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治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的中药制剂
    本发明属于中药制剂， 特别是一种纯中药制作而成的治疗难治性特发性血小板减 少性紫癜的中药制剂。
     特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 是一种自身免疫性疾病， 临床上最常见， 发病率 为 5-10/10 万人。约 70％ -80％的成人 ITP 患者对肾上腺皮质激素或脾切除治疗有效。目 前认为对糖皮质激素和 ( 或 ) 脾切除治疗无效的患者为难治性 ITP， 患者出现明显的血小 板减少， 并且临床上常常有出血症状， 病程较长的患者还可出现继发性贫血， 其治疗非常棘 手。
     本发明的目的是提供一种治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的中药制剂。
     本发明是这样实现的 ：
     治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的中药制剂， 其特征在于是由下述重量份的 中药制作而成的汤剂 ： 党参 30g、 黄芪 20g、 白术 10g、 甘草 10g、 防风 10g、 蝉蜕 10g、 仙鹤草 50g、 紫草 12g、 三七粉 3g、 女贞子 15g、 水牛角 30g、 熟地 30g、 枳壳 12g。每日一剂。
     本发明采用上述配方后， 具有如下临床效果 ：
     1. 可有效治疗难治性特发性血小板减少性紫癜， 总有效率达 91.67％。
     2. 能明显减少紫癜的发生， 改善出血症状， 提高血小板计数。纯中药制剂， 无毒副 作用。
     3. 纯中药制剂， 服用方便。
     4. 副反应发生率低， 能明显降低向心性肥胖、 高血糖、 感染及高血压的发生率。
     本发明为纯中药制作而成， 现代药理研究证明 ：
     党参 ： 健脾补肺， 益气生津。能增强机体应激能力， 抗溃疡， 提高机体适应性， 延缓 衰老。在机体内对细胞免疫和体液免疫有调节作用。党参能够降血压。并且可使红细胞数 和血红蛋白量增加。并且还有抗菌、 消炎、 镇痛。
     黄芪 ： 益气升阳， 固表止汗。有增强体液免疫和细胞免疫的功能， 并可调节免疫功 能， 对干扰素系统有促进作用。有明显的降压作用。对血小板减少有促进恢复的作用， 并能 增加网织红细胞数和骨髓有核细胞数。对有病理缺陷或损失的红细胞的变形能力， 具有一 定的修复和激活作用， 能使红细胞的变形能力得到显著改善。并有一定的抗炎作用。
     黄芪和党参均为益气健脾补肺之要药， 两药合用， 作用更强。 血小板减少性紫癜是 一种自身免疫性疾病， 其发病与机体免疫内环境紊乱有关， 党参和黄芪可调节免疫， 改善体 内免疫紊乱状态。部分患者应用大剂量激素， 可出现血压升高， 此两药亦有降压的作用。
     甘草 ： 益气补中， 缓急止痛。小剂量的甘草甜素有促进皮质激素样作用。由于甘草 甜素的苷元甘草次酸在结构上同皮质激素相似， 而对皮质激素在肝内代谢失活起竞争性抑 制作用， 间接地提高了皮质激素的血药浓度， 增强血小板减少性紫癜患者的激素样作用。 并 有较强的解毒作用， 有类皮质激素样作用， 能保护长期大量服用糖皮质激素的病人肾上腺 免受萎缩， 提高疗效。甘草能抗溃疡， 可减少由于服用激素所致的胃黏膜损失。
     白术 ： 健脾益气， 燥湿利水。有免疫调节作用。能降低血糖、 抗菌 ； 并能增强免疫 力。 甘草性平， 具有和中， 补脾缓急的作用。 甘草补中而能助白术健脾， 其甘缓之气还能缓和
     白术刚燥之性 ； 白术健脾而能助甘草补中益气。两药合用， 益气和中， 健脾燥湿， 缓急止痛。
     防风 ： 祛风解表， 胜湿止痛、 止血。有明显的解热降温作用， 并有抗炎作用， 对迟发 型超敏反应有抑制作用。并对金黄色葡萄球菌、 肺炎双球菌有抑制作用。防风祛风胜湿， 黄 芪益气固表， 白术健脾益气， 三药合用， 疗效更强。
     蝉蜕 ： 辛凉解表， 具有免疫抑制作用， 能抗过敏。
     仙鹤草 ： 止血、 健脾、 活血消肿。有使止血时间缩短 45％的作用， 并且增加血小板 的数量， 能增加血清钙含量， 使凝血时间缩短。 利于血小板减少性紫癜患者血小板数量的恢 复， 并可减少出血症状。
     紫草 ： 凉血、 活血、 解毒。并有抗炎的作用。
     三七 ： 化瘀止血， 消肿定痛。 可缩短凝血时间， 降低毛细血管通透性， 增加毛细血管 抵抗力。此外， 有抑制病毒的作用。对消除紫癜有帮助。
     女贞子 ： 补益肝肾。清虚热， 明目。有明显的抗炎作用， 能促进免疫功能。能降低 血糖， 对肝脏损伤有保护作用。还能促进红系造血。对于部分应用大剂量激素治疗的血小 板减少性紫癜患者所致的血糖升高有抗衡作用。
     水牛角 ： 清热解毒， 凉血定惊。缩短出血时间， 降低血管通透性。增强网状内皮系 统的吞噬功能。利于减少出血情况， 并利于紫癜的吸收。
     熟地 ： 甘、 温。归肝、 肾经， 补血益精， 滋阴填髓。能促进红细胞、 血红蛋白的恢复， 加快多能造血干细胞、 骨髓红系造血祖细胞的增殖、 分化作用。可促进骨髓恢复。
     枳壳 ： 破气消积、 化痰散痞。为行气药， 可增强胃肠道动力， 促进胃肠道功能。防治 服用上述药物所致胃肠不适感。
     中医学认为本病属 “血证” “发斑” 、 等范畴。紫斑虽表现在肌肤， 但其发生与血脉及 脾胃有密切关系。热盛迫血， 是引起紫斑的重要原因。外感而来的热毒或阳盛蕴生的内热， 病及血脉及胃腑时， 就可引起紫斑的发生。若脏腑内伤， 胃阴、 肾精亏虚， 虚火内炽， 火热灼 伤血脉， 可致血液溢于肌肤之间。若久病不愈， 长期反复出血， 则血出既多， 气随血去， 故气 亦耗乏， 以致发生气血两亏、 心脾不足。 本病患者多久治不愈， 多以气血亏虚、 气不摄血为主 要表现， 因此对于病程较长的患者， 应以益气摄血， 健脾养血为主， 结合清热解毒、 凉血消瘀 以及滋阴降火， 宁络止血方能切合病机， 药到病除。本配方中党参、 黄芪、 白术、 甘草能益气 养血及补气摄血， 对于气虚不摄紫斑的治疗效果较好。党参、 黄芪可调节免疫， 改善体内免 疫紊乱状态 ； 甘草可间接地提高了皮质激素的血药浓度， 增强血小板减少性紫癜患者中激 素的作用 ； 配以仙鹤草及紫草， 增强止血、 消斑的作用， 因为仙鹤草有使止血时间缩短 45％ 的作用， 并且增加血小板的数量， 增加血清钙含量， 使凝血时间缩短 ； 紫草能凉血、 活血、 解 毒， 并有抗炎的作用 ； 同时， 白术、 女贞子能降低血糖， 黄芪有降压作用， 可减轻由于大剂量 激素所致的血糖、 血压的升高 ； 三七、 水牛角能清热解毒、 化瘀止血， 可缩短出血时间， 降低 血管通透性， 以减少出血， 并利于紫癜的吸收 ； 佐以熟地补血益精， 滋阴填髓， 促进红细胞、 血红蛋白的恢复， 加快多能造血干细胞、 骨髓红系造血祖细胞的增殖、 分化作用 ； 方中加用 枳壳行气， 增强胃肠道动力， 促进胃肠道功能， 利于药物吸收。
     为验证本发明的治疗效果， 本发明于 2003 年 1 月—— 2009 年 12 月在山东省聊城 市第二人民医院进行了如下临床试验 ：
     1 资料与方法1.1 一般资料 47 例我院门诊及住院患者， 均符合下列标准 ： (1) 标准剂量糖皮质 9 激素治疗 4 周， 血小板计数仍≤ 50×10 /L， 或者血小板计数恢复正常， 但随着糖皮质激素减 量， 血小板随之下降， 或需强的松≥ 30mg/d 才能使血小板维持稳定者 ； (2) 脾切除后血小板 9 仍≤ 50×10 /L， 或血小板一度恢复正常又下降， 需继续内科治疗 ； (3) 经糖皮质激素、 脾切 9 9 除等多方治疗无效， 血小板仍≤ 50×10 /L ； (4) 血小板≤ 20×10 /L， 有严重出血症状者。
     将符合标准患者随机分为对照组和观察组。观察组 24 例中男 9 例， 女 15 例， 年龄 17-68 岁， 平均 35.6 岁。对照组 23 例中男 8 例， 女 15 例， 年龄 18-66 岁， 平均 36.2 岁。两 组之间无统计学差异。
     1.2 治疗方法
     对照组应用长春新碱 1mg/w， 共用 4 周 ； 或口服达那唑 200mg tid， 用药至少 12 周 ； 或口服环孢素 A 胶囊， 3mg/(kg·d)， 分 2 次服用， 至少连用 12 周 ； ( 上述三种药物只应用其 中一种 ) ； 部分激素依赖型患者继续同时应用强的松 60mg/d ； 并辅助应用氨肽素 0.6tid、 葡 萄糖酸钙 1.0tid 等， 嘱患者进食软食， 避免剧烈运动， 避免受凉。观察组 ： 在对照组用药基 础上加用本发明药物 ： 党参 30g、 黄芪 20g、 白术 10g、 甘草 10g、 防风 10g、 蝉蜕 10g、 仙鹤草 50g、 紫草 12g、 三七粉 3g、 女贞子 15g、 水牛角 30g、 熟地 30g、 枳壳 12g。每日一剂。疗程 12 周。 1.3 观察指标
     观察两组治疗前后血小板计数、 骨髓产板巨核细胞数， 药物不良反应如向心性肥 胖、 血糖、 感染、 血压等情况。
     1.4 统计学方法
     所有数据均用 SPSS 软件包进行处理， 计量数据用 -x±s 表示， 每组治疗前后用独 立样本 t 检验， 两组之间比较用配对 t 检验， 率的比较采用 χ2 检验， 检验水准 α ＝ 0.05。
     2 结果
     2.1 疗效评定
     疗效判定标准 ①显效 ： 血小板恢复正常， 无出血症状持续 3 个月以上。②良效 ： 9 9 血小板升至 50×10 /L 或较原水平上升 30×10 /L 以上， 或基本无出血症状， 持续 2 个月以 上。 ③进步 ： 血小板有所上升， 出血症状改善， 持续 2 周以上。 ④无效 ： 血小板计数及出血症 状无改善或恶化。
     疗效比较见表 1。
     表 1 二组疗效比较 (％ )
     注： 观察组有效率明显优于对照组 (x2 ＝ 4.905， P ＝ 0.036)。 治疗前后二组检验指标变化 见表 2。 表 2 二组治疗前后外周血血小板计数、 骨髓巨核细胞计数改变 (x±s)注： 与本组治疗前比较△△ P ＜ 0.01， 治疗后与对照组比较△ P ＜ 0.05
     2.3 两组治疗后不良反应比较
     治疗后对照组发生向心性肥胖 7 例 (30.43％ )， 血糖升高者 10 例 (43.48％ )， 发 生感染 9 例 (39.13％ )， 血压升高者 5(21.74％ )。观察组发生向心性肥 4 例 (16.67％ )， 血糖升高者 3 例 (12.50％ )， 发生感染 2 例 (8.33％ )， 未发现血压升高者。观察组血糖升 高发生率明显低于对照组 (x2 ＝ 5.633， P ＝ 0.019)， 感染发生率明显低于对照组 (x2 ＝ 6.214， P ＝ 0.015)， 血压升高发生率明显低于对症组 (x2 ＝ 5.83， P ＝ 0.022)。
     上述试验证明 ： 本发明用于难治性血小板减少性紫癜， 效果良好。 总有效率明显优 于对照组， 从检验指标检查发现， 观察组治疗前后血小板计数、 骨髓产板巨核细胞数明显升 高， 且与对照组比较有显著性差异。 同时试验证明， 本发明还能减轻激素副作用所致的向心 性肥胖、 血糖升高、 感染、 血压升高之功效。
     下面结合实施例对本发明药物作详细说明。
     取党参 30g、 黄芪 20g、 白术 10g、 甘草 10g、 防风 10g、 蝉蜕 10g、 仙鹤草 50g、 紫草 12g、 女贞子 15g、 水牛角 30g、 熟地 30g、 枳壳 12g.。充分混合， 加水浸泡 40 分钟， 然后煎煮 两次， 每次约 50 分钟， 合并两次滤液， 沉淀 2 小时， 再取上清液煎煮浓缩至 200ml， 加入三七 粉 3g， 混匀， 患者口服， 每日一剂。
     下面为利用本发明药物治疗的具体病例 ：
     例 1 秦 ××， 女， 54 岁。因皮肤瘀斑、 鼻衄及牙龈出血 1 年于 2007 年 8 月 24 日入 院。 1 年前曾在我院血常规检查示血小板 6×109/L， 骨髓检查符合血小板减少性紫癜 ( 颗粒 巨核细胞 68 个， 未见产板巨核细胞 ) 经强的松 60mg qd 治疗 30 天， 仍有散在皮肤紫癜， 血小 9 板仍为 8×10 /L， 自行在外多次诊治， 效果不佳， 平时经常 “感冒” ， 再次来我院。 入院后查体 9 全身散在紫癜， 双下肢较多。 检查血常规血小板 10×10 /L， 血糖 8mmol/L， 血压 150/90mmHg， 入院后给予长春新碱 1mg/w， 共 4 周， 氨肽素 0.6tid， 同时加用本发明药物每日一剂。治疗 9 4 周时， 皮肤紫癜消失， 血小板 24×10 /L， 血糖、 血压正常 ； 治疗 12 周时， 血小板 124×109/ L， 复查骨髓示成熟巨核细胞 32 个， 产板巨核细胞 18 个。随访 6 月， 坚持服用本中药， 间断 复查血常规血小板均正常， 未见复发。
     例 2 苏 ××， 女， 46 岁， 2005 年 6 月来我院。因皮肤紫癜 1 年余入院。1 年前血常 9 规检查血小板 8×10 /L， 骨髓符合血小板减少性紫癜 ( 颗粒巨核细胞 36 个， 产板巨核细胞 1 个 )， 在院外应用强的松 60mg qd 治疗后 1 月血小板恢复正常， 但减量至 30mg qd 后又出现 9 皮肤紫癜， 血小板降至 10×10 /L 以下， 激素反复加量， 入院时全身散在皮肤紫癜， 明显的满 9 月面容， 向心性肥胖， 身高 1.58m， 体重 65kg， 腹围 87cm， 化验血小板 6×10 /L， 血糖 9mmol/
     L， 入院后给予强的松 60mg/d， 氨肽素 0.6tid， 同时加用本发明药物每日一剂。治疗 4 周时， 9 皮肤紫癜消失， 血小板 124×10 /L， 体重 62kg， 腹围 83cm， 血糖正常 ； 强的松逐渐减量。 治疗 9 12 周时， 服用强的松 10mg qd， 体重 60kg， 腹围 80cm， 血小板 156×10 /L， 复查骨髓示成熟巨 核细胞 38 个， 产板巨核细胞 20 个。 之后强的松减量至 5mg qd 再治疗 8 周后停用， 并一直坚 持服用此中药， 随访共 6 月， 未再出现皮肤紫癜， 间断复查血常规血小板均正常， 未见复发。7