经过约 1 1.5 个月， 形成粘稠液体， 再向此液体中添加a-氰基丙烯酸丁酯单体， 可调节粘度至20-100mPa S， 即 得本实施例所述医用胶。 0030 检测本实施例所得的医用胶产品 ( 粘度分别为 25.6、 61。
19、.4、 91.5mPaS， 共三类样 品 ) 的粘结强度、 固化时间以及柔韧性， 并与旧工艺 ( 如背景技术中所介绍 ) 所得的产品进 行比较， 结果见下表 ： 0031 说 明 书 CN 102178978 A CN 102178980 A4/8 页 6 0032 根据上表中结果可知 ： 本发明生产的医用胶产品的粘接强度与旧工艺产品无显著 差异 (P 0.05) ； 固化时间延长 (P 0.05)， 有利于操作 ； 柔韧性按形成的薄膜性状， 优于 旧工艺产品， 柔韧性增强， 可提高产品的耐受性。新工艺 ( 本发明所述方法 ) 不同粘度产品 性能测试表明， 随着粘度增加， 其粘接强度有所下降，。
20、 固化时间延长， 但均无显著意义 (P 0.05) 0033 实施例 2 0034 本实施例所述医用胶的制备方法如下 ： 0035 (1) 以 - 氰基乙酸乙酯为原料， 通过酯交换反应制备 - 氰基乙酸丁酯 ； 0036 (2)- 氰基乙酸丁酯与甲醛进行羟醛缩合反应， 制备得到 a- 氰基丙烯酸丁酯聚 合物 ； 0037 (3) 向聚合物中加入五氧化二磷等试剂， 于真空度 1000Pa， 温度约 80 90条 件下， 经裂解得到粗品 ； 粗品经过精馏得到 a- 氰基丙烯酸丁酯单体 ； 说 明 书 CN 102178978 A CN 102178980 A5/8 页 7 0038 (4) 将精馏。
21、得到的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中， 于 50条件下， 放 置约45小时， 单体形成透明的固态聚合物， 将聚合物从容器中取出， 于40老化15小时， 得 固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物 ； 0039 (5) 将上述 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物浸泡在成份为所述 a- 氰基丙烯酸丁酯单体 的溶剂中， 该聚合物的用量为a-氰基丙烯酸丁酯单体的量的12； 经过约11.5个月， 形 成粘稠液体， 再向此液体中添加 a- 氰基丙烯酸丁酯单体， 调节粘度至 20-100mPaS 之间， 即得本实施例所述医用胶。 0040 根据以上制备方法可得到的医用胶的粘度范围为 20 100mPaS， 。
22、粘接强度为 8 20MPa， 固化时间为 3 10 秒。 0041 检测本实施例所得的医用胶产品 ( 粘度分别为 24.8、 58.7、 94.3mPaS， 共三类样 品 ) 的粘结强度、 固化时间以及柔韧性， 并与旧工艺 ( 如背景技术中所介绍 ) 所得的产品进 行比较， 结果见下表 ： 0042 0043 说 明 书 CN 102178978 A CN 102178980 A6/8 页 8 0044 根据上表中结果可知 ： 本发明生产的医用胶产品的粘接强度与旧工艺产品无显著 差异 (P 0.05) ； 固化时间延长 (P 0.05)， 有利于操作 ； 柔韧性按形成的薄膜性状， 优于 旧工艺。
23、产品， 柔韧性增强， 可提高产品的耐受性。新工艺不同粘度产品性能测试表明， 随着 粘度增加， 其粘接强度有所下降， 固化时间延长， 但均无显著意义 (P 0.05) 0045 实施例 3 0046 本实施例所述医用胶的制备方法如下 ： 0047 (1) 以 - 氰基乙酸乙酯为原料， 通过酯交换反应制备 - 氰基乙酸丁酯 ； 0048 (2)- 氰基乙酸丁酯与甲醛进行羟醛缩合反应， 制备得到 a- 氰基丙烯酸丁酯聚 合物 ； 0049 (3) 向聚合物中加入五氧化二磷等试剂， 于真空度 1000Pa， 温度约 80 90条 件下， 经裂解得到粗品 ； 粗品经过精馏得到 a- 氰基丙烯酸丁酯单体 。
24、； 0050 (4) 将精馏得到的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中， 于 45条件下， 放 置约50小时， 单体形成透明的固态聚合物， 将聚合物从容器中取出， 于45老化10小时， 得 固态的 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物 ； 0051 (5) 将上述 a- 氰基丙烯酸丁酯聚合物浸泡在成份为 90wt的 a- 氰基丙烯酸丁酯 单体和 10wt a- 氰基丙烯酸辛酯的溶剂中， 该聚合物的用量为 a- 氰基丙烯酸丁酯单体的 量的 15 ； 经过约 1 1.5 个月， 形成粘稠液体， 再向此液体中添加 a- 氰基丙烯酸丁酯单 体， 调节粘度至 20-100mPaS 之间， 即得本实施例所述医。
25、用胶。 0052 根据以上制备方法可得到的医用胶的粘度范围为 20 100mPaS， 粘接强度为 8 20MPa， 固化时间为 3 10 秒， 且柔韧性增强， 能完整挑起而保持膜不破。 0053 检测本实施例所得的医用胶产品 ( 粘度分别为 24.2、 63.7、 87.4mPaS， 共三类样 品 ) 的粘结强度、 固化时间以及柔韧性， 并与旧工艺 ( 如背景技术中所介绍 ) 所得的产品进 行比较， 结果见下表 ： 0054 说 明 书 CN 102178978 A CN 102178980 A7/8 页 9 0055 根据上表中结果可知 ： 本发明生产的医用胶产品的粘接强度与旧工艺产品无显著。
26、 差异 (P 0.05) ； 固化时间延长 (P 0.05)， 有利于操作 ； 柔韧性按形成的薄膜性状， 优于 旧工艺产品， 柔韧性增强， 可提高产品的耐受性。新工艺不同粘度产品性能测试表明， 随着 粘度增加， 其粘接强度有所下降， 固化时间延长， 但均无显著意义 (P 0.05) 0056 实施例 4 0057 本实施例所述医用胶的制备方法与实施例 1 基本相同， 不同的是， 溶剂为 ： 由 95wt的 a- 氰基丙烯酸丁酯单体和 5wt a- 氰基丙烯酸辛酯组成。可得到的医用胶的粘 度范围为 20 100mPa S， 粘接强度为 8 20MPa， 固化时间为 3 10 秒， 且增加了医用胶。
27、 的柔韧性。 0058 检测本实施例所得的医用胶产品 ( 粘度分别为 27.9、 61.3、 89.9mPaS， 共三类样 品 ) 的粘结强度、 固化时间以及柔韧性， 并与旧工艺 ( 如背景技术中所介绍 ) 所得的产品进 行比较， 结果见下表 ： 说 明 书 CN 102178978 A CN 102178980 A8/8 页 10 0059 具体可参见下表。 0060 0061 0062 以上是针对本发明的可行实施例的具体说明， 但该实施例并非用以限制本发明的 专利范围， 凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更， 均应包含于本发明的专利范 围中。 说 明 书 CN 102178978 A 。