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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710840487.8 (22)申请日 2017.09.18 (71)申请人 暨南大学 地址 510632 广东省广州市黄埔大道西601 号 (72)发明人 于涛 曾生辉 刘旭 石海山 周长忍 (74)专利代理机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 44245 代理人 陈燕娴 (51)Int.Cl. A61L 27/46(2006.01) A61L 27/50(2006.01) A61L 27/58(2006.01) (54)发明名称 一种复合型磷酸钙骨水泥及其制备方法与 。
2、应用 (57)摘要 本发明公开了一种复合型磷酸钙骨水泥及 其制备方法与应用。 所述的复合型磷酸钙骨水泥 由按质量百分比计的225的环糊精、 硫酸水 解纳米纤维素和PVA与7598的普通磷酸钙骨 水泥组成。 本发明首次利用了环糊精、 硫酸水解 纳米纤维素、 PVA的刚性结构特性、 成氢键特性及 其与钙离子的结合功能， 加上液相的辅助作用， 成功地应用在磷酸钙骨水泥中。 本发明的复合型 磷酸钙骨水泥的固化时间变化不大， 且其抗血冲 效果和机械性能显著提高。 本发明的复合型磷酸 钙骨水泥可为骨损伤修复医用材料带来更优良 的生物医学性能， 并可取得更好的临床应用效 果， 具有良好的应用前景。 权利要求。
3、书1页 说明书6页 CN 107648673 A 2018.02.02 CN 107648673 A 1.一种复合型磷酸钙骨水泥， 其特征在于， 由以下按质量百分比的成分组成： 2.根据权利要求1所述的复合型磷酸钙骨水泥， 其特征在于： 所述的环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA的质量之和占所述的复合型磷酸钙骨水泥 的质量的220。 3.根据权利要求1或2任一项所述的复合型磷酸钙骨水泥， 其特征在于： 所述的环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA按质量比1： 1： 0.51： 2： 3配比。 4.根据权利要求1所述的复合型磷酸钙骨水泥， 其特征在于： 所述的环糊精为 -环糊精、 -环糊精或-环糊。
4、精或其衍生物中的一种或至少两种。 5.根据权利要求1所述的复合型磷酸钙骨水泥， 其特征在于： 所述的PVA为医用级PVA05-88、 PVA17-88、 PVA-124中的一种或至少两种。 6.根据权利要求1所述的复合型磷酸钙骨水泥， 其特征在于： 所述的普通磷酸钙骨水泥为 “磷酸二氢钙 -磷酸三钙碳酸钙” 系统骨水泥，“磷酸 四钙 -磷酸三钙” 系统骨水泥，“磷酸四钙 -磷酸三钙磷酸二氢钙” 系统骨水泥， 或 “磷酸氢钙 -磷酸三钙碳酸钙” 系统骨水泥中的任一种。 7.权利要求16任一项所述的复合型磷酸钙骨水泥的制备方法， 其特征在于： 按配比将所述的环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA与普。
5、通磷酸钙骨水泥均匀混合即 可。 8.权利要求16任一项所述的复合型磷酸钙骨水泥或权利要求7所述的制备方法的应 用， 其特征在于： 所述的应用为在骨损伤修复医用材料制备中的应用。 9.根据权利要求8所述的复合型磷酸钙骨水泥的应用， 其特征在于： 按液固比0.30.7mL/g的比例将液相与所述的复合型磷酸钙骨水泥混合均匀， 调和成 糊状物即可进行应用。 10.根据权利要求9所述的复合型磷酸钙骨水泥的应用， 其特征在于： 所述的液相为柠檬酸溶液。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107648673 A 2 一种复合型磷酸钙骨水泥及其制备方法与应用 技术领域 0001 本发明属于骨损伤修复医。
6、用材料领域， 特别涉及一种复合型磷酸钙骨水泥及其制 备方法与应用。 背景技术 0002 磷酸钙骨水泥(CPC)是由一种或几种磷酸钙盐混合的粉末和固化液组成， 使用时 二者按一定的比例调和， 能在室温或人体环境下自行固化并准确塑性， 其成分通过水化反 应最终主要转化为羟基磷灰石(HA)， 能够引导骨生长， 逐步被组织吸收并产生骨组织再生 效果， 具有良好的生物相容性， 目前在骨缺损修复方面显示了巨大的临床应用优越性和广 阔的市场前景， 但该材料仍存在着不足之处， 特别是其在植入人体的过程中容易发生溃散， 降低了材料植入后的强度， 严重时导致治疗失败， 限制了该材料的应用。 因此如何提高磷酸 钙骨。
7、水泥的强度和抗血冲性能是实现其应用于临床和充分发挥其骨缺损修复功能的重要 基础。 0003 目前国际上不少相关学者正在致力于提高磷酸钙骨水泥的抗血冲性能的研究， 通 过加入高分子化合物来改善磷酸钙骨水泥的抗血冲性能已取得了一些成效。 Kunio Ishikawa等通过加入海藻酸钠可以提高磷酸钙骨水泥的抗溃散性能， 研究发现当加入 0.5的海藻酸钠后， 将调和好的磷酸钙骨水泥浆料立即浸入水中或牛血清中浸泡24小时 仍然未发生溃散， 而未加海藻酸钠的磷酸钙骨水泥浆料在1分钟内即完全溃散。 但是研究发 现海藻酸钠的加入延长了磷酸钙骨水泥的固化时间， 当加入的海藻酸钠达到1以上时， 磷 酸钙骨水泥不固。
8、化， 导致磷酸钙骨水泥失效。 有些学者还研究了酸可溶壳聚糖和它们的衍 生物苹果酸壳聚糖和乳酸壳聚糖用于改善骨水泥的抗溃散性能， 试验结果表明磷酸钙骨水 泥植入体自固化前没有出现自身溃散的现象， 但却降低了磷酸钙骨水泥的抗压强度。 总而 言之， 上述高分子化合物虽然可以改善磷酸钙骨水泥的溃散性能， 但是大多数存在延迟磷 酸钙骨水泥固化时间以及降低植入体强度的问题， 所以上述高分子都不能同时满足既改善 磷酸钙骨水泥抗溃散性能， 同时又保持磷酸钙骨水泥原有的固化特性并提高其力学性能的 要求。 发明内容 0004 本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足， 提高磷酸钙骨水泥强度及克 服现有技术中磷。
9、酸钙骨水泥在自固化之前受到体液的浸泡和冲刷会发生血冲以及现有抗 血冲剂会延迟磷酸钙骨水泥固化时间和降低植入体强度的不足之处， 提供一种复合型磷酸 钙骨水泥， 该复合型磷酸钙骨水泥具有可提高强度及其抗血冲的效果。 0005 本发明的另一目的在于提供所述的复合型磷酸钙骨水泥的制备方法。 0006 本发明的再一目的在于提供所述的复合型磷酸钙骨水泥的应用。 0007 本发明的目的通过下述技术方案实现： 0008 一种复合型磷酸钙骨水泥， 由以下按质量百分比的成分组成： 说 明 书 1/6 页 3 CN 107648673 A 3 0009 0010 所述的环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA的质量之和。
10、优选占所述的复合型磷酸 钙骨水泥的质量的220； 进一步优选为510。 0011 所述的环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA三者优选按质量比1： 1： 0.51： 2： 3配 比。 0012 所述的环糊精为 -环糊精、 -环糊精或-环糊精或其衍生物中的一种或至少两 种。 0013 所述的硫酸水解纳米纤维素优选通过如下制备方法制备得到： 将纤维素晶须溶于 水中， 剧烈搅拌下缓慢加入浓硫酸； 加热至60后持续搅拌并保温90min； 降温至0， 过滤， 冲洗至溶液呈中性后， 在水中超声分散过夜， 将溶液浓度调至8mg/mL； 冷冻处理， 即得所述 的硫酸水解纳米纤维素。 0014 所述的水优选为去离。
11、子水、 蒸馏水或超纯水。 0015 所述的冷冻处理的方式优选为在丙酮中冷冻处理， 或置于干冰冷处理过的不锈钢 容器中冷冻处理。 0016 所述的PVA优选为医用级PVA05-88、 PVA17-88、 PVA-124中的一种或至少两种。 0017 所述的普通磷酸钙骨水泥指的是本领域中通常使用的磷酸三钙体系骨水泥； 具体 为 “磷酸二氢钙 -磷酸三钙碳酸钙” 系统骨水泥，“磷酸四钙 -磷酸三钙” 系统骨水 泥，“磷酸四钙 -磷酸三钙磷酸二氢钙” 系统骨水泥， 或 “磷酸氢钙 -磷酸三钙碳酸 钙” 系统骨水泥中的任一种。 0018 所述的复合型磷酸钙骨水泥的制备方法为： 按配比将所述的环糊精、 硫。
12、酸水解纳 米纤维素和PVA与普通磷酸钙骨水泥均匀混合即可。 0019 所述的复合型磷酸钙骨水泥作为骨损伤修复医用材料， 其应用方法为： 按液固比 0.30.7mL/g的比例将液相与所述的复合型磷酸钙骨水泥混合均匀， 调和成糊状物， 糊状 物通过器械直接植入手术部位使用， 进行临床应用。 0020 所述的液相优选为柠檬酸溶液； 进一步优选为0.05M0.15M的柠檬酸溶液； 更优 选为0.1M的柠檬酸溶液。 0021 本发明在普通磷酸钙骨水泥的基础上， 添加具有良好生物相容性及可降解性的环 糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA， 巧妙地利用了环糊精与硫酸水解纳米纤维素的刚性结构 特性、 成氢键特性。
13、及其与钙离子的结合功能， 加上液相的辅助作用， 提高磷酸钙骨水泥强度 及其抗血冲性能， 拓展了环糊精、 纤维素或其衍生物新的医用价值， 同时使磷酸钙骨水泥具 有更广阔的应用前景。 0022 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果： 0023 1、 本发明首次利用了环糊精的刚性结构特性和成氢键特性， 硫酸水解纳米纤维素 和PVA的协同增强功能以及PVA与磷酸盐之间的良好相容性； 加上液相的辅助作用， 成功地 应用在磷酸钙骨水泥中， 得到的复合型磷酸钙骨水泥的固化时间变化不大， 但是其抗溃散 说 明 书 2/6 页 4 CN 107648673 A 4 性能显著提高， 抗溃散时间超过120分钟，。
14、 抗溃散能力系数大于70， 很好地满足磷酸钙骨 水泥在固化过程中不发生溃散的要求。 而普通的磷酸钙骨水泥的抗溃散时间仅仅只有2、 3 分钟， 抗溃散能力系数最大仅有13(抗溃散时间： 磷酸钙骨水泥固化过程中从液固混合到 磷酸钙骨水泥出现溃散现象的时间； 抗溃散能力系数： 磷酸钙骨水泥浆体在模拟体液环境 中固化后所剩的质量占固化前磷酸钙骨水泥总质量的百分比)。 0024 2、 经研究发现本发明加入环糊精、 硫酸水解纳米纤维素、 PVA的磷酸钙骨水泥不改 变原磷酸钙骨水泥的自行固化特性， 而且不改变固化后水化产物的组成(其水化成份仍为 羟基磷灰石)。 0025 3、 经测试， 本发明中环糊精、 硫。
15、酸水解纳米纤维素、 PVA的加入对磷酸钙骨水泥的 机械性能产生较大的提高。 0026 4、 本发明中由环糊精、 硫酸水解纳米纤维素、 PVA与普通磷酸钙骨水泥制备的骨损 伤修复医用材料具有更优良的生物医学性能， 可取得更好的临床应用效果， 具有良好的应 用前景。 0027 5、 本发明将环糊精、 硫酸水解纳米纤维素、 PVA的应用拓展到制备骨损伤修复医用 材料， 既为提高磷酸钙骨水泥的性能开拓了新途径， 也为环糊精与硫酸水解纳米纤维素开 辟了一个新的应用领域。 同时， 环糊精与纤维素的来源丰富， 成本低。 采用环糊精与硫酸水 解纳米纤维素或其衍生物作为磷酸钙骨水泥抗溃散剂与其他高分子材料相比，。
16、 具有生产成 本低、 可再生、 可生物降解等优势， 将产生良好的社会效益和经济效益。 具体实施方式 0028 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述， 但本发明的实施方式不限于此。 0029 实施例中所使用的磷酸二氢钙， 磷酸氢钙， 碳酸钙均为市售化学纯原料， 并经过了 球磨处理至粒径为1050微米。 0030 所使用的 -磷酸三钙( -TCP)为固相法合成， 具体方法如下： -TCP的制备采用高 温煅烧法， 碳酸钙(CaCO3)和磷酸氢钙(CaHPO4.2H2O)以一定摩尔比混合， 按照粉末与酒精的 质量比为1:2与无水酒精混合， 在球磨机中以200rpm的速度球磨30min， 经离心、 。
17、干燥、 过筛 的粉末， 置于马弗炉内煅烧到1350后， 样品保温4h后取出， 在空气中急冷至室温。 即可得 到本发明实施例中所用的 -TCP。 0031 实施例中使用的硫酸水解纳米纤维素通过如下方法制备得到： 0032 (1)将纤维素晶须溶于去离子水(600mL， 0)， 剧烈搅拌下， 缓慢加入960mL质量百 分比浓度为98的硫酸； 0033 (2)加热至60， 并在搅拌同时， 保持该温度90min， 得到混合物； 0034 (3)将步骤(2)制得的混合物降至0， 用小孔隙多孔玻璃过滤器过滤， 并用去离子 水冲洗至溶液呈中性； 0035 (4)通过超声分散将步骤(3)中溶液呈中性的混合物分散。
18、(一晚)于1L去离子水中， 用去离子水将浓度调至8mg/mL； 0036 (5)将产物冷冻于丙酮中， 或者置于干冰冷处理过的不锈钢容器中， 随后冷冻， 即 得所述的硫酸水解纳米纤维素。 0037 实施例1 说 明 书 3/6 页 5 CN 107648673 A 5 0038 1.复合型磷酸钙骨水泥的制备 0039 将占复合型磷酸钙骨水泥总质量10的 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素、 PVA(三 者质量比为1： 1： 0.5)与90的磷酸二氢钙 -磷酸三钙碳酸钙系骨水泥(磷酸二氢钙3 10、 -磷酸三钙8092、 碳酸钙510)混合均匀， 得到复合型磷酸钙骨水泥。 接着 按液固比0.4mL/g。
19、的比例将0.1M柠檬酸溶液与本实施例制备的复合型磷酸钙骨水泥混合均 匀， 调和成糊状物， 成型并检测。 0040 2.理化性能检测 0041 将步骤1制备得到的复合型磷酸钙骨水泥与未加入 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维 素和PVA的磷酸二氢钙 -磷酸三钙碳酸钙系骨水泥进行理化性能的检测。 0042 (1)抗溃散实验 0043 将待测骨水泥固相与液相混合， 成样。 使用直径为6mm， 高为12mm的钢模成型， 5分 钟放入装满SBF溶液的试样瓶中， 然后放入摇床。 以骨水泥样品发生颗粒弥散为溃散标志， 记录其抗溃散时间。 0044 (2)固化时间测试 0045 根据美国材料与实验协会标准ASTM 。
20、C190-03进行凝结时间的测试。 所用维卡仪压 头重3000.5g， 针头直径10.05mm。 测试步骤如下： 样品调和后放入37， 95湿度的恒 温恒湿箱中， 从开始添加调和液时开始计时， 放松压头， 试针自由沉入浆体， 当试针沉入小 于25mm时， 达到初凝， 当试针在样品表面无明显压痕时， 达到终凝， 每30s测试一次， 每个样 品重复6次， 计算平均值和标准偏差。 0046 (3)压强度测试： CPC样品调和后分别用直径为6mm， 高为12mm的钢模(抗压强度测 试样品)和直径为6mm， 高为3mm的钢模(径向拉伸强度测试样品)成型， 之后立即用直接为 5.6mm的圆柱以700kPa。
21、的力压5秒钟， 以排出样品中残余的大气泡， 之后样品放到37， 95 湿度的恒温恒湿箱中养护， 养护一定时间后脱膜， 使用美国INSTRON公司的INSTRON 5567型 电子万能材料实验机来测试样品的抗压强度， 加载速率为1mm/min。 每个样品重复6次， 计算 平均值和标准偏差。 0047 本实施例制备得到的复合型磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥理化性能对比如 表1所示： 0048 表1 0049 0050 注：“-” 表示未加 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA的磷酸钙骨水泥；“+” 表示 加了 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA的磷酸钙骨水泥， 下表同。 0051 在磷酸钙骨。
22、水泥水化过程中 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA因为其表面的 氢键作用， 在其内部形成了一层刚性网络， 有效地提高了骨水泥的强度和抗血冲能力。 本实 说 明 书 4/6 页 6 CN 107648673 A 6 施例制备的复合型磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥相比， 抗血冲能力提高了近40倍， 固 化时间为16min， 影响不大； 压缩强度提高了近两倍。 0052 实施例2 0053 将占复合型磷酸钙骨水泥总质量6的 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA(三 者质量比为1： 1.2： 0.8)与94的磷酸氢钙 -磷酸三钙碳酸钙骨水泥(磷酸氢钙3 10、 -磷酸三钙8092、 碳酸钙510。
23、)混合均匀， 得到复合型磷酸钙骨水泥。 接着按 液固比0.5mL/g的比例将0.1M柠檬酸溶液与本实施例制备的复合型磷酸钙骨水泥混合均 匀， 调和成糊状物， 成型并检测。 检测方法及步骤同实施例1。 0054 本实施例制备的复合型磷酸钙骨水泥与普通磷酸氢钙 -磷酸三钙碳酸钙骨 水泥的理化性能对比如表2所示： 0055 表2 0056 0057 本实施例制备的含 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA磷酸钙骨水泥与普通磷 酸钙骨水泥相比， 抗血冲能力提高了近30多倍； 固化时间为17min， 影响不大； 压缩强度提高 两倍多。 0058 实施例3 0059 将质量百分比5(按复合型磷酸钙骨水泥总。
24、质量计算)的-环糊精、 硫酸水解纳 米纤维素和PVA(三者质量比为1： 1.5： 1)与95的 -磷酸三钙-磷酸二氢钙骨水泥混合均 匀， 得到复合型磷酸钙骨水泥。 接着按液固比0.6mL/g的比例将0.1M柠檬酸溶液与本实施例 制备的复合型磷酸钙骨水泥混合均匀， 调和成糊状物， 成型并检测。 检测方法及步骤同实施 例1。 0060 本实施例制备的复合型磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥( -磷酸三钙-磷酸二 氢钙骨水泥)理化性能对比如表3所示： 0061 表3 0062 0063 本实施例制备的含-环糊精/硫酸水解纳米纤维素/PVA的磷酸钙骨水泥与普通 磷酸钙骨水泥相比， 抗血冲能力提高了近30倍。
25、； 固化时间为26min； 压缩强度提高了近两倍。 说 明 书 5/6 页 7 CN 107648673 A 7 0064 实施例4 0065 将质量百分比8(按复合型磷酸钙骨水泥总质量计算)的 -环糊精、 硫酸水解纳 米纤维素和PVA(三者质量比为： 1： 1.5： 2)与92的 -磷酸三钙-磷酸二氢钙骨水泥混合均 匀， 得到复合型磷酸钙骨水泥。 接着按液固比0.4mL/g的比例将0.1M柠檬酸溶液与本实施例 制备的磷酸钙骨水泥混合均匀制样。 0066 对本实施例制备的复合型磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥( -磷酸三钙-磷酸 二氢钙骨水泥)进行理化性能的测试， 检测方法及步骤同实施例1， 对。
26、比结果如表4所示： 0067 表4 0068 0069 本实施例制备的含 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA的磷酸钙骨水泥与普通 磷酸钙骨水泥相比， 抗血冲能力提高了20倍； 固化时间为17min； 压缩强度提高了两倍多。 0070 实施例5 0071 将质量百分比9(按复合型磷酸钙骨水泥总质量计算)的 -环糊精、 硫酸水解纳 米纤维素、 PVA(三者质量比为1： 2： 0.8)与91的 -磷酸三钙-磷酸二氢钙骨水泥混合均匀。 接着按液固比0.4mL/g的比例将0.1M柠檬酸溶液与本实施例制备的磷酸钙骨水泥混合均匀 制样。 0072 对本实施例制备的复合型磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥( 。
27、-磷酸三钙-磷酸 二氢钙骨水泥)进行理化性能的测试， 检测方法及步骤同实施例1， 对比结果如表5所示： 0073 表5 0074 0075 本实施例制备的含 -环糊精、 硫酸水解纳米纤维素和PVA的磷酸钙骨水泥与普通 磷酸钙骨水泥相比， 抗血冲能力提高了20倍； 固化时间为16min； 压缩强度提高了近两倍。 0076 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 6/6 页 8 CN 107648673 A 8 。