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新型甲状腺激素 β 受体激动剂
    技术领域 本发明涉及一种新型杂环化合物和一种包含所述化合物作为活性成分的新型甲 状腺激素 β 受体激动剂， 所述新型甲状腺激素 β 受体激动剂用于高胆固醇血症、 高脂血 症、 高甘油三酯血症、 家族性高胆固醇血症、 血脂异常、 动脉粥样硬化、 和甲状腺功能减退症 和 / 或潜在的甲状腺功能减退症等。
     背景技术 甲状腺激素在活的有机体内以无活性型甲状腺素 (T4) 的形式合成， 释放至血液 中， 在各靶组织中转化为活性型三碘甲腺原氨酸 (T3)， 结合至归类为核内受体的甲状腺激 素受体 (TR) 的 α 受体 (TRα) 和 β 受体 (TRβ)， 起到细胞核内转录因子的作用和提供各 靶器官的生理作用特性。T3 在靶器官中新陈代谢并主要在胆汁中排泄。在哺乳动物中甲 状腺激素的生理作用在生长和分化以及维持生命机能方面如心率、 血液中的胆固醇和甘油 三酯浓度、 以及全身代谢速度和体重等的控制起到非常重要的作用。 从病理生理学角度， 在 甲状腺机能亢进症如格雷夫斯病 (Graves’ 病 ) 中观察到心动过速、 心律不齐、 心脏衰竭， 以 及疲劳感、 急促的呼吸和跳动、 骨骼肌减少和骨质疏松症等 ( 非专利文献 1、 非专利文献 2)。 相对地， 还观察到对于代谢性疾病如血液中的胆固醇降低和基础代谢增加等的治疗有益的 现象。反之， 在通过垂体障碍和先天性功能障碍等引起的甲状腺功能减退 ( 甲状腺激素缺 乏 ) 中观察到心率下降、 血液中的胆固醇增加和体重增加。
     假设在避免有害事件如增加心跳等的同时特别发挥甲状腺激素的有利方面如血 液中的胆固醇降低或基础代谢增加， 以及目标在于该化合物的肝脏特别累积， 尝试了几种 甲状腺激素类似物的研发 ( 非专利文献 3、 非专利文献 4)。然而， 作为结果， 不能避免主要 是对于循环系统的影响， 该研发没有取得任何进展 ( 非专利文献 5)。
     已报导甲状腺激素受体包括 TRα 和 TRβ 的受体子类别 ( 包括剪接变异体的 TRα1、 TRα2、 TRβ1、 TRβ2 和 TRβ3 的五种 )， 和各受体显示不同的组织分布。即， 已阐明 TRα 和 TRβ 二者在肝脏中共存， 其中与脂类代谢有关的 TRβ 占 70-80％ ； 在心脏中， TRα 受体与心跳增加和心输出量增加有关 ( 非专利文献 6、 非专利文献 7)。
     作为 TRβ 激动剂 ( 拟甲状腺素药 (Thyromimetics))， 已报导了二苯甲烷衍生物 和二芳基醚衍生物 ( 专利文献 1-13)、 哒嗪衍生物 ( 专利文献 14)、 吡啶衍生物 ( 专利文献 15) 和吲哚衍生物 ( 专利文献 16)。然而， 这些具有与本发明不同的结构。
     [ 文献列表 ]
     [ 专利文献 ]
     专利文献 1 ： WO97/21993
     专利文献 2 ： WO2004/066929
     专利文献 3 ： WO2004/093799
     专利文献 4 ： WO2000/039077
     专利文献 5 ： WO2001/098256
     专利文献 6 ： WO2003/018515 专利文献 7 ： WO2003/084915 专利文献 8 ： WO2002/094319 专利文献 9 ： WO2003/064369 专利文献 10 ： JP-A-2002-053564 专利文献 11 ： JP-A-2002-370978 专利文献 12 ： JP-A-2000-256190 专利文献 13 ： WO2007/132475 专利文献 14 ： WO2007/009913 专利文献 15 ： WO2003/094845 专利文献 16 ： WO2002/051805 [ 非专利文献 ] 非专利文献 1 ： Physiol.Rev.， 81， 1097， 2001。 非专利文献 2 ： J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.， 76， 31， 2001。 非专利文献 3 ： Curr.Top Med.Chem.， 3， 1601， 2003。 非专利文献 4 ： Nature.324， 425， 1986。 非专利文献 5 ： Cardiovascular Drug Reviews， 23， 133， 2005。 非专利文献 6 ： Endocrinology， 142， 544， 2001。 非专利文献 7 ： J.Biol.Chem.， 267， 11794， 1992。发明内容 发明要解决的问题
     本发明涉及一种新型杂环化合物和一种包含所述化合物作为活性成分的新型甲 状腺激素 β 受体激动剂， 所述新型甲状腺激素 β 受体激动剂用于高胆固醇血症、 高脂血 症、 高甘油三酯血症、 家族性高胆固醇血症、 血脂异常、 动脉粥样硬化、 以及甲状腺功能减退 症和 / 或潜在的甲状腺功能减退症等。
     用于解决问题的方案
     为了解决上述问题， 本发明人已尝试进行了深入研究并发现特定的杂环衍生物能 够达到期望的目的， 结果完成本发明。
     本发明涉及下述杂环衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。
     本发明包含下述具体实施方案。
     (1) 一种由式 [I] 表示的化合物或其药学上可接受的盐 ：
     其中A 为任选取代的烷基、 任选取代的碳环基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂环基、 任 选取代的杂芳基、 任选取代的氨基或任选取代的氨基甲酰基，
     X 为任选取代的亚甲基、 -O- 或 -S-， 4
     Q 为 N 或 C-R ，
     L1 为单键、 亚甲基、 -CH ＝ CH-、 -O-、 -CO-、 -NR11-、 -NR11CO-、 -CONR11-、 -CH2NR11- 或 S-，
     L2 为单键、 -CR6R7- 或二价杂环基，
     R1 和 R2 相同或不同， 并且各自为氢、 烷基、 链烯基或卤素， 3 4
     R 和 R 相同或不同， 并且各自为氢、 烷基、 烷氧基、 氰基或卤素， 1 3
     将 R 和 R 任选地键合以形成碳环或杂环，
     R5 为羧基、 烷氧基羰基， 或羧基的生物电子等排基团 (bioisosteric group)， 6 7
     R 和 R 相同或不同， 并且各自为氢、 任选取代的烷基或卤素， 或 6 7
     将 R 和 R 键合以形成环烷烃或杂环，
     R8 为羟基、 烷酰基氨基或烷基磺酰基氨基， 9 10
     R 和 R 相同或不同， 并且各自为氢、 烷基或卤素， 和 R11 为氢或烷基。
     (2)(1) 中所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述 A 的任选取代的烷基的 取代基为选自以下基团的相同或不同的 1-3 个基团 ：
     由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的芳基 ；
     由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的杂环基 ；
     由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的杂芳基 ；
     由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的环烷基 ；
     羟基 ；
     烷氧基 ；
     卤素 ；
     由 1 或 2 个烷基任选取代的氨基 ； 和
     氧基，
     所述 A 的任选取代的芳基、 任选取代的碳环基、 任选取代的杂环基和任选取代的 杂芳基的取代基为选自以下基团的相同或不同的 1-3 个基团 ：
     由羟基、 烷氧基、 环烷基或卤素任选取代的烷基 ；
     由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基 ；
     由烷基、 烷氧基或环烷基任选取代的环烷基 ；
     由烷氧基、 环烷基或卤素任选取代的烷氧基 ；
     由烷基、 烷氧基或环烷基任选取代的环烷基氧基 ；
     卤素 ；
     氰基 ；
     羟基 ；
     氧基 ；
     杂环 ；
     烷基磺酰基 ； 和
     单或二烷基氨基甲酰基，
     所述 A 的任选取代的氨基的取代基为相同或不同的 1 或 2 个下述基团 ：
     由烷氧基、 环烷基或卤素任选取代的烷基 ；
     由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基 ；
     由烷基、 烷氧基或环烷基任选取代的环烷基 ；
     由烷氧基、 环烷基或卤素任选取代的烷酰基 ； 或
     由烷基、 烷氧基或环烷基任选取代的芳基，
     所述 A 的任选取代的氨基甲酰基的取代基为相同或不同的 1 或 2 个由芳基任选取 代的烷基，
     所述 R6 或 R7 的任选取代的烷基的取代基为烷氧基、 羟基或卤素， 和
     所述 X 的任选取代的亚甲基的取代基为烷氧基或羟基。
     (3)(1) 或 (2) 中所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 A 为任选取代的烷基、 任选取代的碳环基、 任选取代的芳基、 任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基， 4
     Q 为 C-R ， R1 和 R2 相同或不同， 并且各自为烷基或卤素， 3 4
     R 和 R 相同或不同， 并且各自为氢、 烷基或卤素，
     X 为亚甲基、 -O- 或 -S-， 5
     R 为羧基、 烷氧基羰基、 或羧基的生物电子等排基团， 1
     L 为单键、 亚甲基、 -CH ＝ CH-、 -O-、 -NH-、 -NHCO- 或 -S-， 2 6 7
     L 为单键、 -CR R - 或二价杂环基， 6 7
     R 和 R 相同或不同， 并且各自为氢、 烷基或卤素， 或 R6 和 R7 与相邻的碳一起形成 环烷烃或杂环，
     R8 为羟基， 和 9 10
     R 和 R 为氢。
     (4)(1)-(3) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 A 为任选取代的 碳环基。
     (5)(1)-(3) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 A 为任选取代的 芳基。
     (6)(4) 中所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述任选取代的碳环基为任 选取代的环烷基。
     (7)(1)-(3) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 A 为任选取代的 烷基。
     (8)(1)-(3) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 A 为任选取代的 杂环基。
     (9)(1)-(3) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 A 为任选取代的 杂芳基。
     (10)(1)-(9) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 X 为亚甲基。
     (11)(1)-(10) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R1 和 R2 为相
     同的基团。
     (12)(1)-(11) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R1 和 R2 相同 或不同， 并且各自为烷基。
     (13)(1)-(12) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中将 R1 和 R3 键 合以形成碳环或杂环。
     (14)(1)-(13) 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R8 为羟基。
     (15)(4-{[5- 羟基 -6-(2- 萘基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实施例 3) ；
     {4-[(6- 环戊基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施 例 5) ；
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施 例 7) ；
     {2- 溴 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施例 13) ；
     3-({4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧代 丙酸 ( 实施例 22) ；
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸 ( 实施例 23) ；
     3-[(4-{[5- 羟 基 -6-(2- 萘 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 甲 基 }-3， 5- 二 甲 基 苯 氧 基 ) 甲 基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 29) ；
     3-[(4-{[5- 羟基 -6-(5， 6， 7， 8- 四氢化萘 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 30) ；
     ({5-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 4， 6- 三甲基吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 乙酸 ( 实施例 45) ；
     3-({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸 ( 实施例 52) ；
     N-[2- 氯 -4-(6- 环己基 -5- 羟基 - 吡啶 -2- 基 - 甲基 )-3， 5- 二甲基 - 苯基 ] 氨 基 -3- 氧代丙酸 ( 实施例 54) ；
     3-[(2- 氟 -4-{[6-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 60) ；
     {4-[(6- 环己基 -4- 氟 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施例 65) ；
     {4-[(6- 环己基 -3- 氟 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施例 73) ；
     {4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施 例 92) ；
     3-({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯基 } 氨 基 )-3- 氧代丙酸 ( 实施例 131) ；
     {4-[6-(3- 氟 - 苯基 )-5- 羟基 - 吡啶 -2- 基 - 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基 - 苯氧基 }乙酸 ( 实施例 171) ；
     (4-{[6-(3- 氯苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实施例 173) ；
     3-{2- 氟 -4-[5- 羟基 -6-(2， 3， 4- 三氟 - 苯基 )- 吡啶 -2- 基 - 甲基 ]-3， 5- 二甲 基 - 苯氧基 - 甲基 }-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 191) ；
     3-[(2- 氟 -4-{[5- 羟基 -6-(3- 吡咯烷 -1- 基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 206) ；
     2-{4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二氧代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ( 实施例 216) ；
     3-{2- 氟 -4-[5- 羟基 -6-(3- 丙氧基 - 苯基 )- 吡啶 -2- 基 - 甲基 ]-3， 5- 二甲 基 - 苯氧基 - 甲基 }-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 236) ；
     [3， 5- 二溴 -2- 氟 -4-(5- 羟基 -6- 苯基 - 吡啶 -2- 基 - 甲基 )- 苯氧基 ] 乙酸 ( 实 施例 256) ；
     (5- 乙基 -4-{[6-(3- 氟苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3- 二甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实施例 269) 或其药学上可接受的盐。 (16) 一种药物， 其包含 (1)-(15) 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作 为活性成分。
     (17)(16) 中所述的药物， 所述药物为甲状腺激素 β 受体激动剂。
     (18)(16) 中所述的药物， 所述药物用于治疗或预防高胆固醇血症、 高脂血症、 高甘 油三酯血症、 家族性高胆固醇血症、 血脂异常、 动脉粥样硬化、 甲状腺功能减退症和 / 或潜 在的甲状腺功能减退症。
     (19) 一种 (1)-(15) 任一项所述的化合物的用途， 将所述化合物用于生产通过活 化甲状腺激素 β 受体来改善疾病的治疗或预防的药物。
     (20) 一种通过活化甲状腺激素 β 受体来改善疾病的治疗或预防的方法， 所述方 法包括施用 (1)-(15) 任一项所述的化合物。
     (21) 一种由式 [II] 表示的化合物或其盐 ：
     其中 Z1 和 Z2 相同或不同， 并且各自为 -O-PG(PG 为保护基团 )， 3 Z 为 A 或卤素， Xa 为氧、 硫或由下式表示的基团其中 RX 为任选地通过保护基团保护的羟基， 并且其它符号如上所述。
     发明的效果
     本发明的式 [I] 的杂环衍生物显示甲状腺激素 β 受体激动剂作用， 并能够为对于 与该作用有关的疾病的预防或治疗有效的药物， 所述药物例如， 用于预防、 减少和 / 或治疗 以下疾病的药物 ： 高胆固醇血症、 高脂血症、 高甘油三酯血症、 家族性高胆固醇血症、 血脂异 常、 甲状腺功能减退症、 潜在的甲状腺功能减退症、 动脉粥样硬化、 代谢综合症、 肥胖症、 糖 尿病、 心血管疾病、 冠状动脉疾病、 心肌梗死、 心室功能不全、 心功能衰竭、 脂肪肝、 肝硬化、 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、 抑郁症、 痴呆症、 骨质疏松症、 秃 头症、 指甲疾病、 皮肤病、 肾脏疾病、 慢性肾功能衰竭和 / 或癌症等， 尤其是高胆固醇血症、 高脂血症、 高甘油三酯血症、 家族性高胆固醇血症、 血脂异常、 动脉粥样硬化、 甲状腺功能减 退症和 / 或潜在的甲状腺功能减退症等。
     本发明的式 [II] 的化合物可用作用于本发明的式 [I] 的杂环衍生物的中间体。 具体实施方式
     以下解释在本说明书中由各术语和各符号表示的基团。 “烷基” 的实例包括 C1-6、 优选 C1-4 的直链或支链烷基， 具体地， 甲基、 乙基、 丙基、 异 丙基、 丁基、 异丁基、 1- 甲基丙基、 戊基和己基等。
     “烷氧基羰基” 中的烷氧基和 “烷氧基” 包括 C1-6、 优选 C1-4 的直链或支链烷氧基， 具 体地， 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基和己氧基等。
     “卤素” 包括氟原子、 氯原子、 溴原子和碘原子。
     “烷酰基” 包括 C1-6、 优选 C1-4 的直链或支链烷酰基， 具体地， 甲酰基、 乙酰基、 丙酰 基、 丁酰基、 戊酰基和己酰基等。
     “链烯基” 包括 C2-6、 优选 C2-4 的直链或支链链烯基， 具体地， 乙烯基、 烯丙基、 1- 甲 基 -2- 丙烯基、 3- 丁烯基、 2- 戊烯基和 3- 己烯基等。
     “环烷基氧基” 中的环烷基和 “环烷基” 包括 C3-8、 优选 C3-6 的环烷基， 具体地， 环丙 基、 环丁基、 环戊基和环己基等。
     “环烷烃” 包括 C3-8、 优选 C3-6 的环烷烃， 具体地， 环丙烷、 环丁烷、 环戊烷和环己烷 等。
     “环烯烃” 包括 C3-8、 优选 C3-6 的环烯烃， 具体地， 环丙烯、 环丁烯、 环戊烯和环己烯 等。
     “碳环” 包括 C6-14、 优选 C6-10 的单环式、 双环式或三环式非芳香性碳环， 其任选地为 部分或全部饱和。
     “碳环基” 包括 C3-14、 优选 C5-10 的单环式、 双环式或三环式非芳香性碳环基， 其任选 地为部分或全部饱和。
     “芳环” 包括 C6-14 的单环式、 双环式或三环式芳环， 优选 C6-10 的单环式或双环式芳 环， 具体地苯、 萘、 菲和蒽等。
     “芳基羰基” 中的芳基和 “芳基” 包括 C6-14 的单环式、 双环式或三环式芳基， 优选 C6-10 的单环式或双环式芳基。具体地， 可以述及苯基、 萘基、 菲基和蒽基等。
     “杂环” 包括包含 1-4 个选自磷原子、 氮原子、 氧原子和硫原子 ( 特别地， 氮原子、 氧
     原子和硫原子 ) 的杂原子的总计 5- 至 12- 元单环式或双环式非芳香性杂环， 其任选地为部 分或全部饱和。
     优选的单环式杂环为包含 1-4 个选自氮原子、 氧原子和硫原子的杂原子的总计 5- 至 7- 元杂环， 其任选地为部分或全部饱和。 单环式杂环的优选实例为包含 1-4 个选自氮 原子、 氧原子和硫原子的杂原子的总计 5- 至 7- 元杂环， 其任选地为部分或全部饱和。其具 体实例包括噁唑啉、 吡咯烷、 哌啶、 哌嗪、 吗啉、 四氢吡喃、 四氢呋喃、 咪唑烷和噁唑烷等。
     双环式杂环包括其中将相同或不同的上述单环式杂环稠合的双环式杂环、 其中将 上述单环式杂环与苯环、 单环式杂芳环或环烷烃稠合的双环式杂环， 和其中将单环式杂芳 环与环烷烃稠合的双环式杂环。双环式杂环的具体实例包括吲哚啉、 异吲哚啉、 四氢喹啉、 四氢苯并呋喃和四氢苯并吡喃等。
     “杂环基” 包括包含 1-4 个选自氮原子、 氧原子和硫原子中的杂原子的总计 5- 至 12- 元单环式或双环式非芳香性杂环基， 其任选地为部分或全部饱和。
     单环式杂环基包括包含 1-4 个选自氮原子、 氧原子和硫原子中的杂原子的总计 5-7 元杂环基， 其任选地为部分或全部饱和。具体实例包括噁唑基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪 基、 吗啉基、 四氢吡喃基、 四氢呋喃基、 咪唑烷基和噁唑烷基等。 双环式杂环基包括其中将相同或不同的上述单环式杂环稠合的 8- 至 12- 元双环 式杂环基， 其中将上述单环式杂环和苯环、 单环式杂芳环或环烷烃稠合的 8- 至 12- 元双环 式杂环基， 和其中将单环式杂芳环和环烷烃稠合的 8- 至 12- 元双环式杂环基。双环式杂 环基的具体实例包括吲哚基、 异氮杂茚基、 四氢喹啉基、 四氢苯并呋喃基和四氢苯并吡喃基 等。
     “杂芳环” 为具有至少一个杂原子 ( 氮、 氧或硫 ) 和碳原子的芳环， 其包括 5- 或 6- 元单环式杂芳环、 其中将相同或不同的单环式杂芳环稠合的 8- 至 10- 元双环式杂芳环， 和其中将单环式杂芳环与苯稠合的 8- 至 10- 元双环式杂芳环。
     杂芳环的具体实例包括呋喃、 噻吩、 吡咯、 咪唑、 吡唑、 三唑、 四唑、 噁唑、 噻唑、 异噁 唑、 异噻唑、 噁二唑、 噻二唑、 呋咱、 吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 哒嗪、 三嗪、 吲哚、 吲唑、 苯并咪唑、 嘌 呤、 喹啉、 异喹啉、 二氮杂萘、 喹喔啉、 喹唑啉、 噌啉、 苯并呋喃、 苯并噻吩、 苯并噁唑、 苯并噻 唑、 苯并异噁唑和苯并异噻唑等。
     “杂芳基” 为包含至少一个杂原子 ( 氮、 氧或硫 ) 和碳原子的芳族环基， 其包括 5- 或 6- 元单环式化合物、 其中将相同或不同的单环式杂芳环稠合的 8- 至 10- 元双环式基团和其 中将单环式杂芳环与苯稠合的 8- 至 10- 元双环式基团。
     杂芳基的具体实例包括呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 噻唑基、 异噁唑基、 异噻唑基、 噁二唑基、 噻二唑基、 呋咱基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶 基、 哒嗪基、 三嗪基、 吲哚基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 嘌呤基、 喹啉基、 异喹啉基、 二氮杂萘基、 喹喔啉基、 喹唑啉基、 噌啉基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噁 唑基和苯并异噻唑基等。
     “羧基的生物电子等排基团” 包括磷酸、 磷酸酯和由下式表示的基团
     其中 R51 和 R52 相同或不同， 并且各自为烷酰基氧基、 由烷氧基羰基任选取代的烷基 51 52 或氢， 可以将 R 和 R 键合以形成由通过卤素任选取代的芳基任选取代的杂环， 以及 R53 和 R54 相同或不同， 并且各自为烷基或氢 ( 优选氢 )。
     各基团的优选形式说明如下。
     A的 “任选取代的烷基” 可以由 1-5 个， 优选 1-3 个取代基取代， 并且所述取代基包 括 (1) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的芳基， (2) 由选 自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的杂环基， (3) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的杂芳基， (4) 由选自烷基、 卤素、 烷 氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的环烷基， (5) 羟基， (6) 烷氧基， (7) 卤素， (8) 由 1 或 2 个烷基任选取代的氨基， 和 (9) 氧基。
     A的 “烷基” 为， 例如， 优选 2- 丙基、 2- 甲基 -1- 丙基、 2- 甲基 -2- 丙基、 2- 丁基、 3- 戊基和 2- 甲基 -2- 丁基等， 更优选 2- 丙基、 2- 甲基 -2- 丙基、 2- 丁基和 3- 戊基， 并且 A 的 “取代烷基” 中的烷基为， 例如， 优选甲基、 乙基、 1- 丙基和 2- 甲基 -1- 丙基等。
     优选的 A 的 “任选取代的烷基” 中的取代基包括 (1) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷 酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的芳基 ( 具体地， 4- 氟苯基 )， (2) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的杂环基， (3) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的杂环基， (4) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和 氰基中的 1-3 个基团任选取代的环烷基和 (5) 羟基， 其中所述烷基可以由相同或不同的 1-3 个、 优选 1-2 个基团取代。
     A的 “取代烷基” 为， 例如， 优选由下式表示的基团 ：
     其中 A1 为选自以下的任意基团 ： (1) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中 的 1-3 个基团任选取代的芳基 ( 具体地， 4- 氟苯基 )， (2) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰 基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的杂环基， (3) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基 中的 1-3 个基团任选取代的杂芳基， (4) 由选自烷基、 卤素、 烷氧基、 烷酰基和氰基中的 1-3 个基团任选取代的环烷基和 (5) 烷基，
     特别地优选由下式表示的基团
     A的 “任选取代的碳环基” 中碳环基的优选实例包括其中将芳环和环烷烃稠合的双 环式基团 ( 具体地， 四氢萘基 )， 和环烷基， 特别地优选环烷基。其它之中， C5-C7 环烷基是 优选的， 环己基和环庚基是特别优选的。
     A的 “任选取代的芳基” 和 “任选取代的芳基羰基” 中优选的芳基包括萘基和苯基。
     A的 “任选取代的杂环基” 中优选的杂环基包括任选地部分或全部饱和的 5- 或 6- 元单环式杂环基和任选地部分或全部饱和的 9- 至 12- 元双环式杂环基， 其每一个具有 1-3 个杂原子 ( 氮、 氧或硫 ) 和碳原子。其具体实例包括吡咯烷基、 哌啶基、 四氢呋喃基、 四 氢吡喃基、 二噁烷基、 二氧杂环戊基 (dioxolanyl) 和此类基团与单环式杂芳环或芳环的稠 环基团等。
     A的 “任选取代的杂芳基” 中优选的杂芳基包括 5- 或 6- 元芳族单环式基团和 9- 或 10- 元芳族双环式基团， 其每一个具有 1 至 3 个杂原子 ( 氧或硫 ) 和碳原子。其具体实例包
     括呋喃基、 噻吩基、 苯并呋喃基和苯并噻吩基等。
     “任选取代的芳基” 、 “任选取代的芳基羰基” 、 “任选取代的碳环基” 、 “任选取代的杂 环基” 和 “任选取代的杂芳基” 分别可以具有相同或不同的 1-3 个取代基， 并且所述取代基 包括 (1) 由羟基、 烷氧基、 环烷基或卤素任选取代的烷基， (2) 由烷氧基或环烷基任选取代 的链烯基， (3) 由烷基、 烷氧基或环烷基任选取代的环烷基， (4) 由烷氧基、 环烷基或卤素任 选取代的烷氧基， (5) 由烷基、 烷氧基或环烷基任选取代的环烷基氧基， (6) 卤素， (7) 氰基， (8) 羟基， (9) 氧基， (10) 杂环基， (11) 烷基磺酰基， 和 (12) 单或二烷基氨基甲酰基等。
     A的 “任选取代的芳基” 、 “任选取代的芳基羰基” 和 “任选取代的杂芳基” 中优选 的取代基包括由烷氧基或卤素任选取代的烷基， 由卤素任选取代的烷氧基、 杂环基、 单或二 烷基氨基甲酰基、 烷基磺酰基、 氰基和卤素， 具体地甲基、 乙基、 异丙基、 三氟甲基、 甲氧基甲 基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 三氟甲氧基、 吡咯烷基、 二甲基氨基甲酰基、 甲磺 酰基、 氰基和卤素等， 并且优选卤素、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基和氰基。 所述芳基和杂芳基 可以由相同或不同的 1-3 个、 优选 1-2 个基团取代。
     A的 “任选取代的碳环基” 和 “任选取代的杂环基” 中优选的取代基包括卤素 ； 由羟 基、 烷氧基或卤素任选取代的烷基 ； 烷氧基 ； 氰基 ； 和羟基， 具体地卤素、 羟基、 甲基、 乙基、 羟基甲基、 甲氧基甲基、 甲氧基、 乙氧基和氰基。所述碳环基和杂环基可以由相同或不同的 1-3 个、 优选 1-2 个基团取代。
     A的 “任选取代的氨基” 中优选的取代基包括 (1) 由烷氧基、 环烷基或卤素任选取 代的烷基， (2) 由烷氧基或环烷基任选取代的链烯基， (3) 由烷基、 烷氧基或环烷基任选取 代的环烷基， (4) 由烷氧基、 环烷基或卤素任选取代的烷酰基， (5) 由烷基、 烷氧基或环烷基 任选取代的芳基， 其中优选烷基、 环烷基和芳基。具体地， 可以述及甲基、 环己基和苯基。氨 基由相同或不同的 1 或 2 个基团任选地取代。
     A的 “任选取代的氨基甲酰基” 中的取代基包括由芳基任选取代的烷基， 具体地2- 苯基乙基和 2- 苯基 -1- 丙基。氨基甲酰基可以由相同或不同的 1 或 2 个基团取代。
     R1 或 R2 的 “烷基” 为， 例如， 特别优选的甲基或乙基。 1 2
     R 或R 的 “链烯基” 为， 例如， 特别优选的乙烯基。 3 4
     R 或R 的 “烷基” 为， 例如， 特别优选的甲基或乙基。 3 4
     R 或R 的 “烷氧基” 为， 例如， 特别优选的甲氧基。 1 2
     R 和 R 优选相同。
     优选， R3 和 R4 之一为氢和另一个为烷基或卤素。
     通过 R1 和 R3 彼此键合形成的碳环包括非芳香性碳环， 优选 5- 或 6- 元环烷烃或者 5- 或 6- 元环烯烃， 特别优选环戊烷。 1
     通过 R 和 R3 彼此键合形成的杂环包括包含选自氧、 氮和硫中的 1 或 2 个杂原子的 5- 或 6- 元非芳香性杂环， 优选包含选自氧、 氮和硫中的 1 个杂原子的 5- 元非芳香性杂环， 特别地优选四氢呋喃。
     所述式的具体实例 ：
     当将 R1 和 R3 键合以形成碳环或杂环时包括下式 ：其中 X13 为亚甲基、 氧或硫并且其它符号如上所述。 5
     R 优选羧基或 5- 氧代 -4， 5- 二 -[1， 2， 4] 噁二唑 -3- 基。 6 7
     R 或R 的 “任选取代的烷基” 中的烷基特别优选甲基， 并且取代基的实例包括烷氧 基、 羟基和卤素。
     通过 R6 和 R7 彼此键合形成的环烷烃特别优选 C3-5 环烷烃 ( 特别地环丙烷 )。
     通过 R6 和 R7 彼此键合形成的杂环优选 C3-7， 特别地优选 C3-5 杂环。其实例包括四 氢吡喃和四氢呋喃等。
     R8 的烷酰基氨基为， 例如， 乙酰基氨基和甲酰基氨基等。 8
     R 的烷基磺酰基氨基为， 例如， 甲磺酰基氨基、 乙磺酰基氨基、 异丙基磺酰基氨基 和正丙基磺酰基氨基等。
     R8 优选羟基。
     R9 优选氢或卤素 ( 特别地氟 )， 特别地优选氢。 10
     R 优选氢或卤素 ( 特别地氟 )， 特别地优选氢。 11
     R 的烷基包括甲基和乙基。
     L1 优选 -O-。
     L2 的 “二价杂环基”包括优选包含一个或多个氮原子的二价单环式杂环基， 并 且其实例包括吡咯烷二基 (pyrrolidinediyl)、 吗啉二基 (morpholinediyl) 和哌啶二基 (piperidinediyl) 等。
     -L1-L2-R5 优选 R5(L1 和 L2 各自为单键 ) 或由下式表示的基团中选择出的基团 ：
     更优选由下式表示的基团 ：
     X 优选任选取代的亚甲基， 特别地优选亚甲基。 X的 “任选取代的亚甲基” 中的取代基包括烷氧基和羟基。Q 优选 C-R4。
     式 [I] 的化合物或其药学上可接受的盐包括在实施例中所述的化合物及其药学 上可接受的盐， 优选
     (4-{[5- 羟基 -6-(2- 萘基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实 施例 3) ；
     {4-[(6- 环戊基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施 例 5) ；
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施 例 7) ；
     {2- 溴 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施例 13) ；
     3-({4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧代 丙酸 ( 实施例 22) ；
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸 ( 实施例 23) ；
     3-[(4-{[5- 羟 基 -6-(2- 萘 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 甲 基 }-3， 5- 二 甲 基 苯 氧 基 ) 甲 基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 29) ；
     3-[(4-{[5- 羟基 -6-(5， 6， 7， 8- 四氢化萘 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 30) ；
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 乙酸 ( 实施例 41) ；
     ({5-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 4， 6- 三甲基吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 乙酸 ( 实施例 45) ；
     3-({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸 ( 实施例 52) ；3-[(2- 氟 -4-{[6-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 60) ；
     N-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 甘氨酸 ( 实 施例 62) ；
     {4-[(6- 环己基 -4- 氟 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施例 65) ；
     3-[(4-{[6-(3- 乙氧基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯 氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 66) ；
     3-({5- 乙基 -2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 72) ；
     {4-[(6- 环己基 -3- 氟 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施例 73) ；
     6-[4-(3- 羟基异噁唑 -5- 基 )-2， 3， 6- 三甲基苄基 ]-2- 异丙基吡啶 -3- 醇 ( 实施 例 81) ；
     {4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施例 83) ；
     3-[(2- 氟 -4-{[5- 羟基 -6-(2- 萘基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 87) ；
     {4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸 ( 实施 例 92) ；
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯基 } 氨 基 )-3- 氧代丙酸 ( 实施例 98) ；
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 107) ；
     3-[({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -2， 3- 二氢 -1- 苯并吡 喃 -7- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 117) ；
     3-({2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 哌啶 -1- 基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 118) ；
     (4-{[6-(3， 4- 二氟苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙 酸 ( 实施例 120) ；
     (4-{[5- 羟基 -6-(3- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙 酸 ( 实施例 122) ；
     3-({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯基 } 氨 基 )-3- 氧代丙酸 ( 实施例 131) ；
     3-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 }-2- 氟丙酸 ( 实施例 136) ；
     3-{[2- 氟 -4-({5- 羟基 -6-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二 甲基苯氧基 ] 甲基 }-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 148) ；
     ({7-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-6- 甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 茚 -4- 基 }氧基 ) 乙酸 ( 实施例 152) ；
     (4-{[6-(3- 氯苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实施例 173) ；
     (4-{[6-(3- 乙基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实施例 176) ；
     3-{[2- 氟 -4-({6-[4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5- 羟基吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二甲基苯氧基 ] 甲基 }-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 189) ；
     3-[(2- 氟 -4-{[5- 羟基 -6-(3- 吡咯烷 -1- 基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二 甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 206) ；
     2-{4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二氧代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ( 实施例 216) ；
     3-[(4-{[6-(3- 乙基 -2- 氟苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氟 -3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 249) ；
     3-[(4-{[6-(3- 乙基 -4- 氟苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氟 -3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 250) ；
     3-{[2- 氟 -4-({5- 羟基 -6-[1-( 甲氧基 - 甲基 ) 环己基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二甲基苯氧基 ] 甲基 }-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮 ( 实施例 268) ；
     (5- 乙基 -4-{[6-(3- 氟苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3- 二甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实施例 269) ；
     (5- 乙基 -4-{[5- 羟基 -6-(3- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3- 二甲基苯氧 基 ) 乙酸 ( 实施例 270) ； 和
     (4-{[6-(3- 氯苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-5- 乙基 -2， 3- 二甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 实施例 271)， 和其药学上可接受的盐。
     在由式 [II] 表示的化合物中， A 和 R1-R4 的优选形式与在式 [I] 中的 A 和 R1-R4 的 那些相同。
     Xa 优选由下式表示的基团 ：
     其中符号如上所述。
     RX 的羟基保护基团包括通常用于保护羟基的那些， 例如， 在 Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green 和 Peter G.Wuts) 中的保护基团 (Protective Groups) 中描述的羟基保护基团。其具体实例包括烷酰基、 三烷基甲硅烷基和烷基等。 1 2
     Z 或 Z 的 -O-PG 中 的 PG 包 括 通 常 用 于 酚 羟 基 的 保 护 基 团， 例 如， 在 Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green 和 Peter G.Wuts) 中的保护基团中描述的羟 基保护基团。 其具体实例包括甲氧基甲基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 苄基、 烯丙基和三异丙 1 2 1 2 基甲硅烷基等。在 Z 或 Z 的 -O-PG 中， Z 和 Z 的 PG 期望为不同的保护基团。
     作为上述中式 [I] 化合物的盐， 可以使用酸加成盐 (addition salt) 或碱加成盐， 其中所述盐的种类不特别限定， 只要其为生理上可接受的即可。
     药学上可接受的盐的实例包括， 当其具有碱性基团时， 包括无机酸盐例如盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐和氢溴酸盐等， 和有机酸盐例如乙酸盐、 富马酸盐、 草酸盐、 柠檬酸盐、 甲磺 酸盐、 苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐和马来酸盐等。 此外， 当其具有酸性基团时， 盐的实例包括具有 碱性的盐例如碱金属盐 ( 钠盐、 钾盐等 ) 和碱土金属盐 ( 钙盐等 ) 等。
     当式 [I] 的化合物或其盐包含光学活性体时， 其可以通过通常的光学拆分手段 (optical resolution means) 分离为各个光学异构体。可选择地， 式 [I] 的化合物或其盐 的光学活性体可以使用光学纯度的原料或立体构型已知的化合物合成。
     一种或多种本发明的式 [I] 的化合物或其盐可以直接给药于病人。优选， 将活性 成分以及药理学上和药物学上可接受的添加剂混合并以本领域普通技术人员周知的形式 的制剂提供。
     将本发明的化合物与常规使用的适合的稀释剂和其它添加剂一起制备成适合的 给药形式 ( 粉剂、 注射液、 片剂、 胶囊剂或局部外用制剂等 )， 并且能够取决于其剂型通过适 合的给药方法给药于人类或动物 ( 例如， 静脉给药、 口服给药、 经皮给药或局部给药等 )。
     作为药理学上和药物学上可接受的添加剂， 可使用赋形剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑 剂、 包衣剂、 染料、 稀释剂、 基剂和等张剂等。
     适于口服给药的剂型的实例包括片剂、 胶囊、 粉剂、 细颗粒剂、 颗粒剂、 液剂和糖浆 等。适于非口服给药的剂型的实例包括注射剂、 滴剂和栓剂等。
     对于适于口服给药的剂型， 可以使用赋形剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 包衣剂和基 剂等作为添加剂。 此外， 当将本发明的化合物给药于为治疗目标的病人时， 可以组合使用对 于目标疾病治疗适合的其它试剂和本发明的化合物。
     本发明的药物的给药路线不特别地限定， 能够口服或非口服给药。根据被治疗的 病人的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别、 膳食、 给药时间、 给药方法、 排泄速度、 药物组合和 疾病状态水平， 考虑到这些或其它因素， 改变剂量。本发明的化合物， 其光学异构体和其药 物学上可接受的盐为低毒性的并能够安全地使用。其每日剂量取决于病人的条件和体重、 化合物的种类和给药路线等变化。 非口服地， 例如， 期望地皮下、 静脉、 肌肉或直肠内给药约 0.0001-1000mg/ 人 / 天， 优选约 0.001-1000mg/ 人 / 天， 特别地优选 0.01-500mg/ 人 / 天， 并且期望口服给药约 0.0001-1000mg/ 人 / 天， 优选 0.01-500mg/ 人 / 天。
     由式 [I] 和 [II] 表示的化合物能够通过以下方法来生产。
     除非另有说明， 在生产方法、 实施例和参照例中的下述符号意思如下。
     APCI ： 大气压化学电离
     Ac ： 乙酰基
     BINAP ： 2， 2’ - 双 ( 二苯基膦基 )-1， 1’ - 二萘基
     Bn ： 苄基
     Boc ： 叔丁氧羰基
     Bu ： 丁基
     ESI ： 电喷雾电离
     Et ： 乙基
     Me ： 甲基
     MOM ： 甲氧基甲基Ms ： 甲磺酰基 Ph ： 苯基 Tf ： 三氟甲磺酰基 TMS ： 三甲基甲硅烷基 Ts ： 对甲苯磺酰基 式 [II] 的化合物能够根据以下方法来生产。 生产方法 1其中 PG1 和 PG2 显示不同的保护基团， Aa 为任选地与环烷烃稠合的芳基或杂芳基， RX1 为乙酰氧基或卤素， Hal 为卤素， 并且其它符号如上所述。
     [ 步骤 1]
     化合物 (3) 能够通过将化合物 (2) 与例如有机金属试剂例如常规丁基锂试剂反应 以使卤素金属交换， 并添加通过参考 Angew.Chem.Int.Ed.2002， 41， 1062 获得的化合物 (1) 而得到。 该反应优选在 -78℃至室温下在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 醚类溶剂例如四 氢呋喃和二乙醚等或烃类溶剂例如甲苯等 ) 中进行。
     作为各 PG1 和 PG2， 可以选择允许选择性脱保护的保护基团。作为 PG1， 甲氧基甲基 2 为优选的， 作为 PG ， 1- 乙氧基 -1- 乙基和苄基等是优选的。
     此外， 化合物 (3) 能够在没有分离的情况下与用于引入保护基团例如乙酸酐等的 试剂反应。
     [ 步骤 2]
     化合物 (5) 能够通过将化合物 (3) 与化合物 (4) 在碱和钯催化剂的存在下反应 来生产。作为钯催化剂， 能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)、 双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 和乙酸钯 (II) 等。作为所述碱， 能够优选使用无机碱如碱金属 碳酸盐、 碱金属氢氧化物、 碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等， 和有机碱例如三乙胺等， 等等。
     该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。该溶剂没有特别地限
     定， 只要其不会不利地影响反应即可， 例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、 二 甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 甲苯、 苯、 氯仿及其混合溶剂。该反应优选在 60-150 ℃、 特别地 80-120℃下进行。
     此外， 可以使用硼酸例如 Aa-B(OH)2 及其酯、 锡试剂例如 Aa-SnBu4、 镁试剂例如 a a A -MgBr 和锌试剂例如 A -ZnBr 代替化合物 (4)。
     [ 步骤 3]
     其中 RX1 为乙酰氧基的化合物 (6) 能够通过将化合物 (5) 乙酰化并将该化合物还 原来生产。 乙酰化能够借助例如通过将该化合物与乙酸酐在吡啶中在室温下反应的通常使 用的方法进行。
     其中 RX1 为卤素的化合物 (6) 能够通过将化合物 (5) 卤化来生产。卤化不特别限 定， 只要其为通常使用的方法即可， 例如， 氯化优选如下进行 ： 在室温下在碱例如三乙胺和 N， N- 二甲基氨基吡啶的存在下， 并使用氯化剂如甲基磺酰氯和亚硫酰氯， 和在对于该反应 呈惰性的溶剂 ( 例如， 酯类溶剂如乙酸乙酯， 卤化溶剂如二氯甲烷和烃类溶剂如甲苯等 ) 中 任选地使用盐例如氯化锂。
     [ 步骤 4]
     化合物 (7) 能够通过将化合物 (6) 还原来生产。所述还原通过包括在钯催化剂的 存在下在氢气气氛下反应的催化氢化反应或通过使用三烷基硅烷在酸催化剂的存在下的 还原来良好的进行。催化氢化反应优选在室温下在氢气气氛下 (1-3atm)、 在对于该反应呈 惰性的溶剂 ( 例如， 酯类溶剂例如乙酸乙酯， 醇类溶剂例如乙醇和醚类溶剂例如四氢呋喃 等 ) 中进行。使用三烷基硅烷的还原反应优选在酸催化剂例如 BF3·Et2O、 三氟乙酸和三氟 甲烷磺酸银的存在下， 在冰冷却下在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 二氯甲烷 ) 中进行。
     通过使用三烷基硅烷的还原方法， 步骤 3 能够在步骤 2 之前进行， 并且其后能够进 行步骤 2。
     生产方法 2
     其中各符号如上所述。
     [ 步骤 1]
     化合物 (10) 通过以下生产 ： 用烷基锂试剂或烷基镁试剂处理化合物 (8) 以进行 卤素 - 金属交换反应， 和将该化合物与化合物 (9) 反应。该反应能够在适合的溶剂中进行。 溶剂不特别地限定， 只要其不会不利地影响该反应即可， 例如能够适合地使用醚类溶剂如 四氢呋喃和烃类溶剂如甲苯等， 等等。该反应优选能够在 -78℃至室温下进行。 x
     其中 R 为受保护羟基的化合物还能够通过在没有分离的情况下与化合物 (9) 反 应和与用于引入保护基团例如乙酸酐等的试剂反应来生产。
     生产方法 3
     其中 X1H 为 OH 或 SH， X1 为 O 或 S， 并且其它符号如上所述。
     [ 步骤 1]
     化合物 (12) 可以通过在过渡金属催化剂例如碘化亚铜 (I) 等和碱的存在下将化 合物 (8) 与化合物 (11) 反应来生产。作为所述碱， 能够优选使用无机盐例如碳酸钾和碳酸 铯等。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定， 只要其不会不利地影响该反 应即可， 例如能够适合地使用二甲亚砜等。该反应优选在 60-150℃、 特别地 80-120℃下进 行。
     生产方法 4
     其中 Ra-Rd 相同或不同， 并且为取代基例如氢、 任选取代的烷基、 任选取代的烷氧 基和任选取代的氨基等， 可以将 Rd 和 Rc 键合以形成任选取代的环基 ( 例如， 杂环和碳环 )， 并且其它符号如上所述。
     [ 步骤 1a]
     化合物 (16) 可以通过将化合物 (15) 进行包括在钯催化剂的存在下在氢气气氛下 还原的催化氢化反应来生产， 所述化合物 (15) 能够由化合物 (13) 和化合物 (14) 以与生产 方法 1 步骤 2 中相同的方式生产。所述催化氢化反应优选在室温下在氢气气氛 (1-3atm) 下在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 酯类溶剂如乙酸乙酯， 醇类溶剂如乙醇和醚类溶剂
     如四氢呋喃等 ) 中进行。
     使用下述化合物 (19) 代替化合物 (14)， 还能够合成其中 A 为任选地与芳环稠合的 环烷基或杂环基的由式 [1] 表示的化合物。
     其中 Z 为任选地与任选取代的芳环稠合的环链烯基， 或杂环基。
     对应于化合物 (14) 和化合物 (19)， 化合物 (16) 还能够通过使用硼酸试剂、 硼酸 盐、 锡试剂、 镁试剂和锌试剂来生产。
     [ 步骤 1b]
     化合物 (17) 可以通过以下生产 ： 在一氧化碳、 胺 (NHRcRd)、 碱和钯催化剂的存在下 将化合物 (13) 反应。作为所述钯催化剂， 能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四 ( 三苯 基膦 ) 钯 (0)、 双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 和乙酸钯 (II) 等。作为所述碱， 能够优选使 用无机碱如碱金属碳酸盐、 碱金属氢氧化物、 碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等， 和有机碱例 如三乙胺等， 等等。作为所述醇， 能够优选使用甲醇和乙醇等。能够使用六羰基钼等代替一 氧化碳。
     该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定， 只要其不会不利地影响反应即可， 例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、 二甲基甲 酰胺、 甲醇、 乙醇、 甲苯、 苯、 氯仿及其混合溶剂。该反应优选在 60-150℃、 特别地 80-120℃ 下进行。
     [ 步骤 1c]
     化合物 (18) 可以通过将化合物 (13) 与胺 (NHRcRd) 反应来生产。还可以使用钯 催化剂和碱。对于使用钯催化剂的反应， 能够组合使用三 ( 亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)、 4， 5- 双 ( 二苯基膦基 )-9， 9- 二甲基呫吨和叔丁醇钠等。作为所述碱， 能够优选使用无机碱如碱金 属碳酸盐、 碱金属氢氧化物、 碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等， 和有机碱例如三乙胺等， 等 等。该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂不特别地限定， 只要其 不会不利地影响该反应即可， 例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、 二甲亚砜及其 混合溶剂。该反应优选在 60-150℃、 特别地 80-120℃下进行。
     生产方法 5
     其中 Rf 和 Re 相同或不同， 并且各自为烷基或链烯基， 或者 Rf 和 Re 可以键合以形成 任选取代的碳环或杂环， 并且其它符号如上所述。[ 步骤 1]
     化合物 (20) 可以通过以下生产 ： 用烷基锂试剂或烷基锂和卤化烷基镁的混合试 剂处理化合物 (13) 以进行卤素 - 金属交换反应， 和将该化合物与亲电子试剂 ( 例如， 酮： f e R C( ＝ O)R 等 ) 反应。
     卤素 - 金属交换反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 醚类溶剂如四氢呋 喃等 ) 中进行。该反应优选能够在 -78℃至室温下进行。
     生产方法 6
     其中 Rh 和 Rg 相同或不同， 并且各自为烷基或链烯基， Rh 和 Rg 可以键合以形成碳环 或杂环， 并且其它符号如上所述。[ 步骤 1]
     化合物 (22) 可以通过借助常规方法使化合物 (21) 脱卤， 和借助常规方法使该化 合物链烯基化来生产。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定， 只要其不会 不利地影响该反应即可， 例如能够使用醚类溶剂如四氢呋喃、 酰胺类溶剂如 N， N- 二甲基甲 酰胺和它们的混合溶剂。
     [ 步骤 2]
     化合物 (23) 可以通过在碱的存在下加热化合物 (22) 来生产。作为所述碱， 能够 优选使用乙酸钠， 和作为所述溶剂， 能够优选使用乙酸酐。该反应优选在 160℃ -240℃下进 行， 和优选在微波照射下进行。
     由式 [I] 表示的化合物能够由式 [II] 表示的化合物和通过以下方法来生产。
     生产方法 7
     其中 R5a 为任选地由保护基团保护的羧基或任选地由保护基团保护的其生物电子 等排基团， LG 为离去基团 ( 例如卤素， 芳基磺酰基氧基例如甲苯磺酰基氧基， 和烷基磺酰基氧基等 )， 并且其它符号如上所述。
     [ 步骤 1]
     化合物 (26) 可以通过在碱的存在下将化合物 (24) 与化合物 (25) 反应来生产。 该 反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 乙腈， 酯类溶剂如乙酸乙酯， 醚类溶剂如四氢 呋喃， 和酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺等 ) 中进行。作为所述碱， 能够优选使用无机碱例如碳 酸铯、 碳酸钾等， 等等。该反应优选在 0℃ -80℃、 特别地在室温 -60℃下进行。
     [ 步骤 2]
     化合物 (27) 可以通过借助常规方法使化合物 (26) 脱保护来生产。
     生产方法 8
     其中符号如上所述。
     [ 步骤 1]
     化合物 (29) 能够由化合物 (24) 和化合物 (28) 以与生产方法 7， 步骤 1 中相同的 方式来生产。
     [ 步骤 2]
     化合物 (30) 可以通过将化合物 (29) 与碳酸氢钠和羟胺盐酸盐反应并且将所得化 合物与 1， 1- 羰基二咪唑 (CDI) 反应来生产。
     与羟基胺的反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 醇类溶剂如甲醇等 ) 中 进行， 和优选在 60℃ -100℃下进行。
     与 CDI 的反应能够在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 醚类溶剂如 1， 4- 二噁烷 等 ) 中进行， 和优选在 80℃ -120℃下进行。
     [ 步骤 3]
     化合物 (31) 可以通过借助常规方法使化合物 (30) 的 PG1 脱保护来生产。
     生产方法 9
     其中 R 为烷基， 并且其它符号如上所述。
     [ 步骤 1]
     化合物 (32) 可以通过在碱的存在下使化合物 (24) 与三氟甲烷磺酸酐反应来生 产。该步骤优选在对于该反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 二氯甲烷 ) 中， 在碱例如 2， 6- 卢剔啶 和二异丙基乙胺等的存在下、 在冰冷却下进行。
     [ 步骤 2]
     化合物 (33) 可以通过在碱、 碘化亚铜 (I) 和钯催化剂的存在下使化合物 (32) 与 三甲基甲硅烷基乙炔反应 (Sonogashira 反应 ) 来生产。作为所述钯催化剂， 能够优选使用 零价或二价钯催化剂例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)、 双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 和乙酸钯 (II) 等。作为所述碱， 能够优选使用无机碱如碱金属碳酸盐、 碱金属氢氧化物、 碱金属磷酸 盐和碱金属氟化物等， 和有机碱例如三乙胺等， 等等。
     该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定， 只要其不会不利地影响反应即可， 例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、 二甲基甲 酰胺、 甲醇、 乙醇、 甲苯、 苯、 氯仿及其混合溶剂。该反应优选在 60-150℃、 特别地 80-120℃ 下进行。
     [ 步骤 3]
     化合物 (34) 可以通过在适合的溶剂中用碱 ( 例如， 无机碱例如碳酸钾 ) 处理化合 物 (33) 来生产。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定， 只要其不会不利地 影响该反应即可， 例如能够使用醇类溶剂如甲醇等。该反应优选在 0℃ - 室温下进行。
     [ 步骤 4]
     化合物 (35) 可以通过以下生产 ： 用碱 ( 例如， 金属胺化物 (metal amides) 例如 二异丙基氨基锂和双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂 (lithium hexamethyl disilazide) 等， 和烷基金属例如丁基锂等 ) 在适合的溶剂中处理化合物 (34)， 和用烷基卤代碳酸酯 (alkyl halocarbonate) 处理该化合物。该反应能够在适合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定， 只 要其不会不利地影响该反应即可， 例如能够使用醚类溶剂如四氢呋喃。 该反应优选在 -78℃ 至室温下进行。
     [ 步骤 5]
     化合物 (36) 可以通过使化合物 (35) 与羟胺盐酸盐反应来生产。该反应能够在适
     合的溶剂中进行。溶剂不特别地限定， 只要其不会不利地影响该反应即可， 例如能够使用 10％氢氧化钠水溶液、 醇类溶剂如乙醇和非质子溶剂例如二氯甲烷或其混合溶剂。该反应 优选在 0℃ -80℃、 特别地在 0℃ -60℃下进行。
     [ 步骤 6]
     化合物 (37) 可以通过借助常规方法使化合物 (36) 的 PG1 脱保护来生产。
     生产方法 10
     其中符号如上所述。
     化合物 (39) 可以通过在钯催化剂的存在下使化合物 (32) 与化合物 (38) 反应来 生产。作为所述钯催化剂， 能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)、 双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 和乙酸钯 (II) 等。作为添加剂， 例如可以添加氯化锂、 三乙 基氯化铵、 氟化铯和碘化亚铜 (I) 等。
     该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定， 只要其不会不利地影响反应即可， 例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、 二甲基甲 酰胺、 甲醇、 乙醇、 甲苯、 苯、 氯仿及其混合溶剂。该反应优选在 60-150℃、 特别地 80-120℃ 下进行。
     [ 步骤 3]
     化合物 (40) 可以通过借助常规方法使化合物 (39) 的 PG1 脱保护来生产。
     生产方法 11
     其中符号如上所述。 [ 步骤 1] 化合物 (41) 可以通过在钯催化剂的存在下使化合物 (32) 与二苯甲酮亚胺反应来生产。作为所述钯催化剂， 能够组合使用乙酸钯 (II)、 BINAP 和碳酸铯。作为所述碱， 能够 优选使用无机碱如碱金属碳酸盐、 碱金属氢氧化物、 碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等， 和有 机碱例如三乙胺等， 等等。该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂 不特别地限定， 只要其不会不利地影响该反应即可， 例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、 四 氢呋喃及其混合溶剂。该反应优选在 60-150℃、 特别地 80-120℃下进行。
     [ 步骤 2]
     化合物 (42) 可以通过借助常规方法使化合物 (41) 脱二苯甲酮来生产。脱二苯甲 酮能够通过例如使化合物 (41) 与羟胺盐酸盐在适合的溶剂中、 在乙酸钠的存在下、 在室温 下反应来进行。 溶剂不特别地限定， 只要其不会不利地影响该反应即可， 例如能够适合地使 用醇类溶剂。
     [ 步骤 3]
     化合物 (44) 可以通过借助常规方法使化合物 (42) 和化合物 (43) 酰化， 接着水解 来生产。
     [ 步骤 4]
     化合物 (45) 可以通过借助常规方法使化合物 (44) 的 PG1 脱保护来生产。
     生产方法 12
     其中符号如上所述。
     化合物 (46) 可以通过使化合物 (32) 在一氧化碳、 醇 (ROH ： R 为烷基 )、 碱和钯催 化剂的存在下反应来生产。作为所述钯催化剂， 能够优选使用零价或二价钯催化剂例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)、 双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (II) 和乙酸钯 (II) 等。作为所述碱， 能够 优选使用无机碱例如碱金属碳酸盐、 碱金属氢氧化物、 碱金属磷酸盐和碱金属氟化物等， 以 及有机碱例如三乙胺等， 等等。作为醇， 能够优选使用甲醇和乙醇等。能够使用六羰基钼等 代替一氧化碳。
     该反应能够在适合的溶剂中或在没有溶剂的情况下进行。溶剂没有特别地限定， 只要其不会不利地影响反应即可， 例如能够适合地使用二甲氧基乙烷、 四氢呋喃、 二甲基甲 酰胺、 甲醇、 乙醇、 甲苯、 苯、 氯仿及其混合溶剂。该反应优选在 60-150℃、 特别地 80-120℃ 下进行。
     [ 步骤 2]
     化合物 (47) 可以通过借助常规方法使化合物 (46) 的 PG1 脱保护来生产。
     生产方法 13
     其中 R8a 为烷酰基或烷基磺酰基， 并且其它符号如上所述。
     [ 步骤 1]
     化合物 (49) 可以通过借助常规方法使化合物 (48) 的 PG1 选择性脱保护和将该化 合物与三氟甲烷磺酸酐在碱的存在下反应来生产。 与三氟甲烷磺酸酐的反应优选在对于该 反应呈惰性的溶剂 ( 例如， 二氯甲烷 ) 中在碱例如 2， 6- 卢剔啶的存在下、 在冰冷却下进行。
     [ 步骤 2]
     化合物 (50) 能够以与生产方法 11 步骤 1 和步骤 2 中相同的方式生产。
     [ 步骤 3]
     化合物 (51) 通过借助通常使用的方法使化合物 (50) 进行烷酰基化或烷基磺酰基 化来生产。
     生产方法 14
     在本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物中包含的官能团能够通过通常使用 的技术例如下述方法变换。
     (1) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有官能团 ( 羟基、 氨基和羧 基等 ) 时， 该反应能够在用通常用于有机合成化学的保护基团 ( 例如， Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green 和 Peter G.Wuts) 中的保护基团中描述的方法 ) 保护官 能团之后进行。目标化合物能够通过在该反应后去除保护基团来获得。羟基 - 保护基团的 实例包括四氢吡喃基、 TMS、 烷酰基和苯甲酰基等， 氨基 - 保护基团的实例包括 Boc 和苄基氧 基羰基等， 以及羰基 - 保护基团的实例包括烷基例如甲基和乙基等， 和苄基等。
     (2) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有氨基时， 其中任选取代的烷 基具有单 - 或二 - 取代氨基的化合物能够通过以下来获得 ： 根据需要保护氨基， (i) 在碱 ( 氢化钠、 三乙胺、 碳酸钠和碳酸钾等 ) 的存在下与烷基卤反应或 (ii) 使用偶氮二甲酸二烷 基酯和三苯基膦使醇进行 Mitsunobu 反应， 和根据需要使氨基脱保护。
     (3) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有氨基时， 酰胺通过在肽合成 时通常用于酰胺形成的任何常规方法等生产。其实例包括以下方法 ： 包括在缩合剂的存在 下与羧酸反应的方法， 和包括与酰基卤或酸酐反应的方法。在使用缩合剂的方法中， 能够 优选使用 N- 乙基 -N’ -(3- 二乙基氨基丙基 ) 碳二亚胺， N， N’ - 二环己基碳二亚胺， 碘化 1- 甲基 -2- 溴吡啶鎓 (1-methyl-2-bromopyridinium iodide)， N， N’ - 羰基二咪唑， 叠氮 磷酸二苯酯， 苯并三唑 -1- 基氧基三 ( 二甲基氨基 ) 磷鎓六氟磷酸盐 (benzotriazol-1-y loxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)， 4-(4， 6- 二甲氧基 -1， 3， 5- 三嗪 -2- 基 )-4- 甲基吗啉鎓氯化物 (4-(4， 6-dimethoxy-1， 3， 5-triazin-2-yl)-4-meth
     ylmorphorinium chloride)， 和氟 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基甲酰胺六氟磷酸盐 (fluoro-N， N， N’ ， N’ -tetramethylformamidinium hexafluorophosphate) 等中任意作为缩合剂。作为 溶剂， 能够优选单一地或作为混合溶剂使用水、 甲醇、 异丙醇、 乙醇、 二氯甲烷、 THF、 二噁烷、 DMF、 二甲基乙酰胺和氯仿等中任意。该反应优选在 -78℃至 100℃， 更优选 -25℃至 25℃ 下进行。该反应的进行能够通过添加作为碱的无机碱例如碳酸钾、 碳酸钠和碳酸氢钠等或 有机碱例如三乙胺、 二异丙基乙胺、 N- 甲基吗啉、 吡啶、 N， N- 二甲基氨基吡啶、 甲基吡啶和 卢剔啶等， 和作为添加剂的 N- 羟基琥珀酰亚胺、 3- 羟基 -3， 4- 二氢 -4- 氧代 -1， 2， 3- 苯并 三唑、 N， N- 二甲基氨基吡啶或 N- 羟基苯并三唑等来促进。在使用酰基卤或酸酐的方法中， 能够优选单一地或作为混合溶剂使用二氯甲烷、 氯仿、 THF 和 DMF 等作为溶剂。该反应优选 在 -78℃至 100℃， 更优选 -25℃至 25℃下进行。该反应在碱例如吡啶、 三乙胺、 N， N- 二甲 基氨基吡啶和二异丙基乙胺等存在下， 优选在 -78℃至 100℃、 更优选 -25℃至 25℃下进行， 作为溶剂， 能够优选单一地或作为混合溶剂使用二氯甲烷、 氯仿、 THF 和 DMF 等中的任意。
     (4) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有双键时， 其能够通过使用过 渡金属 ( 铂、 钯、 铑、 钌、 镍 ) 催化剂催化还原转化为对应的单键。
     (5) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有酯基时， 其能够通过使用碱 ( 氢氧化钠和氢氧化钾等 ) 的水解转化为对应的羧基。
     (6) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有氨基甲酰基时， 其能够通过 与三氟乙酸酐的反应转化为对应的腈。
     (7) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有羧基时， 其能够通过在缩合 剂的存在下与 2- 卤乙基胺的反应转化为对应的 4， 5- 二氢噁唑 -2- 基。
     (8) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有羟基时， 其能够通过用卤化 剂处理转化为对应的卤素。 此外， 当本发明的化合物或起始化合物具有卤素时， 其能够通过 用醇处理转化为对应的烷氧基。
     (9) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有酯时， 其能够通过用还原剂 ( 金属还原剂如氢化铝锂、 硼氢化钠和硼氢化锂等， 以及乙硼烷等 ) 还原转化为对应的羟 基。
     (10) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有羟基时， 能够通过用氧化 剂氧化转化为醛、 酮或羧基。
     (11) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有羰基或醛时， 其能够通过 在胺化合物和还原剂 ( 硼氢化钠和氰基硼氢化钠等 ) 存在下的还原性胺化反应转化为任选 地单 - 或二取代的氨甲基。
     (12) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有羰基或醛时， 其能够通过 进行 Wittig 反应转化为双键。
     (13) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有磺胺时， 其能够通过在醇 ( 甲醇和乙醇等 ) 中用碱 ( 氢氧化钠和氢氧化钾等 ) 处理转化为对应的磺胺的盐 ( 钠盐和 钾盐等 )。
     (14) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有醛时， 其能够通过在醇 ( 甲醇和乙醇等 ) 中、 在碱 ( 碳酸氢钠等 ) 的存在下与羟基胺或 O- 烷基羟基胺反应转化为 对应的肟。(15) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有卤素时， 其能够通过用氰 化剂处理转化为对应的氰基。
     (16) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有卤素时， 其能够通过根据 Tetrahedron， 2041-2075， 2002 中所述的方法的反应转化为对应的胺。
     (17) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有氰基时， 其能够通过使用 还原剂 ( 二异丁基氢化铝等 ) 转化为醛基。
     (18) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有乙烯基时， 其能够通过臭 氧氧化或锇氧化接着高碘酸盐氧化转化为甲酰基。
     (19) 生产方法 8 中化合物 (38) 的氨基能够通过与在 J.Med.Chem.， 1983， 26， 96 中 描述的方法类似的方法转化为 6- 氰基 -3， 5- 二氧代 -1， 2， 4- 三嗪 -2- 基。
     (20) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有酚羟基时， 其能够通过与 在 Tetrahedron Lett.， 1986， 27， 1477 中描述的方法类似的方法转化为膦酰基甲基氧基。
     (21) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有醛基时， 其能够通过与 在 J.Med.Chem.， 2002， 45， 1518 中描述的方法类似的方法转化为 1， 3- 噁唑烷 -2， 4- 二酮 (dion)-5- 基。
     (22) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有醛基时， 其能够通过 与在 Eur.J.Med.Chem.， 2001， 36， 31 中描述的方法类似的方法转化为 1， 2， 4- 噁二唑烷 (oxadiazolidine)-3， 5- 二酮 -2- 基。
     (23) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有醛基时， 其能够通过使用 氨基脲转化为缩氨基脲， 并且缩氨基脲能够通过与在 J.Heterocyclic.Chem.， 1986， 23， 881 中描述的方法类似的方法转化为 1， 2， 4- 三唑 -3- 酮 -5- 基。
     (24) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有醛基时， 其能够通过使用 乙内酰脲和还原剂转化为 1， 3- 咪唑烷 -2， 4- 二酮 -5- 基。
     (25) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有氨基时， 其能够通过使用 氯乙酰异氰酸酯转化为 1， 3- 咪唑烷 -2， 4- 二酮 -1- 基。
     (26) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有氰基时， 其能够通过使用 叠氮化钠转化为四唑基。
     (27) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有膦酰基时， 其能够通过与 烷基卤的反应转化为二烷基膦酰基。
     (28) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有膦酰基时， 膦酸酯或膦酸 酰胺通过用卤化剂 ( 例如， 三氯化磷、 五氯化磷、 亚硫酰氯、 草酰氯等 ) 处理将该基团转化为 二卤膦酰基， 并将其 (same) 与期望的醇或期望的胺反应而生产。
     (29) 当本发明的化合物、 合成中间体或起始化合物具有膦酰基时， 其能够通过在 缩合剂的存在下与醇或胺反应转化为膦酸酯或膦酸酰胺。作为缩合剂的实例， 能够优选地 使用 N- 乙基 -N’ -(3- 二乙基氨基丙基 ) 碳二亚胺， N， N’ - 二环己基碳二亚胺， 碘化 1- 甲 基 -2- 溴吡啶鎓， N， N’ - 羰基二咪唑， 叠氮磷酸二苯酯， 苯并三唑 -1- 基氧基三 ( 二甲基 氨基 ) 磷鎓六氟磷酸盐， 4-(4， 6- 二甲氧基 -1， 3， 5- 三嗪 -2- 基 )-4- 甲基吗啉鎓氯化物和 氟 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基甲酰胺六氟磷酸盐等中的任意。
     上述获得的式 [I] 和 [II] 的化合物和各合成中间体通过常规化学操作例如萃取、结晶、 重结晶和各种色谱法等分离和纯化。
     上述获得的式 [I] 和 [II] 的化合物的药理学可接受的盐能够使用现有技术生产， 和该盐通过常规化学操作例如重结晶等纯化。
     本发明的化合物 [I] 和 [II] 包括立体异构体的混合物或者为纯的或基本上纯的 形式的各立体异构体。例如， 当本发明的化合物在任意碳原子处具有一个或多个不对称中 心时， 化合物 [I] 和 [II] 可以包含对映异构体或非对映异构体或其混合物。本发明的化合 物涵盖此类异构体及其混合物。此外， 当本发明的化合物 [I] 和 [II] 具有双键时， 可以存 在几何异构体 ( 顺式、 反式 )， 和当本发明的化合物 [I] 和 [II] 包含不饱和键例如羰基等 时， 可以存在互变异构体。本发明的化合物涵盖所有此类异构体及其混合物。 实施例
     通过参照实施例以下更详细地描述本发明 ； 然而， 本发明的范围不限于下述实施 实施例 1 {4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸例。
     将 化 合 物 2(CAS No.848442-41-1， 3.58g， 13.1mmol) 溶 解 于 四 氢 呋 喃 (15mL) 中， 并且将该混合物冷却至 -78 ℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 8.8mL， 14.1mmol)， 并且将混合物搅拌 1 小时。 将化合物 1(CAS No.939430-71-4， 2.03g， 10.0mmol) 溶解于四氢呋喃 (17mL)， 并且将该混合物冷却至 -78℃。经 30min 逐滴添加较早制备的锂 试剂。搅拌 80min 后， 将混合物加热至室温。1 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃
     取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 3(2.07g， 52％ )。
     MS m/z 396/398[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(508mg， 1.28mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (5mL) 中， 添加水 (0.5mL)、 碳 酸铯 (1.25g， 3.85mmol) 和异丙烯基硼酸频哪醇酯 (539mg， 3.20mmol)， 并将该混合物用氩 气吹扫。添加四三苯基膦钯 (0)(44mg， 0.038mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 11 小时 后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(449mg， 87％ )。
     MS m/z 402[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 4(444mg， 1.10mmol) 溶 解 于 吡 啶 (0.54mL) 中， 添 加 乙 酸 酐 (0.31mL， 9.3mmol) 和二甲基氨基吡啶 (13.5mg， 0.111mmol)。搅拌 6.5 小时后， 添加 0.5N 盐酸， 并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸 钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(454mg， 93％ )。
     MS m/z 444[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 5(450mg， 1.01mmol) 溶解于乙酸乙酯 (5mL) 和乙酸 (1mL) 中， 并添加 10％ Pd/C(200mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 14 小时。将混合物通过钠沸石过滤， 并 且用乙酸乙酯良好地洗涤。将滤液浓缩和将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(225mg， 57％ )。 MS m/z 388[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6(450mg， 1.01mmol) 溶解于乙醇 (4.5mL) 和乙酸 (0.9mL) 中， 并将混合 物在室温下搅拌 14 小时。添加乙酸 (3.6mL)， 并将混合物加热至 50℃。1 小时后， 使该混 合物冷却至室温， 和用 2N 氢氧化钠水溶液中和。将滤液用乙酸乙酯萃取， 用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 7(213mg， 67％ )。
     MS m/z 316[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 7(20mg， 0.063mmol) 溶 解 于 乙 腈 (0.54mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (29.0mg， 0.190mmol) 和碳酸铯 (124mg， 0.380mmol)。搅拌 1 小时后， 添加水， 并将该混合物 用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化， 和 将所得化合物 8(23.8mg) 溶解于甲醇 (0.7mL) 和四氢呋喃 (0.7mL)。 添加 6N 盐酸 (0.7mL)， 并加热至 60℃。2.5 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并且将混合物在室温下搅拌 1 小时， 添加 4N 氢氧化钠水溶液 (2mL)， 并将混合物加热至 60℃。3 小时后， 使该混合物冷却至室 温， 并且用 2N 盐酸中和。将混合物用四氢呋喃萃取， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩和用二 乙醚悬浮洗涤从而得到化合物 9(20mg， 97％ )。
     MS m/z 328[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     34实施例 2 {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸CN 102459185 A说明书30/146 页将化合物 1(1.20g， 3.04mmol) 溶解于乙醇 (12mL) 和乙酸 (2.4mL) 中， 并将混合物 加热至 50℃。7 小时后， 使该混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀出的固体， 溶解于乙酸 乙酯， 和用 2N 氢氧化钠水溶液中和。将滤液在减压下浓缩， 将剩余物溶解于乙酸乙酯， 和用 2N 氢氧化钠水溶液中和。合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩从 而得到化合物 2(874mg， 89％ )。
     MS m/z324/326[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(872mg， 2.69mmol) 溶解于乙腈 (16mL) 和四氢呋喃 (8mL) 中， 添加苄基 溴 (552mg， 3.23mmol) 和碳酸铯 (2.63g， 8.08mmol)。搅拌 4 小时后， 添加水， 并将该混合物 用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从 而得到化合物 3(971mg， 87％ )。
     MS m/z 414/416[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(969mg， 2.34mmol) 溶解于吡啶 (1.5mL) 中， 并添加乙酸酐 (0.88mL， 9.3mmol) 和二甲基氨基吡啶 (28.6mg， 0.234mmol)。搅拌 18 小时后， 添加 1N 盐酸， 并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩 余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(1.03g， 97％ )。
     MS m/z 428/430[M-OCOCH3+CH3OH]+， APCI(+)
     将 化 合 物 4(190mg， 0.418mmol) 溶 解 于 二 氯 甲 烷 (6mL) 中， 添加三乙基硅烷 (72.8mg， 0.627mmol)， 并将混合物冰冷却。缓慢地逐滴添加三氟化硼 - 二乙醚配合物 (88.9mg， 0.627mmol)。搅拌 10min 后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 和将混合物用 2N 盐酸中 和， 和用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩 余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(119mg， 72％ )。
     MS m/z 398/400[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 5(497mg， 1.24mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (10mL) 中， 添加水 (1mL)、 碳 酸铯 (1.22g， 3.74mmol)、 环己烯基硼酸频哪醇酯 (649mg， 3.12mmol)， 并将该混合物用氩气 吹扫。添加四三苯基膦钯 (0)(72mg， 0.062mmol)， 并将混合物加热至 90 ℃。搅拌一天后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干
     燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(480mg， 87％ )。MS m/z 444[M+H]+， ESI(+)
     将化合物 6(477mg， 1.07mmol) 溶解于乙醇 (14mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添 加 10％ Pd/C(250mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 9 小时， 钠沸石过滤， 和用乙酸乙酯洗 涤。将滤液浓缩从而得到化合物 7(369mg， 1.03mmol， 97 ％ )。将所得化合物 7 的一部分 (248mg， 0.700mmol) 溶解于乙腈 (0.54mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (160mg， 1.04mmol) 和碳酸 铯 (683mg， 2.09mmol)。搅拌 2 小时后， 添加水， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水 硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 8(242mg， 81％ )。
     MS m/z 428[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 8(239mg， 0.559mmol) 溶解于甲醇 (2.4mL) 和四氢呋喃 (2.4mL) 中。添 加 6N 盐酸 (2.4mL)， 和将混合物在室温下搅拌 5.5 小时， 并加热至 60℃。1 小时后， 使该混 合物冷却至室温， 和用 2N 氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将所得剩余物溶解于甲醇 (5mL) 和四氢呋喃 (4mL) 中， 并且添加 1N 氢氧化钠 (1.5mL)。将混合物加热至 50℃， 和 1 小时后， 使其冷却至室温， 用 1N 盐酸中和。 将混合物用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取， 并且将萃取物用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷 - 二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 9(204mg， 99％ )。
     MS m/z 368[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。通常的盐形成步骤
     实施例 3
     (4-{[5- 羟基 -6-(2- 萘基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲基苯氧基 ) 乙酸
     将化合物 1(416mg， 1.05mmol) 溶解于二噁烷 (7mL) 中， 并添加水 (2mL)、 碳酸钾 (435mg， 3.15mmol) 和 2- 萘硼酸 (271mg， 1.57mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加四三 苯基膦钯 (0)(36mg， 0.032mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 7.5 小时后， 使该混合物冷 却至室温。添加水， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(515mg， 99％ )。
     MS m/z 488[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(510mg， 1.04mmol) 溶解于吡啶 (0.50mL) 中， 并添加乙酸酐 (0.29mL， 3.1mmol) 和二甲基氨基吡啶 (12.8mg， 0.105mmol)。搅拌 3 小时后， 添加 0.5N 盐酸， 并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠 干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(492mg， 89％ )。
     MS m/z 530[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(497mg， 1.01mmol) 溶解于二氯甲烷 (5mL) 中， 添加三乙基硅烷 (0.17g， 1.5mmol)， 并 将 混 合 物 冰 冷 却。 缓 慢 地 逐 滴 添 加 三 氟 化 硼 - 二 乙 醚 配 合 物 (0.21mg， 1.5mmol)。20min 后， 缓慢地逐滴添加三乙基硅烷 (0.087g， 0.95mmol) 和三氟化硼 - 二乙 醚配合物 (0.11g， 0.79mmol)。10min 后， 缓慢地逐滴添加三乙基硅烷 (0.17g， 1.9mmol) 和 三氟化硼 - 二乙醚配合物 (0.22g， 1.6mmol)。搅拌 10min 后， 添加水和碳酸氢钠饱和水溶 液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和 浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(189mg， 47％ )。
     MS m/z 400[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 4(86.0mg， 0.215mmol) 溶 解 于 乙 腈 (4mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (65.9mg， 0.431mmol) 和碳酸铯 (280mg， 0.861mmol)。搅拌 14 小时后， 添加水， 并将该混合
     物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化 从而得到化合物 5(79mg)。向所得化合物 5 中添加 2N 盐酸 - 甲醇溶液 (2mL)， 并且将混合 物在室温下搅拌 5.5 小时。将混合物加热至 60℃， 和 1.5 小时后， 使其冷却至室温， 并用碳 酸氢钠饱和水溶液中和。 将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将萃取物经无水硫酸钠干燥， 过滤 和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(57.5mg， 63％ )。
     MS m/z 428[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6(57mg， 0.135mmol) 溶解于甲醇 (6mL) 中， 并添加 1N 氢氧化钠 (1mL)。 12.5 小时后， 将混合物加热至 60℃， 和 1 小时后， 使该混合物冷却至室温， 用 1N 盐酸中和。 将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将萃取物用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓 缩。将所得剩余物用水和二乙醚悬浮洗涤从而得到化合物 7(41.3mg， 74％ )。
     MS m/z 412[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 4
     {4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸
     将 2， 3， 5- 三甲基苯酚 (3.23g， 23.7mmol) 溶解于二氯甲烷 (48mL) 和甲醇 (32mL) 中， 并添加四 - 正丁基三溴化铵 (11.5g， 23.9mmol)。20min 后， 将混合物浓缩， 添加水， 并且 将混合物用二乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩 余物用己烷洗涤从而得到化合物 2(4.87g， 95％ )。
     MS m/z 213/215[M-H]-， ESI(-)
     将化合物 2(4.87g， 22.6mmol) 溶解于二氯甲烷 (48mL) 中， 并添加乙基乙烯基醚 (8.16g， 113mmol) 和对甲苯磺酸吡啶鎓 (569mg， 2.26mmol)。4 小时后， 添加三乙胺 (11.4g， 113mmol)， 并且将混合物浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(6.43g，
     99％ )。 MS m/z 304/306[M+NH4]+， APCI(+)
     将化合物 3(3.39g， 11.8mmol) 溶解于四氢呋喃 (15mL) 中， 并将该混合物冷却 至 -78℃。 缓慢地逐滴添加正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 8.0mL， 12.8mmol)， 并且将混合物搅拌 1 小时。 将化合物 4(CAS No.939430-71-4， 2.07g， 10.2mmol) 溶解于四氢呋喃 (16mL) 中， 并 将该混合物冷却至 -78℃。 经 30min 逐滴添加较早制备的锂试剂， 和将混合物搅拌 45min 并 加热至室温。 1 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(1.73g， 41％ )。
     MS m/z 410/412[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 5(2.02g， 4.94mmol) 溶解于乙醇 (20mL) 中， 并添加乙酸 (4mL)。在室温 下搅拌 1 天后， 将混合物在 60℃下搅拌 1 小时， 并使其冷却至室温。浓缩后， 将剩余物通过 硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(1.19g， 71％ )。
     MS m/z 338/340[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 6(1.19g， 3.52mmol) 溶 解 于 乙 腈 (23mL) 中， 并 添 加 苄 基 溴 (663mg， 3.87mmol) 和碳酸铯 (3.44g， 10.5mmol)。在室温下搅拌 2.5 小时后， 添加水， 并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通 过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 7(1.39g， 93％ )。
     MS m/z 428/430[M+H]+， APCI(+)
     向化合物 7(1.39g， 3.25mmol) 中添加吡啶 (1.05mL)、 乙酸酐 (0.613mL) 和二甲基 氨基吡啶 (39.7mg)。 15 小时后， 添加水和 1N 盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 8(1.40g， 92％ )。
     MS m/z 442/444[M-CH3COO+CH3OH]+， APCI(+)
     将化合物 8(1.40g， 2.99mmol) 溶解于二氯甲烷 (28mL) 中， 并添加三乙基硅烷 (0.521g， 4.48mmol)。在 0℃下添加三氟化硼 - 二乙醚配合物 (0.636g， 4.48mmol)。10min 后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥， 过 滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 9(996mg， 81％ )。
     MS m/z 412/414[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 9(505mg， 1.23mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (12mL) 中， 并添加水 (1.2mL)、 碳酸铯 (1.20g， 3.68mmol) 和异丙烯基硼酸频哪醇酯 (515mg， 3.06mmol)， 并将该混合物用 氩气吹扫。添加四三苯基膦钯 (0)(142mg， 0.123mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 17 小时后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和 盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 10(503mg， 98％ )。
     MS m/z 418[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 10(500mg， 1.20mmol) 溶解于四氢呋喃 (12mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加 10％ Pd/C(255mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 8 小时， 通过 C 盐 (celite) 过滤和 用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将所得剩余物溶解于四氢呋喃 (12mL)。用氩气吹
     扫后， 添加 10％ Pd/C(255mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 17 小时， 通过 C 盐过滤和用乙 酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩和将所得剩余物溶解于四氢呋喃 (12mL) 中， 并在用氩气吹扫 之后， 添加 10％ Pd/C(255mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 5 小时， 通过 C 盐过滤和用乙 酸乙酯充分洗涤。 将滤液浓缩， 和将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 11(375mg， 95％ )。
     MS m/z 330[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 11(157mg， 0.477mmol) 溶解于乙腈 (5mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (109mg， 0.715mmol) 和碳酸铯 (465mg， 1.43mmol)。搅拌 20 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 12(180mg， 94％ )。
     MS m/z 402[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 12(178mg， 0.443mmol) 溶解于甲醇 (2.5mL) 和四氢呋喃 (2.5mL) 中。添 加 6N 盐酸 (2.5mL)， 和将混合物在室温下搅拌 20 小时， 并加热至 60℃。2 小时后， 使该混 合物冷却至室温， 和用 2N 氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。所得剩余物溶解于甲醇 (5mL)， 并添加 2N 氢氧化 钠 (0.67mL) 和将混合物在 60℃下加热。2.5 小时后， 使该混合物冷却至室温， 用 2N 盐酸中 和， 并且用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将所得剩余物用己烷 - 二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 13(145mg， 95％ )。
     MS m/z 342[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 5
     {4-[(6- 环戊基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸
     将化合物 1(539mg， 1.31mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (8mL) 中， 并添加水 (2mL)、 碳酸 钾 (543mg， 3.93mmol) 和 1- 环戊烯硼酸 (220mg， 1.96mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添 加四三苯基膦钯 (0)(45mg， 0.039mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 4 小时后， 使该混合 物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水 硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(449mg， 77％ )。
     MS m/z 444[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(446mg， 1.01mmol) 溶解于四氢呋喃 (10mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加 10％ Pd/C(214mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 7 小时， 通过 C 盐过滤和用乙酸乙 酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(349mg，
     98％ )。 MS m/z 356[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(140mg， 0.394mmol) 溶解于乙腈 (4mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (90mg， 0.591mmol) 和碳酸铯 (385mg， 1.18mmol)。搅拌 20 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 4(155mg， 92％ )。
     MS m/z 428[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(153mg， 0.358mmol) 溶解于甲醇 (2mL) 和四氢呋喃 (2mL) 中。添加 6N 盐酸 (2mL)， 和将混合物在室温下搅拌 18 小时， 并加热至 60 ℃。2 小时后， 使该混合物冷 却至室温， 并且用 2N 氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗 涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇 (4mL) 中， 添加 2N 氢氧化钠 (0.5mL)， 并将混合物加热至 60℃。2.5 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并用 2N 盐酸中和。 添加水和饱和盐水， 并将该混合物用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水 硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷 - 二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合 物 5(132mg， 100％ )。
     MS m/z 368[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 6
     (4-{[5- 羟基 -6-( 四氢呋喃 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙酸
     将化合物 1(522mg， 1.27mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (8mL) 中， 并添加水 (2mL)、 碳酸 钾 (525mg， 3.80mmol) 和 2- 呋喃硼酸 (213mg， 1.90mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加 四三苯基膦钯 (0)(44mg， 0.038mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 2.5 小时后， 使该混合 物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水 硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(441mg， 78％ )。
     MS m/z 444[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(330mg， 0.744mmol) 溶解于四氢呋喃 (10mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加 10％ Pd/C(158mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 19 小时， 通过 C 盐过滤和用乙酸乙 酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(238mg， 89％ )。
     MS m/z 358[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(124mg， 0.347mmol) 溶解于乙腈 (4mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (80mg， 0.520mmol) 和碳酸铯 (339mg， 1.04mmol)。搅拌 5 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 4(139mg， 93％ )。
     MS m/z 430[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(116mg， 0.270mmol) 溶解于甲醇 (1.5mL) 和四氢呋喃 (1.5mL) 中。添 加 6N 盐酸 (1.5mL)， 并将混合物加热至 40℃。搅拌 2.5 小时后， 将混合物在室温下搅拌 16 小时， 并且再次加热至 40℃。3 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并且用 2N 氢氧化钠水溶液 中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将所得剩余物溶解于甲醇 (3mL) 中， 并添加 2N 氢氧化钠 (0.4mL)。将混合物加热至 40℃， 和 5 小时后， 使其冷却至室温， 用 1N 盐酸中和。添加水和饱和盐水， 并将该混合物用乙酸乙 酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用 己烷 - 二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 5(73mg， 73％ )。
     MS m/z 370[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 7
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸
     将化合物 1(313mg， 0.762mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (6mL) 中， 并添加碳酸铯 (744mg， 2.28mmol) 和环己烯基硼酸频哪醇酯 (396mg， 1.90mmol)， 并将该混合物用氩气吹 扫。添加四三苯基膦钯 (0)(44.0mg， 0.0380mmol)， 并将混合物加热至 90 ℃。搅拌 7 小时 后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(331mg， 95％ )。
     MS m/z 474[M+NH4]+， APCI(+)
     将化合物 2(331mg， 0.725mmol) 溶解于乙醇 (10mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加 10％ Pd/C(165mg)。 用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 7 小时， 通过钠沸石过滤， 并且用乙酸乙酯 洗涤。将滤液浓缩从而得到化合物 3。
     MS m/z 370[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3 溶解于乙腈 (3mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (94.4mg， 0.617mmol) 和碳酸 铯 (402mg， 1.23mmol)。搅拌 30min 后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用 饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化
     合物 4(134mg， 76％ )。
     MS m/z 442[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(131mg， 0.297mmol) 溶解于甲醇 (1mL) 和四氢呋喃 (1mL) 中。添加 6N 盐酸 (1mL)， 并且将混合物在室温下搅拌 15 小时。将混合物加热至 60℃， 和 1 小时后， 使其 冷却至室温， 并且用 2N 氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水 洗涤， 经无水硫酸钠干燥和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇 (5mL) 中， 并添加 2N 氢氧化钠 (0.5mL)。将混合物加热至 60℃， 和 2 小时后， 使其冷却至室温， 并且用 2N 盐酸中和。将混 合物用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取， 并且将萃取物经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将所得剩余物用二乙醚洗涤从而得到化合物 5(85.1mg， 75％ )。
     MS m/z 382[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 8
     (4-{[5- 羟基 -6-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯 氧基 ) 乙酸
     将化合物 1(564mg， 1.37mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (14mL) 中， 并添加水 (1.4mL)、 碳酸铯 (1.34g， 4.11mmol) 和二氢吡喃基硼酸频哪醇酯 (719mg， 3.42mmol)， 并将该混合物 用氩气吹扫。添加四三苯基膦钯 (0)(158mg， 0.137mmol)， 并将混合物加热至 90 ℃。搅拌 5.5 小时后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用 饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化 合物 2(375mg， 60％ )。
     MS m/z 460[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(372mg， 0.809mmol) 溶解于四氢呋喃 (8mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加 10％ Pd/C(172mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 7 小时， 通过 C 盐过滤和用乙酸乙酯 充分洗涤。将滤液浓缩， 和将所得剩余物溶解于四氢呋喃 (8mL) 中。用氩气吹扫后， 添加 10％ Pd/C(172mg)。 用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 15 小时， 通过 C 盐过滤和用乙酸乙酯充分 洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(254mg， 84％ )。
     MS m/z 372[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(104mg， 0.280mmol) 溶解于乙腈 (3mL) 中， 并添加溴乙酸甲酯 (64mg， 0.420mmol) 和碳酸铯 (274mg， 0.840mmol)。搅拌 20 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶 柱层析纯化从而得到化合物 4(125mg， 100％ )。
     MS m/z 444[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(123mg， 0.277mmol) 溶解于甲醇 (1.5mL) 和四氢呋喃 (1.5mL) 中。添 加 6N 盐酸 (1.5mL)， 并将混合物加热至 40℃。搅拌 2.5 小时后， 将混合物在室温下搅拌 16 小时， 和再次加热至 40℃。3 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并且用 2N 氢氧化钠水溶液中 和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将 所得剩余物溶解于甲醇 (3mL) 中， 并添加 2N 氢氧化钠 (0.4mL)。将混合物加热至 40℃， 和 5 小时后， 使其冷却至室温， 并且用 1N 盐酸中和。添加水和饱和盐水， 并将该混合物用乙酸 乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物 用己烷 - 二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 5(106mg， 99％ )。MS m/z 384[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 9
     {4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸
     将 化 合 物 1(CAS No.199168-10-0， 3.41g， 11.4mmol) 和 化 合 物 2(CAS No.36592-80-0， 2.76g， 11.4mmol) 溶 解 于 二 甲 亚 砜 (17mL) 中。 添 加 碳 酸 钾 (3.15g， 22.8mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加碘化亚铜 (1.08g， 5.7mmol)， 并将混合物加热 至 90℃。1 天后， 使该混合物冷却至室温， 并且添加水和乙酸乙酯。添加氯化铵， 并且将混 合物充分搅拌， 通过钠沸石过滤， 和用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(3.23g， 68％ )。
     MS m/z 414/416[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(1.14g， 2.76mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (11mL) 中， 并添加水 (1mL)、 碳 酸铯 (2.70g， 8.29mmol) 和异丙烯基硼酸频哪醇酯 (1.16g， 6.91mmol)， 并将该混合物用氩 气吹扫。添加四三苯基膦钯 (0)(95.9mg， 0.0829mmol)， 并且将混合物在回流下加热。21.5 小时后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和 盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(616mg， 53％ )。
     MS m/z 420[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(370mg， 0.913mmol) 溶解于乙醇 (4mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加
     10％ Pd/C(185mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 17.5 小时， 通过钠沸石过滤， 并且用乙酸 乙酯充分洗涤。将滤液浓缩从而得到化合物 5。将所得化合物 5 溶解于乙腈 (6mL) 中， 和 添加溴乙酸甲酯 (209mg， 1.36mmol) 和碳酸铯 (890mg， 2.73mmol)。搅拌 15.5 小时后， 添加 水， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 6(292mg， 79％ )。MS m/z 404[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6(290mg， 0.719mmol) 溶解于甲醇 (3mL) 和四氢呋喃 (3mL) 中。添加 6N 盐酸 (3mL)， 和 1 天后， 添加 4N 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并将混合物加热至 60℃。 6 小时后， 使 该混合物冷却至室温， 并且用 2N 盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将萃取物经无 水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将所得剩余物用二乙醚洗涤。 将所得剩余物溶解于甲醇 (3mL) 和四氢呋喃 (3mL) 中， 并且添加 6N 盐酸 (3mL)。将混合物加热至 60℃， 和 2 小时后， 使其冷 却至室温， 并且用 4N 氢氧化钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将萃取物用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将所得剩余物用二乙醚洗涤从而得到化合物 7(180mg， 73％ )。
     MS m/z 344[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 10
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸
     该化合物通过与实施例 9 中的方法类似的方法合成。
     MS m/z 384[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 11
     {2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸
     将 化 合 物 1(500mg， 1.59mmol) 溶 解 于 乙 腈 (10mL) 中， 并 添 加 苄 基 溴 (299mg， 1.75mmol) 和碳酸铯 (777mg， 2.38mmol)。搅拌 2 小时后， 将混合物过滤和浓缩。将剩余物 通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(642mg， 100％ )。
     MS m/z 406[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 2(300mg， 0.740mmol)、乙 酸 银 (207mg， 0.815mmol) 和 碘 (207mg， 0.816mmol) 溶解于二氯甲烷 (6mL) 中。 在室温下在遮光条件下， 将混合物搅拌 3 小时， 添加 乙酸银 (25mg， 0.150mmol) 和碘 (38mg， 0.150mmol)， 并且将混合物在室温下在遮光条件下 再搅拌 2 小时。将混合物过滤， 添加氯仿， 并且将混合物用硫代硫酸钠饱和水溶液、 碳酸氢 钠饱和水溶液、 水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 3(355mg， 90％ )。
     MS m/z 532[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(354mg， 0.666mmol) 和 N- 氟苯磺酰亚胺 (845mg， 2.68mmol) 溶解于四 氢呋喃 (7mL) 中， 并且将该混合物冷却至 -78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂 (1.59M 己烷溶 液， 1.7mL， 2.70mmol)， 并且将混合物搅拌 1 小时。在 -78℃下添加氯化铵饱和水溶液， 并将 混合物加热至室温。 将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将萃取物用水和饱和盐水洗涤， 经无水 硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(158mg， 56％ )。
     MS m/z 424[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(158mg， 0.374mmol) 溶解于乙醇 (10mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加 5％ Pd/C(100mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 8 小时， 通过钠沸石过滤， 并且用乙酸乙酯 充分洗涤。将滤液浓缩以得到化合物 5。将所得化合物 5 溶解于乙腈 (4mL) 中， 并且添加 溴乙酸甲酯 (100mg， 0.977mmol) 和碳酸铯 (210mg， 0.645mmol)。搅拌 3 小时后， 添加水， 并 将该混合物用乙酸乙酯萃取和用饱和盐水洗涤。 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(122mg， 80％ )。
     MS m/z 406[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6(122mg， 0.300mmol) 溶解于甲醇 (1.4mL) 和四氢呋喃 (1.4mL) 中。添 加 6N 盐酸 (1.4mL)， 并且将混合物在 50℃下搅拌 1 小时。使该混合物冷却至室温， 并且用 1N 氢氧化钠水溶液中和。 用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干 并添加 1N 氢 燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇 (1.4mL) 和四氢呋喃 (1.4mL) 中， 氧化钠 (1.4mL) 添加， 和将混合物在 50℃下搅拌 1 小时。使该混合物冷却至室温， 用 1N 盐
     酸中和， 并且用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓 缩。将所得剩余物从甲醇中重结晶从而得到化合物 7(51mg， 42％ )。
     MS m/z 346[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 12
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸
     将 2- 氟 -4- 硝基酚 (25.4g， 162mmol) 溶解于二氯甲烷 (270mL) 中， 添加三乙胺 (17.2g， 170mmol)， 并将混合物冰冷却。经 10min 逐滴添加甲基磺酰氯 (19.4g， 170mmol)。 搅拌 20min 后， 添加氯仿。将有机层用 1N 盐酸、 碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无 水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物从乙酸乙酯 - 己烷混合溶剂中重结晶从而得到 化合物 2(28.7g， 76％ )。将滤液浓缩， 并且将所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化从而得到化 合物 2(8.80g， 23％ )。
     MS m/z 253[M+NH4]+， APCI(+)
     将 化 合 物 2(33.2g， 141mmol) 溶 解 于 二 氯 甲 烷 (280mL) 中， 添 加 锌 粉 (92.3g， 1.41mol)， 并将混合物冰冷却。经 2 小时逐滴添加乙酸 (59.3g， 0.988mol)。将混合物搅 拌 5min， 通过 C 盐过滤， 以及用氯仿和乙酸乙酯充分洗涤。将滤液用碳酸氢钠饱和水溶液 中和， 并且将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用氯 仿 - 己烷混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 3(12.4g， 43％ )。将滤液浓缩从而得到化合物 3(15.8g， 54％ )。
     MS m/z 206[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(14.6g， 71.1mmol) 溶解于二氯甲烷 (120mL) 和甲醇 (120mL) 中， 并 添加碳酸钙 (15.7g， 157mmol)， 并将混合物冰冷却。将溴 (22.7g， 142mmol) 溶解于二氯甲
     烷 (30mL) 中， 和经 20min 逐滴添加。搅拌 5min 后， 将混合物加热至室温。15 小时后， 将混 合物通过 C 盐过滤。向滤液中添加硫代硫酸钠饱和水溶液， 并且将混合物用碳酸氢钠饱和 水溶液中和。浓缩后， 将剩余物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物从乙酸乙酯 - 己烷混合溶剂中重结晶从而得到化合 物 4(19.7g， 76％ )。将滤液浓缩， 并且将所得剩余物通过硅胶柱色谱纯化从而得到化合物 4(4.66g， 18％ )。
     MS m/z360/362/364[M-H]-， ESI(-)
     将化合物 4(12.4g， 34.2mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (170mL) 中， 并且添加碳酸钾 (11.8g， 85.4mmol) 和三甲基环硼氧烷 (3.22g， 25.6mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 二氯甲烷配合物 (1.39g， 1.71mmol)， 并 将混合物加热至 110℃。搅拌 1 小时后， 添加三甲基环硼氧烷 (3.22g， 25.6mmol)， 并且将混 合物进一步搅拌 1 小时和添加三甲基环硼氧烷 (3.22g， 25.6mmol)。 搅拌 16 小时后， 添加三 甲基环硼氧烷 (3.22g， 25.6mmol) 和 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 二 氯甲烷配合物 (1.39g， 1.71mmol)。 搅拌 3 小时后， 添加三甲基环硼氧烷 (4.29g， 34.2mmol)。 将混合物进一步搅拌 3 小时， 并且添加三甲基环硼氧烷 (4.29g， 34.2mmol)。 搅拌 2 小时后， 使该混合物冷却至室温， C 盐过滤， 并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物 通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(5.30g， 66％ )。
     MS m/z 234[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 5(6.95g， 29.8mmol) 溶 解 于 乙 腈 (150mL) 中， 添 加 硫 酸 (7.31g， 74.5mmol) 并且将混合物冰冷却。将亚硝酸钠 (4.11g， 59.6mmol) 溶解于水 (15mL) 中， 并 且在用冰冷却后， 将混合物经 10min 逐滴添加。搅拌 30min 后， 逐滴添加经冰冷却的碘化钾 (19.8g， 119mmol) 水溶液 (15mL)。 搅拌 5min 后， 添加冷水 (75mL)， 并将混合物加热至室温。 搅拌 40min 后， 添加硫代硫酸钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳 酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 6(8.96g， 87％ )。
     MS m/z 362[M+NH4]+， APCI(+)
     将化合物 6(11.8g， 34.3mmol) 溶解于二氯甲烷 (170mL) 中， 并添加悬浮于甲醇 (40mL) 中的氢氧化钾 (5.77g， 103mmol)。 1 小时后， 将该混合物用 1N 盐酸中和， 并且用氯仿 萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 7(7.98g， 88％ )。
     MS m/z 265[M-H]-， ESI(-)
     将 化 合 物 7(7.98g， 30.0mmol) 溶 解 于 乙 腈 (150mL) 中， 并 添 加 苄 基 溴 (5.13g， 30.0mmol) 和碳酸铯 (11.7g， 36.0mmol)。搅拌 15 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤， 并且 用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 8(10.4g， 97％ )。
     MS m/z 357[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 8(10.4g， 29.2mmol) 溶 解 于 四 氢 呋 喃 (100mL) 中， 冷 却 至 -78 ℃， 经 15min 逐滴添加正丁基锂 (1.3M 己烷溶液， 33.7mL， 43.8mmol)， 并将混合物搅拌 25min。经 5min 逐滴添加二甲基甲酰胺 (10.7g， 146mmol)。搅拌 5min 后， 将混合物加热至室温。1 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 9(6.24g， 83％ )。
     MS m/z 259[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 10(7.60g， 25.4mmol) 溶解于甲苯 (180mL) 中， 将该混合物冷却至 -78℃， 经 10min 逐滴添加正丁基锂 (1.65M 己烷溶液， 15.4mL， 25.4mmol)， 并将混合物搅拌 1 小时。 将化合物 9(6.24g， 24.2mmol) 溶解于甲苯 (70mL) 中， 并且将混合物经 35min 逐滴添加。 15min 后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将混合物加热至室温。 将反应混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 11(8.78g， 84％ )。
     MS m/z 432/434[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 11(8.78g， 20.3mmol) 溶解于吡啶 (35mL) 中， 并且添加乙酸酐 (35mL)。 搅拌 14 小时后， 将反应混合物浓缩， 并且将剩余物用甲苯共沸干燥。将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 12(9.60g， 100％ )。
     MS m/z 414/416[M+H-CH3CO2H]+， ESI(+)
     将 化 合 物 12(9.60g， 20.3mmol) 溶 解 于 二 氯 甲 烷 (130mL) 中， 添加三乙基硅烷 (5.89g， 50.6mmol) 并且将混合物冰冷却。经 5min 逐滴添加三氟化硼 - 二乙醚配合物 (7.19g， 50.6mmol)。搅拌 20min 后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物溶解于乙腈 (100mL) 中， 并添加氯甲基甲基醚 (1.30g， 16.2mmol) 和碳酸铯 (13.2g， 40.5mmol)。 搅拌 16 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤， 并且用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物通 过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 13(7.67g， 91％ )。
     MS m/z 416/418[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 13(296mg， 0.712mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (4mL) 中， 并添加水 (1mL)、 碳 酸钾 (295mg， 2.14mmol) 和 1- 环己烯硼酸 (134mg， 1.07mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。 添加四三苯基膦钯 (0)(25mg， 0.021mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 40min 后， 使该混 合物冷却至室温， 通过 C 盐过滤， 并且用乙酸乙酯充分洗涤。向滤液中添加饱和盐水， 并将 该混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 14(329mg， 100％ )。
     MS m/z 462[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 14(326mg， 0.706mmol) 溶解于四氢呋喃 (8mL) 中， 并在用氩气吹扫之 后， 添加 5％ Pd/C(301mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 1 小时， 通过 C 盐过滤和用乙酸 乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于乙腈 (4mL)， 和添加溴乙酸甲酯 (156mg， 1.02mmol) 和碳酸铯 (665mg， 2.04mmol)。搅拌 18 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤， 并且 用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 15(282mg， 90％ )。
     MS m/z 446[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 15(280mg， 0.628mmol) 溶解于甲醇 (3mL) 和四氢呋喃 (3mL) 中。添加 6N 盐酸 (3mL)， 并将混合物加热至 60℃。2 小时后， 使该混合物冷却至室温， 和用 2N 氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和 浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇 (6mL) 中， 并添加 2N 氢氧化钠 (0.9mL)。将混合物加热至 60℃， 和 2 小时后， 使其冷却至室温， 用 1N 盐酸中和。添加水和饱和盐水， 并将该混合物用 乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取， 并且将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得 剩余物用己烷 - 二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 16(232mg， 95％ )。
     MS m/z 386[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 13
     {2- 溴 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸
     将化合物 1(200mg， 0.563mmol) 溶解于二氯甲烷 (4.0mL) 中， 并且将该混合物冷却 至 -50℃。通过小份添加 1， 3- 二溴 -5， 5- 二甲基乙内酰脲 (82.1mg， 0.281mmol)。搅拌 3 小时后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(144mg， 59％ )。
     MS m/z 434/436[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(260mg， 0.598mmol) 溶解于乙腈 (5.2mL) 中， 并添加碳酸铯 (584mg， 1.79mmol) 和溴乙酸甲酯 (137mg， 0.897mmol)。搅拌 4 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙 酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 3(252mg)。 将所得化合物 3 溶解于甲醇 (4.0mL) 和四氢呋喃 (4.0mL) 中。添加 6N 盐酸 (4.0mL)， 并将混合物加热至 60℃。搅拌 1.5 小时后， 使该混合物 冷却至室温。将混合物用 4N 氢氧化钠水溶液中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和 盐水洗涤， 并且经无水硫酸钠干燥。 过滤后， 将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于甲醇 (5.0mL) 中。添加 2N 氢氧化钠 (1.0mL)， 并将混合物加热至 60℃， 和搅拌 2 小时。在使其冷却至室 温后， 将该混合物用 2N 盐酸中和， 并且用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用 饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷 - 二乙醚混合溶液悬 浮洗涤从而得到化合物 4(206mg， 88％ )。
     MS m/z446/448[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 14
     2-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 丙酸
     将化合物 1(200mg， 0.563mmol) 溶解于乙腈 (4.0mL) 中， 并添加碳酸铯 (275mg， 0.844mmol) 和 2- 溴丙酸乙酯 (250mg， 0.995mmol)。搅拌 4 小时后， 添加水， 并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通 过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(213mg， 83％ )。
     MS m/z 456[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(213mg， 0.468mmol) 溶解于甲醇 (2.0mL) 和四氢呋喃 (2.0mL) 中。 添加 6N 盐酸 (2.0mL)， 并将混合物加热至 60℃。搅拌 1.5 小时后， 使该混合物冷却至室温。将混 合物用 4N 氢氧化钠水溶液中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 并且经 无水硫酸钠干燥。过滤后， 将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于甲醇 (4.3mL) 中。添加 2N 氢 氧化钠 (1.0mL)， 并将混合物加热至 60℃， 和搅拌 2 小时。使该混合物冷却至室温， 并且用 2N 盐酸中和， 和用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚悬浮洗涤从而得到化合物 3(173mg， 97％ )。 MS m/z 382[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 15
     2-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 丙酸
     该化合物通过与实施例 14 中的方法类似的方法由实施例 7 的化合物 3 合成。MS m/z 396[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 16
     2-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 }-2- 甲基丙 酸
     将化合物 1(200mg， 0.563mmol) 溶解于乙腈 (4.0mL) 中， 并添加碳酸铯 (275mg， 0.844mmol) 和 2- 溴异丁酸乙酯 (158mg， 0.788mmol)。将混合物在回流下加热， 和搅拌 4 小 时后， 使其冷却至室温。 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(264mg， 62％ )。MS m/z 470[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(163mg， 0.348mmol) 溶解于甲醇 (2.0mL) 和四氢呋喃 (2.0mL) 中。添 加 6N 盐酸 (2.0mL)， 并将混合物加热至 60℃。 搅拌 1.5 小时后， 使该混合物冷却至室温。 将 混合物用 4N 氢氧化钠水溶液中和， 和用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 并且经 无水硫酸钠干燥。过滤后， 将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于甲醇 (3.3mL) 中。添加 2N 氢 氧化钠 (1.0mL)， 并将混合物加热至 60℃和搅拌整夜。使该混合物冷却至室温， 用 2N 盐酸 中和， 和用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干 燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚悬浮洗涤从而得到化合物 3(128mg， 93％ )。
     MS m/z 396[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 17
     2-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 }-2- 甲基 丙酸
     该化合物通过与实施例 16 中的方法类似的方法由实施例 7 的化合物 3 合成。
     MS m/z 410[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 18
     1-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 环丙烷羧酸
     将 化 合 物 1(400mg， 1.13mmol) 溶 解 于 乙 腈 (8.0mL) 中， 并 添 加 碳 酸 铯 (550mg， 1.69mmol) 和 2， 4- 二溴丁酸乙酯 (462mg， 1.69mmol)。搅拌整夜后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通 过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(414mg， 67％ )。
     MS m/z 548/550[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 2(414mg， 0.755mmol) 溶 解 于 四 氢 呋 喃 (8.3mL) 中， 并添加叔丁醇钾 (127mg， 1.13mmol)。将混合物在回流下加热， 并且搅拌整夜。使该混合物冷却至室温， 并且 添加碳酸铯 (738mg， 2.26mmol) 和碘乙烷 (177mg， 1.13mmol)。搅拌整夜后， 添加水， 并将该 混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩 余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(211mg， 60％ )。
     MS m/z 468[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(207mg， 0.443mmol) 溶解于甲醇 (4.0mL) 和四氢呋喃 (4.0mL) 中。 添加 6N 盐酸 (4.0mL)， 并将混合物加热至 60℃。搅拌 2 小时后， 使该混合物冷却至室温。将混合 物用 4N 氢氧化钠水溶液中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 并且经无 水硫酸钠干燥。 过滤后， 将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于甲醇 (5.0mL) 中。 添加 2N 氢氧化 钠 (1.0mL)， 并将混合物加热至 60℃和搅拌整夜。使该混合物冷却至室温， 用 2N 盐酸中和， 和用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷 - 二乙醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 4(125mg， 71％ )。
     MS m/z 394[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 19
     ({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )( 氧代 ) 乙酸
     将化合物 1(4.00g， 11.3mmol) 溶解于二氯甲烷 (80mL) 中并且冰冷却。添加二异 丙基乙胺 (4.36g， 33.8mmol) 和三氟甲烷磺酸酐 (4.76g， 16.9mmol)。搅拌 4 小时后， 将混 合物搅拌整夜同时使其加温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(4.76g， 87％ )。MS m/z 488[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(4.75g， 9.73mmol) 溶解于四氢呋喃 (95mL) 中， 并添加碳酸铯 (4.76g， 14.6mmol)、 二 苯 甲 酮 亚 胺 (2.12g， 11.7mmol)， (R)-BINAP(937mg， 1.46mmol) 和 乙 酸 钯 (219mg， 0.973mmol)。将该混合物用氩气吹扫， 在回流下加热， 并且搅拌整夜。使该混合物 冷却至室温， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(2.08g， 40％ )。
     MS m/z 519[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(2.08g， 4.01mmol) 溶解于甲醇 (20mL) 和二甲基甲酰胺 (20mL) 中。添 加羟胺盐酸盐 (557mg， 8.02mmol) 和乙酸钠 (987mg， 12.0mmol)。搅拌整夜后， 添加水， 并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将 剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(1.14g， 80％ )。
     MS m/z 355[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(300mg， 0.846mmol) 溶解于二氯甲烷 (6.0mL) 中并且冰冷却。添加三 乙胺 (103mg， 1.02mmol) 和草酰氯单乙酯 (142mg， 1.02mmol)。搅拌整夜同时使其加温至室 温后， 添加水， 并将该混合物用氯仿萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过 滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(359mg， 93％ )。
     MS m/z 455[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 5(359mg， 0.789mmol) 溶 解 于 二 氯 甲 烷 (3.5mL)。 添 加 苯 硫 基 甲 烷 (980mg， 7.89mmol) 和三氟甲烷磺酸 (3.5mL)。 搅拌 4 小时后， 将混合物加热至 40℃， 并且搅 拌 30min。 使该混合物冷却至室温和浓缩。 添加水， 并且将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液中 和， 并且用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余 物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(330mg， 100％ )。
     MS m/z 411[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6(330mg， 0.804mmol) 溶解于甲醇 (6.6mL) 和四氢呋喃 (4.0mL) 中。 添加 1N 氢氧化钠 (2.0mL)， 并且将混合物搅拌整夜， 用 1N 盐酸中和， 和用乙酸乙酯 - 二乙醚 - 丙 酮 - 甲醇混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所 得剩余物用二氯甲烷 - 己烷混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 7(258mg， 84％ )。
     MS m/z 381[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 20
     ({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 氨基 )( 氧 代 ) 乙酸
     该化合物通过与实施例 19 中的方法类似的方法由实施例 7 的化合物 3 合成。
     MS m/z 395[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 21
     3-({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸
     将化合物 1(919mg， 2.92mmol) 溶解于二氯甲烷 (18.4mL) 中并且冰冷却。添加二 异丙基乙胺 (1.13g， 8.74mmol) 和三氟甲烷磺酸酐 (863mg， 3.06mmol)。搅拌整夜同时使其 加温至室温后， 添加水， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸 钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(1.00g， 77％ )。
     MS m/z 448[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(1.00g， 2.24mmol) 溶解于四氢呋喃 (20mL) 中， 并添加碳酸铯 (1.10g， 3.36mmol)、 二 苯 甲 酮 亚 胺 (488mg， 2.69mmol)、 (R)-BINAP(216mg， 0.336mmol) 和 乙 酸 钯 (50.3mg， 0.224mmol) 添加， 并将该混合物用氩气吹扫。将混合物在回流下加热， 并且搅拌 整夜。使该混合物冷却至室温， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(488mg， 46％ )。
     MS m/z 479[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(482mg， 1.01mmol) 溶解于甲醇 (4.8mL) 和四氢呋喃 (4.8mL) 中。添 加 6N 盐酸 (5.5mL)， 并将混合物加热至 60℃。搅拌 2 小时后， 使该混合物冷却至室温。将 混合物用 4N 氢氧化钠水溶液中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 并且 经无水硫酸钠干燥。过滤后， 将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于四氢呋喃 (9.6mL) 中并且 冰冷却。添加 1N 氢氧化钠 (6.0mL)， 并且通过小份添加 3- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯 (910mg， 6.04mmol)。搅拌 2 小时后， 将混合物搅拌整夜同时使其加温至室温。冰冷却后， 添加 10N 氢氧化钠 (3.0mL)， 并且将混合物搅拌 2 小时。添加水， 并且将水层用乙酸乙酯洗涤， 用 2N 盐酸中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓 缩。将所得剩余物用二乙醚 - 己烷混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 6(188mg， 61％ )。
     MS m/z 355[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 22
     3-({4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧代丙酸
     化合物 3 通过与实施例 2 的化合物 7 的方法类似的方法合成。 化合物 8 通过与实施例 21 中的方法类似的方法由化合物 3 合成。 MS m/z 389[M-H]-， ESI(-)能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 23
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸
     该化合物通过与实施例 21 中的方法类似的方法由实施例 2 的化合物 7 合成。
     MS m/z 395[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 24
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸
     该化合物通过与实施例 21 中的方法类似的方法由实施例 7 的化合物 3 合成。
     MS m/z 409[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 25
     (2E)-3-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 丙烯 酸
     在氩气气氛下， 将化合物 1(295mg， 0.588mmol) 溶解于二甲基甲酰胺 (2mL) 中， 并 添加三乙胺 (65mg， 0.647mmol) 和丙烯酸甲酯 (253mg， 2.94mmol) 和 1， 3- 双 ( 二苯基膦基 ) 丙烷 (27mg， 0.065mmol) 和乙酸钯 (13mg， 0.059mmol)。将混合物紧密密封并且在 100 ℃ 下搅拌整夜。添加丙烯酸甲酯 (127mg， 1.47mmol) 和 1， 3- 双 ( 二苯基膦基 ) 丙烷 (27mg， 0.065mmol) 和乙酸钯 (13mg， 0.059mmol)。将混合物紧密密封并且在 100℃下搅拌整夜。使 该混合物冷却至室温， 添加氯仿和 5％盐酸并且将混合物搅拌， 和通过 C 盐过滤。将有机层 用 5％盐酸和水以及饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 2(127mg， 49％ )。
     MS m/z 438[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(42mg， 0.096mmol) 溶解于甲醇 (0.2mL) 和四氢呋喃 (0.6mL) 中。添加 6N 盐酸 (0.2mL)， 并将混合物加热至 50℃。2 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并用碳酸氢 钠饱和水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所 得剩余物溶解于甲醇 (1mL) 和四氢呋喃 (0.6mL) 中， 并添加 1N 氢氧化钠 (0.2mL)。将混合 物加热至 50℃。 搅拌整夜后， 使该混合物冷却至室温， 并且用氯化铵饱和水溶液中和。 将混 合物用乙酸乙酯萃取， 并且用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩从而 得到化合物 3(28mg， 77％ )。
     MS m/z 378[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 26
     3-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 丙酸
     将化合物 1(125mg， 0.286mmol) 溶解于乙醇 (3mL) 和乙酸 (0.8mL) 中， 添加 10 ％ Pd/C(63mg)， 和将混合物用氢气吹扫。将混合物在室温下搅拌整夜， 通过 C 盐过滤并且浓 缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(102mg， 81％ )。
     MS m/z 440[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(100mg， 0.227mmol) 溶解于四氢呋喃 (2mL) 中， 添加 6N 盐酸 (0.45mL)， 和将混合物在 50℃下搅拌 3 小时。添加 6N 盐酸 (0.23mL)， 并且将混合物在 50℃下进一步 搅拌 2 小时。使该混合物冷却至室温， 添加碳酸氢钠饱和水溶液和乙酸乙酯并且将混合物 搅拌。用乙酸乙酯萃取之后， 添加氯化铵饱和水溶液和将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙 酯萃取， 并且将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余 物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(63mg， 73％ )。
     MS m/z 380[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 27
     3-({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     将化合物 1(93.0mg， 0.295mmol) 溶解于乙腈 (3mL) 中， 并添加溴乙腈 (53.1mg， 0.442mmol) 和碳酸铯 (192mg， 0.590mmol)。在室温下搅拌 4 小时后， 添加水， 并将该混合物 用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从 而得到化合物 2(84.3mg， 81％ )。
     MS m/z 355[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 2(80.0mg， 0.226mmol) 溶 解 于 甲 醇 (2mL) 中， 并添加羟胺盐酸盐 (23.5mg， 0.339mmol) 和碳酸氢钠 (47.4mg， 0.564mmol)。在回流下加热 1.5 小时后， 使该混 合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥， 过 滤和浓缩， 并且添加 1， 4- 二噁烷 (2mL)。添加 1， 1’ - 羰基二咪唑 (43.9mg， 0.271mmol)。在 回流下加热 4 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加水， 并且将混合物用 0.5N 盐酸中和。将 混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层经无水硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层 析纯化从而得到化合物 3(80.8mg， 86％ )。
     MS m/z 412[M-H]-， ESI(-)
     将化合物 3(77.0mg， 0.186mmol) 溶解于异丙醇 (1mL) 和四氢呋喃 (1mL)。添加 6N 盐酸 (1mL)， 并且将混合物在室温下搅拌 12 小时。将混合物加热至 60℃， 并且在 30min 后， 使其冷却至室温， 和用 2N 氢氧化钠中和。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将萃取物浓缩和 将所得剩余物用二乙醚洗涤从而得到化合物 4(35.3mg， 51％ )。
     MS m/z 368[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 28
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 2 的化合物 7 合成。
     MS m/z 408[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 29
     3-[(4-{[5- 羟 基 -6-(2- 萘 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 甲 基 }-3， 5- 二 甲 基 苯 氧 基 ) 甲 基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 3 的化合物 4 合成。
     MS m/z 452[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 30
     3-[(4-{[5- 羟基 -6-(5， 6， 7， 8- 四氢化萘 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     将化合物 1(425mg， 0.873mmol) 溶解于乙醇 (9mL) 和乙酸 (1mL) 中。添加 5％ Pd/ C(510mg)， 并且将混合物用氢气吹扫。16 小时后， 将混合物通过钠沸石过滤， 并且用乙酸乙 酯洗涤。 浓缩后， 将乙酸酐 (0.71mL) 和吡啶 (0.41mL) 添加至所得剩余物。 搅拌 21 小时后， 添加乙酸乙酯， 并且将混合物用 1N 盐酸和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将所得剩余物溶解于乙醇 (10mL) 和乙酸 (1mL) 中。添加 20％ Pd(OH)2/C(403mg)， 并且将 混合物用氢气吹扫。5 小时后， 将混合物通过钠沸石过滤， 用乙醇洗涤和浓缩。将该催化还 原操作重复两次。将所得剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(185mg， 48％ )。MS m/z 446[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 2(174mg， 0.392mmol) 溶 解 于 甲 醇 (6mL) 中， 和 添 加 碳 酸 钾 (108mg， 0.785mmol)。2.5 小时后， 添加水和 1N 盐酸， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫 酸钠干燥并且浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(151mg， 96％ )。
     MS m/z 404[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6 通过与实施例 27 中的方法类似的方法由化合物 3 合成。
     MS m/z 456[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 31
     3-({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 4 的化合物 11 合成。
     MS m/z 382[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 32
     3-({4-[(6- 环戊基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 5 的化合物 3 合成。
     MS m/z 408[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 33
     3-[(4-{[5- 羟基 -6-( 四氢呋喃 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧 基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 6 的化合物 3 合成。
     MS m/z 410[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 34
     3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 7 的化合物 3 合成。
     MS m/z 422[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 35
     3-[(4-{[5- 羟基 -6-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 8 的化合物 3 合成。
     MS m/z 424[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 36
     3-({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 9 的化合物 5 合成。
     MS m/z 384[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 37
     3-({2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲 基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     该化合物通过与实施例 27 中的方法类似的方法由实施例 11 的化合物 5 合成。
     MS m/z 386[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 38
     (4-{[5- 羟基 -6-({[(2R)-2- 苯基丙基 ] 氨基 } 羰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3，
     5- 三甲基苯氧基 ) 乙酸
     将化合物 1(309mg， 0.75mmol)、 六羰基钼 (396mg， 1.5mmol)、 乙酸钯 (II)(34mg， 0.15mmol)、 BINAP(93mg， 0.15mmol)、 碳酸铯 (269mg， 0.825mmol) 悬浮于甲苯 (7.5mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加 (R)-β- 甲基苯乙胺 (132mg， 0.975mmol) 和乙腈 (3.75mL)， 并 且将混合物在 80℃下搅拌 1 小时。使该混合物冷却至室温， 并且添加碘 (381mg， 1.5mmol)。 将混合物搅拌 1 小时和通过 C 盐过滤。添加乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液， 并且将混合物搅 拌 30min 和通过 C 盐过滤。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(241mg， 60％ )。
     MS m/z 539[M+H]+， APCI(+) 将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。 MS m/z 449[M+H]+， APCI(+) 化合物 4 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。 MS m/z 521[M+H]+， APCI(+) 化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。 MS m/z 461[M-H]-， ESI(-)能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 39
     2- 环己基 -6-[4-(3- 羟基异噁唑 -5- 基 )-2， 3， 6- 三甲基苄基 ] 吡啶 -3- 醇
     将化合物 1(355mg， 0.708mmol) 溶解于 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 中， 添加三乙 胺 (1.5mL)、 三甲基甲硅烷基乙炔 (104mg， 1.06mmol)、 二氯双 ( 三苯基膦 ) 钯 (II)(25mg， 0.035mmol)、 碘化亚铜 (20mg， 0.106mmol) 和四丁基碘化铵 (392mg， 1.06mmol)， 并将该混合 物用氩气吹扫。将混合物在 70℃下搅拌 4 小时， 并加热至 80℃。搅拌 1 小时后， 使该混合 物冷却至室温， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用碳酸氢 钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 2(299mg， 94％ )。 +
     MS m/z 450[M+H] ， APCI(+)
     将化合物 2(295mg， 0.656mmol) 溶解于甲醇 (6mL) 和二氯甲烷 (3mL) 中和冰冷 却。添加碳酸钾 (136mg， 0.984mmol)， 并将混合物加热至室温。搅拌 1 小时后， 添加碳酸钾 (136mg， 0.984mmol)。搅拌 2.5 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层 析纯化从而得到化合物 3(237mg， 96％ )。 +
     MS m/z 378[M+H] ， APCI(+)
     将化合物 3(233mg， 0.617mmol) 溶解于四氢呋喃 (6mL) 中， 并且将该混合物冷却 至 -78℃。 逐滴添加双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基锂 (1M 四氢呋喃溶液， 0.741mL， 0.741mmol)。 搅拌 2 小时后， 逐滴添加氯甲酸乙酯 (134mg， 1.23mmol)， 并将混合物加热至室温。1.5 小 时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(210mg， 76％ )。
     MS m/z 450[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(207mg， 0.460mmol) 溶解于乙醇 (5mL) 和二氯甲烷 (0.5mL) 中， 并经 5min 逐滴添加至冰冷却的羟胺盐酸盐 (96mg， 1.38mmol) 和 10％氢氧化钠水溶液 (1.84mL， 4.60mmol) 的混合溶液。 搅拌 10min 后， 将混合物加热至 40℃。 搅拌 16 小时后， 使该混合物 冷却至室温， 并且用 2N 盐酸中和。添加饱和盐水， 将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(171mg， 85％ )。
     MS m/z 435[M-H]-， ESI(-)
     将化合物 5(169mg， 0.387mmol) 溶解于甲醇 (1.5mL) 和四氢呋喃 (1.5mL) 中， 添加 6N 盐酸 (1.5mL)， 并将混合物加热至 50℃。搅拌 6.5 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并且 用 2N 氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸 镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用氯仿悬浮洗涤从而得到化合物 6(122mg， 80％ )。
     MS m/z 391[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 40
     {4-[(5- 羟基 -6- 吡咯烷 -1- 基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸
     将化合物 1(206mg， 0.500mmol) 溶解于二甲亚砜 (1mL) 中， 添加吡咯烷 (356mg， 5mmol)， 并且将混合物在 160℃下在微波反应器中反应 2 小时。使该混合物冷却至室温， 添 加乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液并且将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机 层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从 而得到化合物 2(95.5mg， 43％ )。
     MS m/z 447[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 357[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 429[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 371[M+H]+， APCI(+)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 41
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 乙酸
     将硼烷 - 四氢呋喃配合物 (1M 四氢呋喃溶液， 1.55mL) 用氩气吹扫， 冰冷却， 并且逐 滴添加环己烯 (256mg， 3.10mmol)。 将化合物 1(200mg， 0.445mmol) 溶解于四氢呋喃 (1.5mL) 中， 逐滴添加至上述溶液， 和将混合物在 0℃下搅拌 2 小时。 将 1N 氢氧化钠水溶液 (1.26mL) 和甲醇 (1.5mL) 合并并且逐滴添加， 逐滴添加 33％过氧化氢水溶液 (0.75mL)， 并且将混合 物在 0℃下搅拌 1 小时。将混合物浓缩， 添加 1N 盐酸和乙酸乙酯和将混合物搅拌。将混合 物用乙酸乙酯萃取， 和将萃取物经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 2(149mg， 81％ )。
     MS m/z 410[M-H]-， ESI(-)
     将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 366[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 42
     4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯甲酸
     将 化 合 物 1(251mg， 0.50mmol)、 六 羰 基 钼 (264mg， 1.0mmol)、 乙 酸 钯 (22mg， 0.10mmol)、 BINAP(62mg， 0.10mmol) 和碳酸铯 (179mg， 0.55mmol) 悬浮于甲苯 (5mL) 中， 并 在用氩气吹扫之后， 添加甲醇 (320mg， 10mmol) 和乙腈 (2.5mL)， 并且将混合物在 90℃下搅 拌整夜。使该混合物冷却至室温， 添加碘 (254mg， 1.0mmol) 和将混合物搅拌 1 小时， 并且通 过 C 盐过滤。添加乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液并且将混合物搅拌 30min， 和通过 C 盐过滤。 将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 2(27mg， 14％ )， 和对应的甲酯形式 (88mg， 42％ )。
     MS m/z 396[M-H]-， ESI(-)
     将化合物 2(26mg， 0.066mmol) 溶解于四氢呋喃 (0.8mL) 中。 添加 6N 盐酸 (0.2mL)， 并将混合物加热至 50℃。3 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用氯化铵饱和水溶液和水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物用醚 - 己烷洗涤从而得到化合物 3(17mg， 76％ )。
     MS m/z 352[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 43
     {2- 氯 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸将化合物 1(1.00g， 2.81mmol) 溶解于四氯化碳 (20mL) 中， 并且将该混合物冷却至 0℃。缓慢地逐滴添加次氯酸叔丁酯 (tert-Butyl hypochlorite)(336mg， 3.09mmol)， 并且 将混合物搅拌 2 小时。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取和将萃取物用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(312mg， 28％ )。
     MS m/z 390/392[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(220mg， 0.56mmol) 溶解于乙腈 (3mL) 中， 添加溴乙酸甲酯 (130mg， 0.850mmol) 和碳酸铯 (276mg， 0.847mmol)。搅拌 4 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙 酯萃取和用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶 81％ )。 柱层析纯化从而得到化合物 3(211mg， +
     MS m/z 462/464[M+H] ， APCI(+)
     将化合物 3(211mg， 0.457mmol) 溶解于甲醇 (2mL) 和四氢呋喃 (2mL) 中。添加 6N 盐酸 (2mL) 和将混合物在 60℃下搅拌 4 小时。使该混合物冷却至室温， 并且用 1N 氢氧化 钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤 和浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇 (2mL) 和四氢呋喃 (2mL) 中， 并添加 1N 氢氧化钠 (2mL) 和将混合物在 60℃下搅拌 1 小时。使该混合物冷却至室温， 用 1N 盐酸中和， 并且用乙酸乙 酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用 醚悬浮洗涤， 并且将通过过滤获得的粉末在减压下干燥从而得到化合物 4(141mg， 77％ )。
     MS m/z 402/404[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 44 {2- 氰基 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸
     将 化 合 物 1(3.80g， 10.7mmol) 溶 解 于 乙 腈 (40mL) 中， 添 加 苄 基 溴 (1.4mL，11.0mmol) 和碳酸铯 (5.23g， 16.0mmol)。 搅拌整夜后， 将混合物通过钠沸石过滤和浓缩。 将 剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(4.55g， 90％ )。 +
     MS m/z 471[M+H] ， APCI(+)
     将 化 合 物 2(4.55g， 10.2mmol) 溶 解 于 二 氯 甲 烷 (90mL) 中， 并 添 加 碘 (3.37g， 13.2mmol) 和乙酸银 (2.21g， 13.2mmol)。在遮光下， 将混合物搅拌整夜， 并且通过钠沸石 过滤。将滤液用硫代硫酸钠水溶液、 碳酸氢钠饱和水溶液、 水和饱和盐水顺次洗涤， 并且 经无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(5.43g， 93％ )。
     MS m/z 572[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(1.00g， 1.75mmol) 溶解于脱气的 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (20mL) 中， 并 添加碘化亚铜 (I)(33mg， 0.173mmol) 和氰化锌 (411mg， 3.50mmol)， 并将该混合物用氩气吹 扫。 添加四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(102mg， 0.0883mmol)， 并且将混合物在 90℃下搅拌整夜。 使 该混合物冷却至室温， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并且将混合物通过钠沸石过滤。 用乙酸乙 酯萃取之后， 将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余 物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(158mg， 19％ )。MS m/z 471[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 5 通过与实施例 2 的化合物 8 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 453[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 393[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 45
     ({5-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 4， 6- 三甲基吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 乙酸
     将化合物 1(3.30g， 11.0mmol) 溶解于甲苯 (66mL) 中， 和冷却至 -78℃后， 添加正丁 基锂 (2.6M 己烷溶液， 4.45mL， 11.6mmol)， 并且将混合物搅拌。 30min 后， 通过小份逐滴添加 化合物 2(2.92g， 12.1mmol) 在甲苯中的溶液， 并且将混合物搅拌 1 小时和使得加热至室温。
     搅拌 2 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合 物 3(3.03g， 66％ )。
     MS m/z 415/417[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(3.02g， 7.28mmol) 溶解于吡啶 (2.30g， 29.1mmol) 中， 并且添加乙酸酐 (2.23g， 21.8mmol)。搅拌整夜后， 将反应混合物浓缩， 并且将剩余物用甲苯共沸干燥。将剩 余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(3.17g， 95％ )。
     MS m/z 457/459[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 4(3.17g， 6.94mmol) 溶 解 于 二 氯 甲 烷 (63mL) 中， 添加三乙基硅烷 (968mg， 8.32mmol) 并且将混合物冰冷却。经 1 小时逐滴添加三氟化硼 - 二乙醚配合物 (3.54g， 25.0mmol)。搅拌 30min 后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物溶解于乙腈 (63mL) 中， 添加氯甲基甲基醚 (558mg， 6.94mmol) 和碳酸铯 (2.26g， 6.94mmol)。搅拌整夜 后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(637mg， 23％ )。
     MS m/z 399/401[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 5(610mg， 1.53mmol) 溶 解 于 1， 4- 二 噁 烷 (12mL) 中， 并添加碳酸铯 (1.49g， 4.59mmol)， 和 1- 环己烯硼酸 (304mg， 2.29mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)- 二氯甲烷配合物 (125mg， 0.15mmol)， 并 且将混合物在回流下加热。搅拌整夜后， 使该混合物冷却至室温， 通过 C 盐过滤， 并且用乙 酸乙酯充分洗涤。浓缩后， 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(586mg， 86％ )。
     MS m/z 445[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 6(584mg， 1.31mmol) 溶解于乙醇 (58mL)， 并在用氩气吹扫之后， 添加 10％ Pd/C(292mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 1 天。将反应溶液通过 C 盐过滤， 并且用 乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩从而得到化合物 7(464mg， 99％ )。
     MS m/z 357[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 7(460mg， 1.29mmol) 溶解于氯仿 (9mL) 中， 和冰冷却后， 添加 N- 溴代丁 二酰亚胺 (290mg， 1.63mmol)。 搅拌 3 小时后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用氯 仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 8(546mg， 97％ )。MS m/z 435/437[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 8(387mg， 0.888mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (8mL) 中， 和添加溴 乙酸甲酯 (215mg， 1.33mmol) 和碳酸银 (735mg， 2.66mmol)， 并将混合物加热至 80℃。将混 合物搅拌整夜， 并且通过 C 盐过滤。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合 物 9(360mg， 80％ )。
     MS m/z 507/509[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 9(359mg， 0.708mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (12mL) 中， 并且添加碳酸钾 (293mg， 2.12mmol) 和三甲基环硼氧烷 (234mg， 1.77mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)- 二氯甲烷配合物 (29.0mg， 0.0354mmol)，并且将混合物在回流下加热。搅拌整夜后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通 过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 10(302mg， 96％ )。
     MS m/z 443[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 10(294mg， 0.665mmol) 溶解于甲醇 (2.0mL) 和四氢呋喃 (2.0mL) 中。添 加 6N 盐酸 (2.0mL)， 并将混合物加热至 60℃。搅拌 2 小时后， 使该混合物冷却至室温。将 混合物用 4N 氢氧化钠水溶液中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 并且 经无水硫酸钠干燥。过滤后， 将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于甲醇 (6mL) 中。添加 2N 氢 氧化钠 (1.0mL)， 并将混合物加热至 60℃和搅拌 2 小时。在使得冷却至室温后， 将该混合物 用 1N 盐酸中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤 和浓缩。将所得剩余物用己烷悬浮洗涤从而得到化合物 11(223mg， 87％ )。
     MS m/z 383[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 46
     3-[({5-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 4， 6- 三甲基吡啶 -2- 基 } 氧 基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮
     将化合物 1(154mg， 0.354mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (3mL) 中， 并添加溴 乙腈 (65.6mg， 0.531mmol) 和碳酸银 (293mg， 1.06mmol)， 并将混合物加热至 80℃。将混合 物搅拌整夜， 并且通过 C 盐过滤。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和 盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(80mg， 48％ )。
     MS m/z 474/476[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(80mg， 0.168mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (2mL) 中， 并添加碳酸钾 (70mg， 0.504mmol) 和三甲基环硼氧烷 (55.6mg， 0.420mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)- 二氯甲烷配合物 (6.90mg， 0.00845mmol) 并且将混合物在回流下加热。搅拌整夜后， 使该混合物冷却至室温。添加水， 并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通 过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(61mg， 89％ )。
     MS m/z 410[M+H]+， APCI(+)
     将 化 合 物 3(59.0mg， 0.144mmol) 溶 解 于 甲 醇 (1mL) 中， 并添加羟胺盐酸盐
     (15.8mg， 0.216mmol) 和碳酸氢钠 (36.3mg， 0.432mmol)。在回流下加热整夜后， 使该混合物 冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物溶解于 1， 4- 二噁烷 (1mL) 中， 并添加 1， 1’ - 羰基二咪唑 (35.0mg， 0.216mmol)。搅拌 1 小时后， 将混合物在回流下加热。搅拌 5 小时后， 使该混合物 冷却至室温， 添加水， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经 无水硫酸钠干燥和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(14.2mg， 21％ )。 将化合物 4(14.2mg， 0.0303mmol) 溶解于甲醇 (1mL) 和四氢呋喃 (1mL) 中。添加 6N 盐酸 (0.5mL)， 并将混合物加热至 60℃。3 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并且用 2N 氢氧化钠 中和。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤 和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(9.8mg， 76％ )。
     MS m/z 423[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 47
     (4-{[6- 环己基 -5-( 甲酰基氨基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙酸
     将化合物 1(1.94g， 5.25mmol) 溶解于乙腈 (39mL) 中， 并添加溴乙酸乙酯 (1.38mg， 7.87mmol) 和碳酸铯 (5.13g， 15.7mmol)。搅拌整夜后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 2(1.65g， 69％ )。
     MS m/z 456[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(1.64g， 3.60mmol) 和苯硫基甲烷 (4.47g， 36.0mmol) 溶解于二氯甲烷 (16mL) 中， 添加三氟甲烷磺酸 (16mL)， 并将混合物加热至 40℃。搅拌 3 小时后， 使该混合 物冷却至室温， 并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(1.12g， 76％ )。
     MS m/z 412[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(1.12g， 2.72mmol) 和二异丙基乙胺 (1.06g， 8.17mmol) 溶解于二氯甲 烷 (22mL) 中， 和冰冷却后， 添加三氟甲烷磺酸酐 (1.15g， 4.09mmol)。 搅拌 4 小时后， 将混合 物搅拌整夜同时使其加温至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合 物 4(876mg， 59％ )。
     MS m/z 544[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(875mg， 1.61mmol) 溶解于四氢呋喃 (18mL) 中， 并添加碳酸铯 (1.57g， 4.83mmol)、 二 苯 甲 酮 亚 胺 (583mg， 3.22mmol)、 (R)-BINAP(155mg， 0.241mmol) 和 乙 酸 钯 (36.1mg， 0.161mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。将混合物在回流下加热， 并且搅拌整 夜。使该混合物冷却至室温， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(705mg， 76％ )。将化合物 5(703mg， 1.22mmol) 溶解于甲醇 (7mL) 和 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (7mL)， 添加羟胺盐酸盐 (170mg， 2.45mmol)， 和乙酸钠 (301mg， 3.67mmol)。搅拌整夜后， 添 加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水 硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(445mg， 89％ )。 MS m/z 411[M+H]+， APCI(+)
     将甲酸 (122mg， 2.60mmol) 和乙酸酐 (216mg， 2.12mmol) 混合溶液加热至 60℃。2 小时后， 将混合物冰冷却并且添加化合物 6(100mg， 0.244mmol) 在四氢呋喃 (2mL) 中的溶 液。搅拌 1 小时后， 使得混合物加热至室温， 并且搅拌整夜。添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并 将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 7(103mg， 96％ )。
     MS m/z 439[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 7(100mg， 0.228mmol) 溶解于甲醇 (2.0mL)， 和冰冷却后， 添加 1N 氢氧化 钠 (0.3mL)。搅拌 8 小时后， 将该混合物用 1N 盐酸中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用 饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚 - 己烷混合溶液悬 浮洗涤从而得到化合物 8(82mg， 87％ )。
     MS m/z 409[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 48
     [4-({6- 环己基 -5-[( 甲基磺酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 )-2， 3， 5- 三甲基苯 氧基 ] 乙酸
     将化合物 1(100mg， 0.244mmol) 和三乙胺 (37.1mg， 0.365mmol) 溶解于二氯甲烷 (2mL) 中， 和冰冷却后， 添加甲基磺酰氯 (31.4mg， 0.268mmol)。搅拌 3 小时后， 添加三乙胺
     (36.5mg， 0.361mmol) 和甲基磺酰氯 (14.8mg， 0.132mmol)。搅拌 3 小时后， 将水添加至反 应溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过 滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化并且将所得剩余物溶解于甲醇 (2mL)- 四氢呋喃 (2mL) 混合溶液中， 和冰冷却后， 添加 1N 氢氧化钠 (0.5mL)。搅拌整夜后， 将各个反应溶液 混合在一起， 并且将混合物用 1N 盐酸中和， 和用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用二乙醚 - 己烷混合溶液悬浮洗涤从而得 到化合物 2(87.6mg， 78％ )。
     MS m/z 459[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 49
     {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 乙基 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸
     将化合物 1(1.00g， 1.75mmol) 溶解于脱气的 1， 4- 二噁烷 (20mL) 中， 并且添加碳 酸钾 (1.45g， 10.5mmol) 和乙基硼酸 (647mg， 8.76mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(256mg， 0.350mmol)， 并且将混合物在回 流下加热整夜。使该混合物冷却至室温， 并且通过钠沸石过滤。添加乙酸乙酯， 并且将混合 物用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯 化从而得到化合物 2(326mg， 39％ )。
     MS m/z 474[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3 通过与实施例 2 的化合物 8 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 456[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 396[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 50
     3-[{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 }( 甲基 ) 氨 基 ]-3- 氧代丙酸
     将化合物 1(108mg， 0.305mmol) 和三乙胺 (93.0mg， 0.914mmol) 溶解于四氢呋喃 (2mL) 中， 和冰冷却后， 添加三氟乙酸酐 (70.4mg， 0.335mmol)。搅拌 3 小时后， 将水添加至 反应溶液， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤 和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(137mg， 99％ )。
     MS m/z 451[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(130mg， 0.289mmol) 和碳酸铯 (376mg， 1.154mmol) 溶解于乙腈 (3mL) 中， 并添加碘代甲烷 (123mg， 0.866mmol)。 搅拌整夜后， 将水添加至反应溶液， 并将该混合物 用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 3(127mg， 95％ )。
     MS m/z 465[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3(125mg， 0.269mmol) 溶解于甲醇 (2.0mL)- 四氢呋喃 (3mL) 混合溶液 中， 冰冷却后， 添加 1N 氢氧化钠 (0.32mL)。搅拌 3 小时后， 将反应溶液用 1N 盐酸中和， 并且 用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通 过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(99mg， 99％ )。
     MS m/z 369[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(99.0mg， 0.269mmol) 和三乙胺 (81.6mg， 0.806mmol) 溶解于二氯甲烷 (2mL)， 冰冷却后， 添加 3- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯 (910mg， 6.04mmol)。将混合物搅拌整夜同 时使其加温， 并且用氯仿萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(71mg， 55％ )。
     MS m/z 483[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 5(88.3mg， 0.183mmol) 溶解于二氯甲烷 (1.0mL) 中， 添加三氟甲烷磺酸 (1.0mL)， 并将混合物加热至 40℃。搅拌 3 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并用碳酸氢钠 饱和水溶液中和。用氯仿萃取后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓 缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(39.4mg， 49％ )。将化合物 6(39.0mg， 0.0889mmol) 溶解于甲醇 (0.80mL) 中， 冰冷却后， 添加 1N 氢氧化钠 (0.40mL)。搅拌 8 小时 后， 将混合物浓缩。将剩余物用乙酸乙酯洗涤， 用 1N 盐酸中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有 机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩从而得到化合物 7(37.5mg， 98％ )。
     MS m/z 409[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 51 {4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 乙酸
     将化合物 1(1.00g， 1.75mmol) 溶解于脱气的 1， 4- 二噁烷 (18mL) 中， 并添加水 (18mL)、 氢氧化钾 (216mg， 3.85mmol) 和 2- 二 - 叔丁基膦基 -2’ ， 4’ ， 6’ - 三异丙基联苯 基 (60.0mg， 0.141mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。添加三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0) (32.0mg， 0.0350mmol)， 并且将混合物在回流下加热整夜。 使该混合物冷却至室温， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过 滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(469mg， 58％ )。
     MS m/z 462[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 2(469mg， 1.02mmol) 溶解于乙腈 (10mL) 中， 并添加碘代甲烷 (296mg， 2.09mmol) 和碳酸铯 (500mg， 1.53mmol)。在室温下搅拌后 2 小时， 添加碘代甲烷 (296mg， 2.09mmol)， 并且将混合物搅拌 2 小时。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取， 和将萃取物 用水和饱和盐水顺次洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶 柱层析纯化从而得到化合物 3(445mg， 92％ )。 +
     MS m/z 476[M+H] ， APCI(+)
     将化合物 4 通过与实施例 2 的化合物 8 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 458[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 398[M-H]-， ESI(-)
     能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。
     实施例 52 3-({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨基 )-3- 氧代丙酸
     将化合物 2 通过与实施例 5 的化合物 2 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 458[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 370[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4 通过与实施例 21 的化合物 2 的方法类似的方法合成。
     MS m/z 502[M+H]+， APCI(+)
     将化合物 4(2.22g， 4.43mmol) 溶解于二噁烷 (22mL) 中， 并添加磷酸钾 (5.64g， 26.6mmol)、 2- 二 - 叔丁基膦基联苯 (844mg， 1.77mmol) 和苄胺 (1.90g， 17.7mmol)， 并将该 混合物用氩气吹扫。添加三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(810mg， 0.885mmol)， 和将混合物在 100℃下搅拌整夜。 使该混合物冷却至室温， 添加乙酸乙酯和水并且将混合物通过钠沸石过 滤。用乙酸乙酯萃取之后， 将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和 浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(1.63g， 81％ )。 +

    [1000] MS m/z 459[M+H] ， APCI(+)

    [1001] 将化合物 5(1.71g， 3.72mmol) 溶解于乙醇 (34mL) 和乙酸 (8.5mL) 中， 并在用氩气 吹扫之后， 添加 20％氢氧化钯 / 碳催化剂 (854mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 7 小时， 通过钠沸石过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(1.08g， 79％ )。
     MS m/z 369[M+H]+， APCI(+)

    [1003] 将化合物 7 通过与实施例 21 的化合物 5 的方法类似的方法合成。

    [1004] MS m/z 483[M+H]+， APCI(+)

    [1005] 将化合物 7(1.23g， 2.56mmol) 和苯硫基甲烷 (3.01mL， 25.6mmol) 溶解于二氯甲烷 (12mL) 中， 冰冷却后， 添加三氟乙酸 (12mL)。 在 40℃下搅拌 2 小时后， 添加碳酸氢钠饱和水 溶液， 并将该混合物用氯仿萃取。将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 8(0.92g， 82％ )。 +

    [1006] MS m/z 439[M+H] ， APCI(+)

    [1007] 将化合物 8(196mg， 0.447mmol) 溶解于甲醇 (3.9mL) 中， 冰冷却后， 添加 1N 氢氧化 钠 (0.89mL)。使得混合物加热至室温， 并且搅拌整夜， 用氯化铵饱和水溶液中和， 并且用乙

    [1002] 酸乙酯 - 甲醇萃取。将萃取物经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将所得固体用醚洗涤， 并且 在减压下干燥从而得到化合物 9(187mg， 100％ )。

    [1008] MS m/z 409[M-H]-， ESI(-)

    [1009] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1010] 实施例 53

    [1011] 3-({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 6- 二氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1012] 将化合物 1(1.00g， 2.68mmol) 溶解于氯仿 (10mL) 中， 和冰冷却。 添加 N- 溴代丁二 酰亚胺 (501mg， 2.81mmol)， 并且将混合物在室温下搅拌 4 小时。 添加水， 并将该混合物用乙 酸乙酯萃取， 并且将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将 剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(925mg， 76％ )。 +

    [1014] MS m/z 452/454[M+H] ， APCI(+)

    [1015] 将化合物 2(324mg， 0.716mmol) 溶解于乙腈 (7mL) 中， 并添加二乙氨基甲酰氯 (147mg， 1.08mmol) 和碳酸钾 (300mg， 2.17mmol)。将混合物在回流下加热整夜， 并且使其冷 却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取， 和将萃取物用水和饱和盐水顺次洗涤。 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(302mg， 76％ )。

    [1016] MS m/z 551/553[M+H]+， APCI(+)

    [1017] 将化合物 3(301mg， 0.546mmol) 溶解于四氢呋喃 (4mL) 中， 冷却至 -78℃， 并且缓慢 地逐滴添加正丁基锂 ( 己烷溶液， 397μL， 0.655mmol)。将混合物搅拌 30min。缓慢地逐滴 添加溶解于 THF(2mL) 中的 N- 氟苯磺酰亚胺 (517mg， 0.610mmol)， 并且将混合物搅拌 3 小 时， 使得加热至室温， 并且搅拌整夜。添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 4(172mg， 65％ )。MS m/z 491[M+H]+， APCI(+)

    [1018] 将化合物 4(172mg， 0.351mmol) 溶解于乙醇 (3.5mL) 中， 添加氢氧化钾 (140mg， 2.50mmol)， 将混合物在回流下加热 2 天。使该混合物冷却至室温， 并且用氯化铵饱和水溶 液中和。 用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸镁干燥和过 滤。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(84mg， 61％ )。

    [1013] MS m/z 392[M+H]+， APCI(+)

    [1020] 将化合物 6 通过与实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方法合成。

    [1021] MS m/z 431[M+H]+， APCI(+)

    [1022] 将化合物 7 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1023] MS m/z 488[M-H]-， ESI(-)

    [1024] 将化合物 8 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1025] MS m/z 444[M-H]-， ESI(-)

    [1026] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1027] 实施例 54

    [1028] 3-({2- 氯 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨 基 )-3- 氧代丙酸

    [1029] 将化合物 1(3.50g， 9.87mmol) 溶解于四氯化碳 (20mL) 中， 并将混合物冰冷却。添 加 N- 氯代琥珀酰亚胺 (1.45g， 10.9mmol)， 并且将混合物在室温下搅拌 3 小时。添加氯仿， 并且将混合物用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 2(2.32g， 60％ )。 +

    [1031] MS m/z 389/391[M+H] ， APCI(+)

    [1032] 将化合物 3 通过与实施例 21 的化合物 5 的方法类似的方法合成。

    [1033] MS m/z 503/505[M+H]+， APCI(+)

    [1034] 将化合物 4 通过与实施例 52 的化合物 8 的方法类似的方法合成。

    [1035] MS m/z 459/461[M+H]+， APCI(+)

    [1036] 将化合物 5 通过与实施例 52 的化合物 9 的方法类似的方法合成。

    [1037] MS m/z 429/431[M-H]-， ESI(-)

    [1038] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1039] 实施例 55

    [1040] 3-({2- 溴 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 } 氨 基 )-3- 氧代丙酸

    [1030] 将化合物 1(500mg， 1.41mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (10mL) 中， 并将混合 物冰冷却。添加 N- 溴代丁二酰亚胺 (251mg， 1.41mmol)， 并且将混合物在 0 ℃下搅拌 4 小 时。添加乙酸乙酯， 并且将混合物用水和饱和盐水顺次洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓 缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(555mg， 91％ )。 +

    [1043] MS m/z 433/435[M+H] ， APCI(+)

    [1044] 将化合物 3 通过与实施例 21 的化合物 5 的方法类似的方法合成。

    [1045] MS m/z 547/549[M+H]+， APCI(+)

    [1046] 将化合物 4 通过与实施例 52 的化合物 8 的方法类似的方法合成。

    [1047] MS m/z 503/505[M+H]+， APCI(+)

    [1042] 将化合物 5 通过与实施例 52 的化合物 9 的方法类似的方法合成。

    [1049] MS m/z 473/475[M-H]-， ESI(-)

    [1050] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1051] 实施例 56

    [1052] 3-({4-[(6- 仲丁基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲 基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1048] 将 化 合 物 1(508mg， 1.22mmol)、碘 化 亚 铜 (I)(58.2mg， 0.305mmol)、碘 化 钾 (121mg， 0.733mmol) 和 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 二氯甲烷配合物 (49.9mg， 0.0611mmol) 用氩气吹扫， 并且添加 N， N- 二甲基乙酰胺 (10mL)。添加仲丁基溴化 锌 (0.5M 四氢呋喃溶液， 4.88mL， 2.44mmol)， 并将混合物加热至 60℃。一天后， 使该混合物 冷却至室温。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(333mg， 62％ )。 +

    [1055] MS m/z 438[M+H] ， APCI(+)

    [1056] 将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 11 和实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方 法合成。

    [1057] MS m/z 387[M+H]+， APCI(+)

    [1054] 将化合物 4 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1059] MS m/z 444[M-H]-， ESI(-)

    [1060] 将化合物 5 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1061] MS m/z 400[M-H]-， ESI(-)

    [1062] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1063] 实施例 57

    [1064] 3-{[2- 氟 -4-({5- 羟基 -6-[ 甲基 ( 苯基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二甲 基苯氧基 ] 甲基 }-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1065] 将化合物 1(208mg， 0.500mmol)、 N- 甲基苯胺 (80mg， 0.75mmol)、 三 ( 亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(23mg， 0.025mmol)、 4， 5- 双 ( 二苯基膦基 )-9， 9- 二甲基呫吨 (43mg， 0.075mmol) 和叔丁醇钠 (72mg， 0.75mmol) 用氩气吹扫， 添加甲苯 (5mL) 和将混合物在回流下加热整夜。 使该混合物冷却至室温， 添加乙酸乙酯和水并且将混合物搅拌和通过 C 盐过滤。将滤液用 乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩 余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(223mg， 91％ )。 +

    [1067] MS m/z 487[M+H] ， APCI(+)

    [1068] 将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1069] MS m/z 397[M+H]+， APCI(+)

    [1070] 将化合物 4 通过与实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方法合成。

    [1071] MS m/z 436[M+H]+， APCI(+)

    [1066] 将化合物 5 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1073] MS m/z 493[M-H]-， ESI(-)

    [1074] 将化合物 6 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1075] MS m/z 449[M-H]-， ESI(-)

    [1076] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1077] 实施例 58

    [1078] 3-({3， 5- 二氯 -4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 氨基 )-3- 氧 代丙酸

    [1072] 将化合物 1(395mg， 1.15mmol) 溶解于二甲亚砜 (2mL) 中， 并添加化合物 2(297mg， 1.15mmol)、 碘化亚铜 (110mg， 0.575mmol) 和碳酸钾 (318mg， 2.30mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 3 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加乙酸乙酯、 水和氯化铵， 并且将混合物剧 烈搅拌。30min 后， 将混合物通过 C 盐过滤， 和将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3。 +

    [1081] MS m/z 473/475[M+H] ， APCI(+)

    [1082] 将化合物 3 溶解于二氯甲烷 (10mL) 中， 添加 N， N’ - 二甲基巴比土酸 (1.20g， 7.68mmol) 和四三苯基膦钯 (0)(148mg， 0.128mmol)， 并将混合物加热至 40 ℃。搅拌 6 小 时后， 添加四三苯基膦钯 (0)(148mg， 0.128mmol)。搅拌 17 小时后， 添加四三苯基膦钯 (0) (148mg， 0.128mmol)。搅拌 4 小时后， 使该混合物冷却至室温， 并且用氯仿稀释。将有机层 用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅 胶柱层析纯化从而得到化合物 4(201mg， 49％， 2 步骤 )。 +

    [1083] MS m/z 353/355[M+H] ， APCI(+)

    [1084] 将化合物 4(198mg， 0.561mmol) 溶解于二氯甲烷 (3mL) 和四氢呋喃 (3mL) 中， 并添 加吡啶 (67mg， 0.841mmol) 和将混合物冰冷却。逐滴添加丙二酸乙酯酰氯 (ethylmalonyl chloride)(93mg， 0.617mmol)， 并且将混合物搅拌 1 小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将 剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(217mg， 83％ )。 +

    [1085] MS m/z 467/469[M+H] ， APCI(+)

    [1086] 将化合物 6 通过与实施例 52 的化合物 9 的方法类似的方法合成。

    [1087] MS m/z 437/439[M-H]-， ESI(-)

    [1088] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1089] 实施例 59

    [1090] 2-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二氧 代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈

    [1080] 向化合物 1(300mg， 0.844mmol) 添加水 (3mL) 和浓缩的盐酸 (3mL)， 并且将混合物 冰冷却。逐滴添加亚硝酸钠 (72.8mg， 1.05mmol) 的水溶液 (1mL)， 并且在 30min 后， 冰冷却 N- 氰基乙酰尿烷 (145mg， 0.928mmol) 的水溶液 (3mL) 和添加吡啶 (3.0mL， 38mmol)。2 小时 后， 将沉淀出的固体过滤， 用水洗涤并且干燥。向所得固体添加乙酸钠 (350mg， 4.27mmol) 和乙酸 (8mL)， 并将混合物加热至 120℃。3 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加碳酸氢钠 饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化。将所得固体用醚 - 乙醇混合溶剂悬浮洗 涤并且干燥从而得到化合物 2(78mg， 21％ )。 +

    [1093] MS m/z 432[M+H] ， APCI(+)

    [1094] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1095] 实施例 60

    [1096] 3-[(2- 氟 -4-{[6-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲 基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1092] 将化合物 1(208mg， 0.50mmol)、 2- 氟 -3- 甲基苯基硼酸 (115mg， 0.75mmol)、 四三苯 基膦钯 (0)(58mg， 0.05mmol) 和碳酸钾 (207mg， 1.50mmol) 用氩气吹扫， 悬浮于水 (0.7mL) 和 1， 4- 二噁烷 (2.8mL) 中， 并且将混合物在 90℃下搅拌 1 小时。使该混合物冷却至室温， 添加乙酸乙酯和水并且将混合物搅拌和通过 C 盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取， 并且将有 机层用水和饱和盐水洗涤， ChemElute 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得 到化合物 2(233mg， 95％ )。

    [1098] MS m/z 490[M+H]+， APCI(+)

    [1100] 将化合物 2(232mg， 0.47mmol) 溶解于乙醇 (4mL) 和乙酸 (1mL) 中， 并添加 5％ Pd/ C(90mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 4 小时， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯 化从而得到化合物 3(153mg， 81％ )。 +

    [1101] MS m/z 400[M+H] ， APCI(+)

    [1099] 将 化 合 物 3(152mg， 0.38mmol) 溶 解 于 乙 腈 (4.5mL) 中， 并 添 加 溴 乙 腈 (81mg， 0.68mmol) 和碳酸铯 (440mg， 1.35mmol)， 并且将混合物在室温下搅拌 1 小时。添加水， 并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤， ChemElute 过滤和浓缩。将剩 余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(160mg， 96％ )。 +

    [1103] MS m/z 439[M+H] ， APCI(+)

    [1104] 将化合物 4(158mg， 0.36mmol) 溶解于甲醇 (1.5mL) 中， 并添加四氢呋喃 (0.5mL)、 羟胺盐酸盐 (38mg， 0.54mmol) 和碳酸氢钠 (91mg， 1.08mmol)。在回流下加热 1.5 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯并且将混合物搅拌。将混合物用乙 酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。添加 1， 4- 二噁烷 (3ml) 然后是 1， 1’ - 羰基二咪唑 (88mg， 0.54mmol)。在室温下搅拌 1 小时后， 将 混合物在回流下加热 2.5 小时。使该混合物冷却至室温， 添加乙酸乙酯和水， 并且将混合物 用 5％盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(163mg， 91％ )。

    [1105] MS m/z 496[M-H]-， ESI(-)

    [1106] 将 化 合 物 5(161mg， 0.32mmol) 溶 解 于 四 氢 呋 喃 (3.5mL) 中， 添 加 6N 盐 酸 (0.75mL)， 并且将混合物在 60℃下搅拌 2 小时。使该混合物冷却至室温， 添加 2N 氢氧化钠 (2.25mL) 和将混合物搅拌。添加氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层 用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而 得到化合物 6(135mg， 92％ )。MS m/z 452[M-H]-， ESI(-)

    [1107] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1108] 实施例 61

    [1109] 3-[(4-{[6-(4， 4- 二氟 -1- 羟基环己基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1110] 向 化 合 物 1(508mg， 1.22mmol) 添 加 碘 化 钠 (366mg， 2.44mmol) 和 碘 化 亚 铜 (I)(46.5mg， 0.244mmol) 和 (1R， 2R)-(-)-N， N’ - 二 甲 基 环 己 烷 -1， 2- 二 胺 (69.5mg， 0.489mmol)， 并且将混合物悬浮于二噁烷 (2.5mL)。用氩气吹扫后， 将混合物加热至 120℃。 5 天后， 使该混合物冷却至室温， 添加碘化钠 (366mg， 2.44mmol) 和碘化亚铜 (I)(46.5mg， 0.244mmol) 和 (1R， 2R)-(-)-N， N’ - 二甲基环己烷 -1， 2- 二胺 (69.5mg， 0.489mmol)， 并将混 合物加热至 120℃。1 天后， 使该混合物冷却至室温， 添加氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯并 且将混合物剧烈搅拌。 将所得悬浮液通过钠沸石过滤， 并且将剩余物用乙酸乙酯洗涤。 将混

    [1111] 合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将 剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(331mg， 53％ )。 +

    [1112] MS m/z 508[M+H] ， APCI(+)

    [1113] 将化合物 2(330mg， 0.650mmol) 溶解于四氢呋喃 (3mL) 中， 冷却至 -78℃， 缓慢地逐 滴添加正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 0.49mL， 0.78mmol)， 并且将混合物搅拌 1 小时。缓慢地逐 滴添加 4， 4- 二氟环己酮 (122mg， 0.911mmol) 在四氢呋喃中的溶液 (3mL)， 并且将混合物搅 拌 1 小时， 并加热至室温。1 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合 物 3(261mg， 78％ )。

    [1114] MS m/z 516[M+H]+， APCI(+)

    [1115] 将化合物 4 通过与实施例 4 的化合物 11 和实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方 法合成。

    [1116] MS m/z 465[M+H]+， APCI(+)

    [1117] 将化合物 5 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1118] MS m/z 522[M-H]-， ESI(-)

    [1119] 将化合物 6 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1120] MS m/z 478[M-H]-， ESI(-)

    [1121] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1122] 实施例 62

    [1123] N-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 } 甘氨酸

    [1124] 将化合物 1(2.00g， 3.99mmol) 溶解于四氢呋喃 (18mL) 中， 并添加碳酸铯 (1.95g， 5.98mmol)、 二 苯 甲 酮 亚 胺 (867mg， 4.79mmol)、 (R)-BINAP(384mg， 0.598mmol) 和 乙 酸 钯 (89.5mg， 0.399mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。将混合物在回流下加热， 并且搅拌整 夜。使该混合物冷却至室温， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(967mg， 46％ )。

    [1126] MS m/z 533[M+H]+， APCI(+)

    [1127] 将化合物 2(1.78g， 3.35mmol) 溶解于甲醇 (18mL) 和 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (18mL) 中。添加羟胺盐酸盐 (466mg， 6.71mmol) 和乙酸钠 (826mg， 10.1mmol)。搅拌整夜后， 添加 水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和

    [1125] 浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(1.18g， 95％ )。

    [1128] MS m/z 369[M+H]+， APCI(+)

    [1129] 将 化 合 物 3(200mg， 0.542mmol) 溶 解 于 乙 腈 (4mL) 中， 并添加溴乙酸乙酯 (104mg， 0.675mmol) 和 碳 酸 铯 (550mg， 1.69mmol)。 搅 拌 7 小 时 后， 添加溴乙酸乙酯 (104mg， 0.675mmol) 和碳酸铯 (550mg， 1.69mmol)。搅拌整夜后， 添加溴乙酸乙酯 (104mg， 0.675mmol) 并且将混合物在回流下加热。 搅拌 7 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层 析纯化从而得到化合物 4(147mg， 59％ )。

    [1130] MS m/z 441[M+H]+， APCI(+)

    [1131] 将化合物 4(141mg， 0.319mmol) 溶解于甲醇 (0.6mL) 和四氢呋喃 (0.6mL) 中。添 加 6N 盐酸 (1.0mL)， 并将混合物加热至 60℃。 搅拌 2 小时后， 使该混合物冷却至室温。 将混 合物用 4N 氢氧化钠水溶液中和， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 并且经 无水硫酸钠干燥。过滤后， 将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于甲醇 (2.8mL) 中。添加 2N 氢 氧化钠 (0.5mL)， 并将混合物加热至 60℃和搅拌整夜。使该混合物冷却至室温， 添加 4N 氢 氧化钠水溶液 (3.0ml)， 并且将混合物浓缩。 将剩余物用乙酸乙酯洗涤， 用 1N 盐酸中和并通 过过滤收集沉淀出的固体从而得到化合物 5(91.5mg， 75％ )。

    [1132] MS m/z 381[M-H]-， ESI(-)

    [1133] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1134] 实施例 63

    [1135] ({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸

    [1136] 将化合物 1(300mg， 0.844mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (3mL) 中， 并添加氢 化钠 ( 矿物油 60％分散， 40.5mg， 1.01mmol)。 搅拌 30min 后， 添加二乙氧基磷酰甲基三氟甲 磺酸盐 (diethylphosphonomethyl triflate)(104mg， 0.675mmol)。 搅拌 3 小时同时使其冷 却后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(364mg， 85％ )。

    [1137] MS m/z 506[M+H]+， APCI(+)

    [1139] 将化合物 2(363mg， 0.718mmol) 溶解于二氯甲烷 (7.3mL) 中， 并添加三甲基甲硅烷 基溴化物 (1.16g， 7.180mmol)。 搅拌整夜后， 添加水 (4.0mL) 和乙腈 (4.0mL)。 搅拌整夜后， 将混合物用 1N 氢氧化钠水溶液碱化， 并且将水层用乙酸乙酯洗涤和用 1N 盐酸中和。将沉 淀出的固体通过过滤收集， 并且用冰水洗涤。将滤液冰冷却， 放置 2 小时， 并且将沉淀出的 固体通过过滤收集， 并且用冰水洗涤。将所得固体混合， 添加 6N 盐酸 (9.7mL) 并且将混合 物在回流下加热。搅拌 30min 后， 将混合物用 4N 氢氧化钠水溶液碱化， 并且将水层用乙酸 乙酯洗涤， 用 1N 盐酸中和， 和冰冷却。放置 30min 后， 将沉淀出的固体通过过滤收集， 和用 冰水洗涤从而得到化合物 3(32.5mg， 11％ )。

    [1138] MS m/z 404[M-H]-， ESI(-)

    [1141] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1142] 实施例 64

    [1143] N-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯甲酰基 } 甘氨酸

    [1144] 将 化 合 物 1(4.26g， 8.74mmol) 溶 解 于 甲 苯 (90mL) 和 乙 腈 (45mL) 中， 并用氩 气 吹 扫。 添 加 六 羰 基 钼 (4.61g， 17.5mmol)、 乙 酸 钯 (0.392g， 1.75mmol)、 BINAP(1.09g， 1.75mmol)、 碳酸铯 (3.13g， 9.61mmol) 和甲醇 (5.60g， 175mmol)， 并将混合物加热至 90℃。 搅拌 16 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加碘 (4.44g， 17.5mmol)， 并且将混合物剧烈搅 拌。2 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤， 并且将乙酸乙酯和硫代硫酸钠饱和水溶液添加至滤 液， 并且将混合物剧烈搅拌。30min 后， 将混合物通过 C 盐过滤， 并且将滤液用乙酸乙酯萃 取。将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 2(3.13g， 90％ )。 +

    [1146] MS m/z 398[M+H] ， APCI(+)

    [1147] 将化合物 2(1.12g， 2.82mmol) 溶解于甲醇 (15mL) 和四氢呋喃 (15mL)， 添加 6N 盐 酸 (15mL)， 并将混合物加热至 50℃。搅拌 22.5 小时后， 将混合物加热至 60℃。搅拌 2 小时 后， 使该混合物冷却至室温， 并且通过 C 盐过滤。将滤液用 2N 氢氧化钠水溶液中和并且浓 缩。将剩余物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和 浓缩。将所得剩余物溶解于甲醇 (30mL)， 添加 2N 氢氧化钠 (14.1mL， 28.2mmol)， 并将混合 物加热至 60℃。搅拌 1.5 小时后， 使该混合物冷却至室温， 用 6N 盐酸中和并且浓缩。将剩 余物用乙酸乙酯 - 四氢呋喃 - 甲醇混合溶剂萃取， 并且将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸镁干燥， 过滤和浓缩从而得到化合物 3(0.969g， 100％ )。

    [1148] MS m/z 338[M-H]-， ESI(-)

    [1149] 将化合物 3(227mg， 0.669mmol) 溶解于二氯甲烷 (7mL) 和 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (0.7mL) 中， 并添加甘氨酸甲酯盐酸盐 (126mg， 1.00mmol)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙 基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (192mg， 1.00mmol) 和 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (137mg， 1.00mmol)， 并且将混合物冰冷却。 添加 N- 甲基吗啉 (135mg， 1.34mmol)， 和将混合物搅拌 10min 并加热 至室温。搅拌 18 小时后， 将混合物浓缩。向剩余物添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物 用乙酸乙酯萃取。 将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过 滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(183mg， 67％ )。 +

    [1150] MS m/z 411[M+H] ， APCI(+)

    [1151] 将 化 合 物 4(180mg， 0.438mmol) 溶 解 于 甲 醇 (4mL) 中， 并 添 加 1N 氢 氧 化 钠

    [1145] (0.877mL， 0.877mmol)。搅拌 24 小时后， 将该混合物用 2N 盐酸中和并且浓缩。向剩余物添 加饱和盐水， 并将该混合物用乙酸乙酯 - 四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层经无水硫酸镁 干燥， 过滤和浓缩。将所得剩余物用己烷 - 醚混合溶剂悬浮洗涤从而得到化合物 5(176mg， 100％ )。

    [1152] MS m/z 395[M-H]-， ESI(-)

    [1153] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1154] 实施例 65

    [1155] {4-[(6- 环己基 -4- 氟 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸

    [1156] 将化合物 1(439mg， 1.06mmol) 溶解于四氢呋喃 (8mL) 中， 并且将该混合物冷却 至 -78℃。 缓慢地逐滴添加正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 0.75mL， 1.1mmol)， 并且将混合物搅拌 1 小时。添加 N- 氟苯磺酰亚胺 (504mg， 1.60mmol)， 并且将混合物搅拌 1 小时， 并加热至室 温。 1 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(375mg， 82％ )。 +

    [1158] MS m/z 430/432[M+H] ， APCI(+)

    [1159] 将化合物 3 通过与实施例 5 的化合物 2 的方法类似的方法合成。

    [1160] MS m/z 476[M+H]+， APCI(+)

    [1161] 将化合物 4 通过与实施例 2 的化合物 8 的方法类似的方法合成。

    [1162] MS m/z 460[M+H]+， APCI(+)

    [1163] 将化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1164] MS m/z 400[M-H]-， ESI(-)

    [1165] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1166] 实施例 66

    [1167] 3-[(4-{[6-(3- 乙氧基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯 氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1157] 将化合物 1(6.24g， 15.0mmol) 溶解于四氢呋喃 (150mL) 中， 添加 5％ Pd/C(1.36g) 并且将混合物用氢气吹扫， 和搅拌 4 小时， 过滤和浓缩。将所得剩余物溶解于乙腈 (170mL) 中。添加碳酸铯 (8.48g， 26mmol) 和溴乙腈 (2.71g， 23mmol)， 并且将混合物在室温下搅拌 1.5 小时。添加乙酸乙酯和水， 和将混合物搅拌并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和 盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(4.65g， 85％ )。

    [1170] MS m/z 365/367[M+H]+， APCI(+)

    [1171] 称 取 化 合 物 2(128mg， 0.35mmol)、 3- 乙 氧 基 苯 基 硼 酸 (88mg， 0.53mmol)、 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 二氯甲烷配合物 (29mg， 0.04mmol) 和碳酸 铯 (342mg， 1.05mmol) 并用氩气吹扫， 悬浮于二噁烷 (3.5mL) 中， 以及在回流下加热整夜。 使 该混合物冷却至室温， 通过 C 盐过滤， 用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤， ChemElute 过滤和 浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(132mg， 82％ )。 +

    [1172] MS m/z 451[M+H] ， APCI(+)

    [1173] 将化合物 3(129mg， 0.29mmol) 溶解于甲醇 (1.5mL) 中， 并添加四氢呋喃 (0.5mL)、 羟胺盐酸盐 (30mg， 0.43mmol) 和碳酸氢钠 (227mg， 0.86mmol)。在回流下加热 1.5 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯并且将混合物搅拌。将混合物用乙 酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。添加 1， 4- 二噁烷 (3mL) 然后是 1， 1’ - 羰基二咪唑 (70mg， 0.43mmol)。在室温下搅拌 1 小时后， 将 混合物在回流下加热 2.5 小时。使该混合物冷却至室温， 添加乙酸乙酯和水， 并且将混合物 用 5％盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫 酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(124mg， 85％ )。

    [1174] MS m/z 508[M-H]-， ESI(-)

    [1175] 将化合物 4(123mg， 0.24mmol) 溶解于乙醇 (3.5mL) 中， 添加 6N 盐酸 (0.6mL)， 并且 将混合物在 50℃下搅拌 5 小时。使该混合物冷却至室温， 并且用 2N 氢氧化钠 (1.8mL) 中 和。添加乙酸乙酯和氯化铵水溶液， 并且将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将 有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯 化从而得到化合物 5(75mg， 67％ )。

    [1169] MS m/z 464[M-H]-， ESI(-)

    [1177] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1178] 实施例 67

    [1179] N-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苄基 } 甘氨酸

    [1176] 在氩气气氛下， 将化合物 1(700mg， 1.8mmol) 溶解于甲苯 (4mL) 中， 并将混合物冰 冷却。将双 (2- 甲氧基乙氧基 ) 氢化铝钠 (3.6M 甲苯溶液， 1.0mL， 3.6mmol) 和 1- 甲基哌 啶 (0.44ml， 4.0mmol) 混合并添加至化合物 1 的甲苯溶液中。将混合物搅拌 1 小时同时使 其加温至室温， 添加水并且将混合物通过钠沸石过滤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层 用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到 化合物 2(379mg， 57％ )。

    [1182] MS m/z368[M+H]+， APCI(+)

    [1183] 将化合物 2(100mg， 0.27mmol) 溶解于乙醇 (1mL) 中。 添加乙酸钠 (90mg， 1.1mmol)、 甘氨酸乙酯盐酸盐 (175mg， 1.3mmol) 和氰基硼氢化钠 (27mg， 0.43mmol) 并且将混合物搅 拌整夜。添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(61mg， 50％ )。

    [1184] MS m/z 455[M+H]+， APCI(+)

    [1185] 将化合物 4 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1186] MS m/z 381[M-H]+， APCI(+)

    [1187] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1188] 实施例 68

    [1189] 3-[({4-[(5- 羟 基 -6- 苯 基 吡 啶 -2- 基 )( 甲 氧 基 ) 甲 基 ]-5- 甲 基 -2， 3- 二 氢 -1- 苯并呋喃 -7- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1181] 将化合物 1(3.22g， 10.75mmol) 用甲苯共沸干燥， 并在用氩气吹扫之后， 溶解于甲 苯 (90mL) 中， 并且将混合物冷却至 -78 ℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂 (1.57M 己烷溶液， 6.85mL， 10.7mmol)， 并且将混合物搅拌 30min。逐滴添加化合物 2(2.62g， 9.77mmol) 在甲 苯 (10mL) 中的溶液， 并且将混合物搅拌 1 小时同时使其加温至室温。添加氯化铵水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和 浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(3.75g， 87％ )。 +

    [1192] MS m/z 442/444[M+H] ， APCI(+)

    [1193] 将化合物 3(221mg， 0.500mmol)、 苯基硼酸 (91mg， 0.75mmol)、 四三苯基膦钯 (0) (58mg， 0.05mmol) 和 碳 酸 钾 (207mg， 1.5mmol) 用 氩 气 吹 扫， 添 加 二 噁 烷 (2.8mL) 和 水 (0.7mL)， 并且将混合物在 90℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温， 添加乙酸乙酯和水， 并且将混合物搅拌和通过 C 盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(231mg， 96％ )。

    [1194] MS m/z 484[M+H]+， APCI(+)

    [1195] 将化合物 4(85mg， 0.18mmol) 溶解于四氢呋喃 (2mL) 中， 并将混合物冰冷却。添 加氢化钠 ( 矿物油 60％分散， 7.7mg， 0.19mmol) 并且将混合物搅拌 10min。添加碘代甲烷 (37mg， 0.27mmol)， 并且将混合物搅拌 2 小时同时使其加温至室温。添加碘代甲烷 (19mg， 0.13mmol) 和氢化钠 ( 矿物油 60 ％分散， 3mg， 0.07mmol)， 并且将混合物进一步搅拌 1 小 时。添加乙酸乙酯和水， 并且将混合物搅拌， 和用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐

    [1191] 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(76mg， 86％ )。

    [1196] MS m/z 498[M+H]+， APCI(+)

    [1197] 将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1198] MS m/z 408[M+H]+， APCI(+)

    [1199] 将化合物 7 通过与实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方法合成。

    [1200] MS m/z 447[M+H]+， APCI(+)

    [1201] 将化合物 8 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1202] MS m/z 504[M-H]-， ESI(-)将化合物 9 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1204] MS m/z 460[M-H]-， ESI(-)

    [1205] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1206] 实施例 69

    [1207] 3-[({4-[[6-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ]( 羟基 ) 甲基 ]-5- 甲 基 -2， 3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -7- 基 } 氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1208] 将化合物 1(221mg， 0.500mmol)、 2- 氟 -3- 甲基苯基硼酸 (115mg， 0.75mmol)、 四三 苯基膦钯 (0)(58mg， 0.05mmol) 和碳酸钾 (207mg， 1.5mmol) 用氩气吹扫， 添加 1， 4- 二噁烷 (2.8mL) 和水 (0.7mL)， 并且将混合物在 90℃下搅拌整夜。使该混合物冷却至室温， 添加乙 酸乙酯和水， 并且将混合物搅拌和通过 C 盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用 水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得 到化合物 2(246mg， 95％ )。

    [1210] MS m/z 516[M+H]+， APCI(+)

    [1211] 将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1212] MS m/z 426[M+H]+， APCI(+)

    [1213] 将化合物 4 通过与实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方法合成。

    [1214] MS m/z 465[M+H]+， APCI(+)

    [1215] 将化合物 5 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1216] MS m/z 522[M-H]-， ESI(-)

    [1217] 将化合物 6 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1218] MS m/z 478[M-H]-， ESI(-)

    [1219] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1220] 实施例 70

    [1221] {3- 溴 -2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基苯氧基 } 乙酸

    [1209] 将化合物 1(571mg， 1.67mmol) 溶解于四氢呋喃 (1.7mL) 中， 和冰冷却后， 逐滴添加 异丙基氯化镁 - 氯化锂 (1.3M 四氢呋喃溶液， 1.29mL， 1.67mmol)。搅拌 1 小时后， 逐滴添加 异丙基氯化镁 - 氯化锂 (1.3M 四氢呋喃溶液， 0.64mL， 0.835mmol)。搅拌 1 小时后， 添加化 合物 2(457mg， 1.67mmol)。搅拌 45min 后， 将混合物加热至室温。搅拌 14 小时后， 添加氯化 铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3。

    [1224] MS m/z 488/490[M+H]+， APCI(+)

    [1225] 将化合物 3 溶解于二氯甲烷 (15mL) 中， 添加三乙胺 (292mg， 2.88mmol) 并且将混 合物冰冷却。逐滴添加甲基磺酰氯 (247mg， 2.16mmol)， 并将混合物加热至室温。搅拌 1 小 时后， 添加三乙胺 (146mg， 1.44mmol) 和甲基磺酰氯 (124mg， 1.08mmol)。搅拌 30min 后， 添 加三乙胺 (146mg， 1.44mmol) 和甲基磺酰氯 (124mg， 1.08mmol)。 搅拌 30min 后， 添加碳酸氢 钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷 (15mL) 中， 添加三乙基硅烷 (201mg， 1.73mmol) 并且将混合物冰冷却。 添加三氟甲烷磺酸银 (444mg， 1.73mmol)， 并且搅拌 45min 后， 添加碳 酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水， 并且将混合物剧烈搅拌。 15min 后， 将混合物通过 C 盐过滤， 并且将滤液用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩 余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(389mg， 49％， 2 步骤 )。 +

    [1226] MS m/z 472/474[M+H] ， APCI(+)

    [1227] 将化合物 4(386mg， 0.817mmol) 溶解于四氢呋喃 (8mL) 中， 并添加 N- 甲基吗啉 (107mg， 1.23mmol) 和四三苯基膦钯 (0)(47mg， 0.0409mmol)。搅拌 30min 后， 添加氯化铵饱 和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(317mg， 90％ )。 +

    [1228] MS m/z 432/434[M+H] ， APCI(+)

    [1229] 将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。

    [1230] MS m/z 504/506[M+H]+， APCI(+)

    [1231] 将化合物 7 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1232] MS m/z 444/446[M-H]-， ESI(-)

    [1233] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲

    [1223] 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1234] 实施例 71

    [1235] 3-[(4-{[6-(3， 3- 二氟环己基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氟 -3， 5- 二甲基 苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1236] 向化合物 1(497mg， 0.980mmol) 添加 4， 4- 二氟环己酮 (314mg， 2.34mmol)、 叔丁 醇钠 (225mg， 2.34mmol)、 乙酸钯 (26mg， 0.12mmol) 和 2-( 二环己基膦基 )-2’ - 甲基联苯 (85mg， 0.23mmol)。添加甲苯 (12mL)， 并将该混合物用氩气吹扫和加热至 80℃。18 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加水和 6N 盐酸， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合 物 2(165mg， 32％ )。

    [1238] MS m/z 514[M+H]+， APCI(+)

    [1239] 将化合物 2(165mg， 0.322mmol) 溶解于甲醇 (3mL) 中， 并添加硼氢化钠 (24.4mg， 0.644mmol)。5 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机 层经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 和干燥。向所得剩余物添加二氯甲烷 (3mL)， 并添加 三乙胺 (0.27mL， 1.93mmol)， 三甲基胺盐酸盐 (3mg， 0.03mmol) 和甲基磺酰氯 (0.074mL， 0.96mmol)。15 小时后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层经 无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3 的非对映 异构体 (61mg， 32％， 36mg， 19％ )。

    [1237] MS m/z 594[M+H]+， APCI(+)

    [1241] 将化合物 3(59mg， 0.099mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (1.2mL) 中， 并添加 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 (0.030mL， 0.20mmol)。将混合物加热至 60℃， 和3小 时后， 加热至 100℃。 一天后， 使该混合物冷却至室温， 添加 1N 盐酸， 并将该混合物用乙酸乙 酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱 层析纯化从而得到化合物 4(31mg， 63％ )。 +

    [1242] MS m/z 498[M+H] ， APCI(+)

    [1243] 将化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 11 和实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方 法合成。

    [1244] MS m/z 449[M+H]+， ESI(+)

    [1240] 将化合物 6 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1246] MS m/z 506[M-H]-， ESI(-)

    [1247] 将化合物 7 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1248] MS m/z 462[M-H]-， ESI(-)

    [1249] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1250] 实施例 72

    [1251] 3-({5- 乙基 -2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 甲基苯氧基 } 甲基 )-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮

    [1252] 将化合物 1(1.6g， 3.4mmol) 溶解于二氯甲烷 (33mL) 中， 并将混合物冰冷却。添加 甲基磺酰氯 (0.78mL， 10mmol) 和三乙胺 (1.9mL， 14mmol)， 并且使得混合物加热至室温。此 外， 添加甲基磺酰氯 (0.40mL， 5.2mmol) 和三乙胺 (0.95mL， 6.8mmol)， 和搅拌整夜后， 添加 氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸 钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化。将所得剩余物 (1.7g) 溶解于二氯甲 烷 (34mL)， 并将混合物冰冷却。在氩气气氛下， 添加三乙基硅烷 (0.81mL， 5.1mmol) 和三氟 甲烷磺酸银 (1.3g， 5.1mmol) 并且将混合物搅拌 1 小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并且将 混合物通过钠沸石过滤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸 钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(970mg， 60％ )。 +

    [1254] MS m/z 472/474[M+H] ， APCI(+)

    [1255] 在氩气气氛下， 将化合物 2(970mg， 2.10mmol) 溶解于四氢呋喃 (21mL) 中， 并添加 吗啉 (0.28mL， 3.2mmol) 和四三苯基膦钯 (0)(119mg， 0.11mmol)。搅拌 6 小时后， 添加氯化 铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过短硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(745mg， 82％ )。 +

    [1256] MS m/z 432/434[M+H] ， APCI(+)

    [1257] 将化合物 4 通过与实施例 2 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1258] MS m/z 522/524[M+H]+， APCI(+)

    [1259] 在 氩 气 气 氛 下， 将 化 合 物 4(630mg， 1.2mmol) 溶 解 于 二 甲 氧 基 乙 烷 (13mL) 和 水 (1.3mL) 中。添加四三苯基膦 (0)(139mg， 0.12mmol) 和乙烯基硼酸频哪醇酯 (462mg，

    [1253] 3.0mmol) 和碳酸铯 (1.1g， 3.6mmol)， 并将混合物加热至 90℃和搅拌整夜。 添加氯化铵饱和 水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过 滤和浓缩。将剩余物通过短硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(457mg， 81％ )。 +

    [1260] MS m/z 470[M+H] ， APCI(+)

    [1261] 将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1262] MS m/z 382[M+H]+， APCI(+)

    [1263] 将化合物 7 通过与实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方法合成。

    [1264] MS m/z 421[M+H]+， APCI(+)

    [1265] 将化合物 8 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1266] MS m/z 478[M-H]+， APCI(+)

    [1267] 将化合物 9 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1268] MS m/z 434[M+H]+， APCI(+)

    [1269] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1270] 实施例 73

    [1271] {4-[(6- 环己基 -3- 氟 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 乙酸

    [1272] 将化合物 1(880mg， 7.78mmol) 悬浮于水 (13mL) 中， 并将悬浮液冰冷却。添加氢 氧化钠 (560mg， 14.0mmol) 从而得到溶液， 经 5min 逐滴添加 5％次氯酸钠水溶液 (11.6mL， 7.78mmol)。搅拌 10min 后， 将混合物加热至室温。搅拌 20 小时后， 将混合物冰冷却， 和逐 滴添加 5％次氯酸钠水溶液 (2.32mL， 1.56mmol)。搅拌 10min 后， 将混合物加热至室温。搅 拌 72 小时后， 添加 6N 盐酸以调节至 pH2， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水 硫酸镁干燥， 过滤和浓缩从而得到化合物 2。

    [1274] MS m/z 148/150[M+H]+， APCI(+)

    [1275] 将化合物 2 悬浮于水 (7mL) 中， 并且添加碳酸钾 (2.01g， 14.6mmol) 从而得到溶

    [1273] 液。添加碘 (1.06g， 4.16mmol)， 并且将混合物搅拌 18 小时。添加硫代硫酸钠饱和水溶液。 添加 6N 盐酸以调节至 pH2， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层经无水硫酸镁干燥， 过 滤和浓缩从而得到化合物 3。

    [1276] MS m/z 272/274[M-H]-， ESI(-)

    [1277] 将 化 合 物 3 溶 解 于 乙 腈 (20mL) 和 四 氢 呋 喃 (20mL) 中， 添 加 碳 酸 铯 (5.47g， 16.8mmol) 和氯甲基甲基醚 (676mg， 8.39mmol)。搅拌 14 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤。 将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4。

    [1278] MS m/z 318/320[M+H]+， APCI(+)

    [1279] 将化合物 4 溶解于甲苯 (40mL) 中， 并且将该混合物冷却至 -78℃。经 5min 逐滴 添加正丁基锂 (1.67M 己烷溶液， 2.23mL， 3.72mmol)， 并且将混合物搅拌 25min。将化合物 5(0.945g， 3.72mmol) 溶解于甲苯 (5mL) 并且将混合物经 5min 逐滴添加。搅拌 25min 后， 将混合物加热至室温。搅拌 1 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 6(1.57g， 45％， 4 步骤 )。 +

    [1280] MS m/z428/430[M+H-H2O] ， APCI(+)

    [1281] 将化合物 6(1.03g， 2.31mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (16mL) 中， 并添加水 (4mL)、 碳 酸钾 (958mg， 6.93mmol) 和 1- 环己烯硼酸 (440mg， 3.46mmol)， 并将该混合物用氩气吹扫。 添加四三苯基膦钯 (0)(80mg， 0.0693mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 2 小时后， 添加 1- 环己烯硼酸 (440mg， 3.46mmol) 和四三苯基膦钯 (0)(160mg， 0.139mmol)。搅拌 1.5 小时 后， 使该混合物冷却至室温， 并且通过 C 盐过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释， 用碳酸氢钠饱和 水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从 而得到化合物 7(963mg， 84％ )。

    [1282] MS m/z 492[M+H]+， APCI(+)

    [1283] 将化合物 7(960mg， 1.95mmol) 溶解于吡啶 (3mL) 中， 添加乙酸酐 (3mL)， 并将混合 物加热至 80℃。 搅拌 3 小时后， 将混合物加热至 100℃。 搅拌 1 小时后， 将反应混合物浓缩， 并且用甲苯共沸干燥。将剩余物溶解于乙酸 (20mL)， 并在用氩气吹扫之后， 添加 20％氢氧 化钯碳 (312mg)。 用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 16 小时， 并且添加 20％氢氧化钯碳 (312mg)。 用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 9 小时， 通过 C 盐过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且用甲苯共沸干燥。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 8(537mg， 71％ )。 +

    [1284] MS m/z 388[M+H] ， APCI(+)

    [1285] 将化合物 9 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。

    [1286] MS m/z 460[M+H]+， APCI(+)

    [1287] 将化合物 10 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1288] MS m/z 400[M-H]-， ESI(-)

    [1289] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1290] 实施例 74

    [1291] 3-[(5- 乙基 -4-{[6-(3- 乙基苯基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2- 氟 -3- 甲基 苯氧基 ) 甲基 ]-1， 2， 4- 噁二唑啉 -5(4H)- 酮将化合物 1(206mg， 0.464mmol) 溶解于 1， 4- 二噁烷 (4mL) 中， 并添加水 (1mL)、 碳 酸钾 (192mg， 1.39mmol) 和 3- 乙基苯基硼酸 (104mg， 0.696mmol)， 并将该混合物用氩气吹 扫。添加四三苯基膦钯 (0)(54mg， 0.046mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 14 小时后， 使该混合物冷却至室温。添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有 机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而 得到化合物 2(88mg， 37％ )。

    [1293] MS m/z 514[M+H]+， APCI(+)

    [1295] 将化合物 2(86mg， 0.167mmol) 溶解于吡啶 (1.5mL) 中， 添加乙酸酐 (1.5mL)， 并将 混合物加热至 100℃。搅拌 2 小时后， 将反应混合物浓缩， 并且用甲苯共沸干燥。将剩余物 溶解于乙酸 (3mL)， 并在用氩气吹扫之后， 添加 20％氢氧化钯碳 (28mg)。用氢气吹扫后， 将 混合物搅拌 5 小时， 并且添加 20％氢氧化钯碳 (28mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 20 小 时， 通过 C 盐过滤， 并且用乙酸乙酯和甲醇充分洗涤。 将滤液浓缩， 并且用甲苯共沸干燥。 将 剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(53mg， 78％ )。 +

    [1296] MS m/z 410[M+H] ， APCI(+)

    [1297] 将化合物 4 通过与实施例 27 的化合物 2 的方法类似的方法合成。

    [1298] MS m/z 449[M+H]+， APCI(+)

    [1299] 将化合物 5 通过与实施例 27 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1300] MS m/z 506[M-H]-， ESI(-)

    [1301] 将化合物 6 通过与实施例 27 的化合物 4 的方法类似的方法合成。

    [1302] MS m/z 462[M-H]-， ESI(-)

    [1303] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1304] 实施例 75

    [1305] [2- 氟 -4-({5- 羟基 -6-[1-( 甲氧基甲基 ) 环己基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二 甲基苯氧基 ] 乙酸

    [1294] 将化合物 1(3.30g， 7.93mmol) 溶解于四氢呋喃 (50mL) 中， 并添加 [1， 1’ -双(二 苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)(581mg， 0.793mmol)。冰冷却后， 经 10min 逐滴添加叔丁 基氯化镁 (1.02M 四氢呋喃溶液， 23.3mL， 23.8mmol)。搅拌 5min 后， 将混合物加热至室温。 搅拌 20 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和 盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(2.33g， 77％ )。

    [1308] MS m/z 382[M+H]+， APCI(+)

    [1309] 将化合物 2(2.33g， 6.11mmol) 溶解于甲醇 (30mL) 和四氢呋喃 (30mL) 中， 并添 加 6N 盐酸 (30mL)。搅拌 20 小时后， 将混合物用 4N 氢氧化钠水溶液中和。添加氯化钠， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩从而得到化合物 3(2.02g， 98％ )。

    [1310] MS m/z 338[M+H]+， APCI(+)

    [1307] 将化合物 3(2.06g， 6.11mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (30mL) 中， 冰冷却后， 添加氢化钠 ( 矿物油 60％分散， 366mg， 9.16mmol)。搅拌 2 小时后， 将混合物加热至室温。 搅拌 2 小时后， 逐滴添加 (2- 溴亚乙基 ) 环己烷 ( 纯度 80％， 2.16g， 9.16mmol)。搅拌 18 小 时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(2.40g， 88％ )。

    [1312] MS m/z 446[M+H]+， APCI(+)

    [1313] 将化合物 4(850mg， 1.92mmol) 溶解于乙酸酐 (4mL) 中， 并添加乙酸钾 (567mg， 5.77mmol) 和将混合物在微波反应器中加热至 200℃。搅拌 2 小时后， 使该混合物冷却至室 温。添加水， 并且将混合物用甲苯共沸干燥。向剩余物添加乙酸乙酯， 并且将混合物通过 C

    [1311] 盐过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(531mg， 57％ )。

    [1314] MS m/z 484[M+H]+， APCI(+)

    [1315] 将化合物 5(1.58g， 3.24mmol) 溶解于甲醇 (16mL) 中， 并将混合物冰冷却。添加碳 酸钾 (1.34g， 9.72mmol)， 并将混合物加热至室温。搅拌 2 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓 缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(1.15g， 80％ )。 +

    [1316] MS m/z 446[M+H] ， APCI(+)

    [1317] 将 化 合 物 6(1.15g， 2.58mmol) 溶 解 于 乙 腈 (13mL) 中， 并 添 加 碳 酸 铯 (2.52g， 7.74mmol) 和氯甲基甲基醚 (312mg， 3.87mmol)。将混合物搅拌 30min， 并且通过 C 盐过滤。 将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 7(1.18g， 94％ )。 +

    [1318] MS m/z 490[M+H] ， APCI(+)

    [1319] 将化合物 7(200mg， 0.408mmol) 溶解于丙酮 (4mL) 中， 并添加水 (1mL) 和 N- 甲基 吗啉 -N- 氧化物 (96mg， 0.817mmol) 和将混合物冰冷却。添加四氧化锇 (2.5 ％叔丁醇溶 液， 42mg， 0.00408mmol)， 并将混合物加热至室温。搅拌 1.5 小时后， 添加四氧化锇 (2.5％ 叔丁醇溶液， 42mg， 0.00408mmol)。搅拌 3.5 小时后， 添加 N- 甲基吗啉 -N- 氧化物 (144mg， 1.23mmol)。搅拌 15 小时后， 添加吡啶 (65mg， 0.817mmol) 和四氧化锇 (2.5％叔丁醇溶液， 42mg， 0.00408mmol)。 搅拌 1.5 小时后， 添加 N- 甲基吗啉 -N- 氧化物 (144mg， 1.23mmol)。 搅 拌 3.5 小时后， 添加四氧化锇 (2.5％叔丁醇溶液， 42mg， 0.00408mmol)。 搅拌 2.5 小时后， 添 加硫代硫酸钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无 水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物溶解于四氢呋喃 (4mL) 中， 并添加水 (0.8mL)。 冰冷却 后， 添加高碘酸钠 (131mg， 0.613mmol)。 搅拌 3.5 小时后， 添加高碘酸钠 (44mg， 0.204mmol)。 搅拌 30min 后， 将混合物加热至室温。搅拌 2 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤， 并且用乙酸 乙酯稀释。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶 柱层析纯化从而得到化合物 8(181mg， 90％ )。 +

    [1320] MS m/z 492[M+H] ， APCI(+)

    [1321] 将化合物 8(179mg， 0.364mmol) 溶解于甲醇 (4mL) 和四氢呋喃 (1mL) 中， 冰冷却 后， 添加硼氢化钠 (21mg， 0.546mmol)。搅拌 15min 后， 将混合物加热至室温， 搅拌 30min， 并 且添加氯化铵饱和水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水 硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 9(171mg， 95％ )。 +

    [1322] MS m/z 494[M+H] ， APCI(+)

    [1323] 将化合物 9(169g， 0.342mmol) 溶解于四氢呋喃 (4mL) 中， 冰冷却后， 添加氢化 钠 ( 矿 物 油 60 ％ 分 散， 27mg， 0.685mmol)。 搅 拌 30min 后， 逐 滴 添 加 碘 代 甲 烷 (146mg， 1.03mmol)， 并将混合物加热至室温。 搅拌 2.5 小时后， 添加氢化钠 ( 矿物油 60％分散， 68mg， 1.71mmol) 和碘代甲烷 (292mg， 2.05mmol)。搅拌 20 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将 该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将 剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 10(157mg， 90％ )。 +

    [1324] MS m/z 508[M+H] ， APCI(+)将化合物 11 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1326] MS m/z 418[M+H]+， APCI(+)

    [1327] 将化合物 12 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。

    [1328] MS m/z 490[M+H]+， APCI(+)

    [1329] 将化合物 13 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1330] MS m/z 430[M-H]-， ESI(-)

    [1331] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1332] 实施例 76

    [1333] (4-{[6-(4， 4- 二氟环己基 )-5- 羟基吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 ) 乙酸

    [1334] 将化合物 1(460mg， 0.902mmol) 溶解于四氢呋喃 (4mL) 中， 冷却至 -78℃， 缓慢地逐 滴添加正丁基锂 (1.6M 己烷溶液， 0.79mL， 1.2mmol)， 并且将混合物搅拌 30min。 缓慢地逐滴 添加 4， 4- 二氟环己酮 (193mg， 1.44mmol) 在四氢呋喃中的溶液 (2mL)。搅拌 30min 后， 将混 合物加热至室温。1 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有 机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而 得到化合物 2。

    [1336] MS m/z 512[M+H]+， APCI(+)

    [1337] 将 化 合 物 2 溶 解 于 甲 苯 (2.6mL) 中， 并 添 加 对 甲 苯 磺 酸 一 水 合 物 (164mg， 0.864mmol) 和分子筛 4A(500mg) 并且将混合物在回流下加热。1 天后， 使该混合物冷却至 室温， 并且过滤。 将滤液用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩和干燥。向所得剩余物添加乙腈 (2.6mL) 和氯甲基甲基醚 (0.096mL， 1.2mmol)。添加 碳酸铯 (413mg， 1.27mmol)， 并且将混合物搅拌 5 小时。 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃 取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 3。

    [1335] MS m/z 494[M+H]+， APCI(+)

    [1339] 将化合物 3 溶解于乙醇 (2mL) 和乙酸 (1mL) 中， 添加 20％氢氧化钯 / 碳 (120mg)。 用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 15 小时， 通过钠沸石过滤， 并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩 并且将所得剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(40mg， 11％， 3 步骤 )。 +

    [1340] MS m/z 406[M+H] ， APCI(+)

    [1341] 将化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。

    [1338] MS m/z 478[M+H]+， APCI(+)

    [1343] 将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1344] MS m/z 418[M-H]-， ESI(-)

    [1345] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1346] 实施例 77

    [1347] (2- 氟 -4-{[5- 羟基 -6-(1- 羟基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-3， 5- 二甲基苯氧基 ) 乙酸

    [1348] 称 取 化 合 物 1(4.15g， 10mmol)、 氰 化 锌 (705mg， 6mmol)、 锌 粉 (392mg， 6mmol)、 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 (1.1g， 2mmol) 和双 ( 亚苄基丙酮 ) 钯 (0)(575mg， 1mmol)， 并 在用氩气吹扫之后， 添加 N， N- 二甲基乙酰胺 (25mL) 并且将混合物在 120℃下搅拌 4 小时。 使该混合物冷却至室温， 并且添加乙酸乙酯， 和氯化铵水溶液。将混合物搅拌并且通过 C 盐 过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过 滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(2.24g， 55％ )。 +

    [1350] MS m/z 407[M+H] ， APCI(+)

    [1351] 将化合物 2(250mg， 0.62mmol) 溶解于四氢呋喃 (2.5mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 冰冷却。逐滴添加甲基溴化镁 (3M 醚溶液， 0.7ml， 2.1mmol)， 并且使得混合物加热至室温， 和搅拌 3 小时。添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯并且将混合物搅拌， 和用乙酸乙酯萃取。将 有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯 化从而得到化合物 3(156mg， 60％ )。 +

    [1352] MS m/z 424[M+H] ， APCI(+)

    [1353] 将化合物 3(144mg， 0.34mmol) 溶解于乙醇 (2.8mL) 和乙酸 (0.7mL) 中， 并添加 5％ Pd/C(30mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 3 小时， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 4(103mg， 90％ )。 +

    [1354] MS m/z 336[M+H] ， APCI(+)

    [1355] 将化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。

    [1356] MS m/z 408[M+H]+， APCI(+)

    [1357] 将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1358] MS m/z 348[M-H]-， ESI(-)

    [1359] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1360] 实施例 78

    [1349] (4-{[5- 羟基 -6-(3- 甲基环己基 )- 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 )乙酸

    [1362] 在氩气气氛下， 将化合物 1(226mg， 0.45mmol) 溶解于四氢呋喃 (0.5mL) 中并且冰 冷却。添加异丙基溴化镁·氯化锂混合物 (1.3M 四氢呋喃溶液， 0.52mL， 0.68mmol) 并且将 混合物搅拌 1 小时。添加 3- 乙氧基 -2- 环己烯酮 (95mg， 0.68mmol) 在四氢呋喃 (0.5mL) 中的溶液。将混合物搅拌 2 小时同时使其加温至室温。添加 1N 盐酸， 并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶 柱层析纯化从而得到化合物 2(190mg， 90％ )。 +

    [1364] MS m/z 472[M+H] ， APCI(+)

    [1365] 将化合物 3 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1366] MS m/z 384[M+H]+， APCI(+)

    [1367] 将化合物 4 通过与实施例 2 的化合物 3 的方法类似的方法合成。

    [1368] MS m/z 474[M+H]+， APCI(+)

    [1363] 甲基三苯基膦溴化物 (759mg， 2.1mmol) 和叔丁醇钾 (238mg， 2.1mmol) 悬浮于甲苯 (12mL) 并且将混合物在氩气气氛中在 100℃下加热搅拌。在使得冷却至室温后， 将其 6mL 添加至化合物 4(100mg， 0.21mmol) 在甲苯 (3mL) 中的溶液， 并且将混合物搅拌 30min。 添加 水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和 浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(89mg， 90％ )。 +

    [1370] MS m/z 472[M+H] ， APCI(+)

    [1369] 将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1372] MS m/z 384[M+H]+， APCI(+)

    [1373] 将化合物 7 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。

    [1374] MS m/z 456[M+H]+， APCI(+)

    [1375] 将化合物 8 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1376] MS m/z 396[M-H]-， ESI(-)

    [1377] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1378] 实施例 79

    [1379] (4-{[5- 羟基 -6-(3- 甲氧基环己基 )- 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-2， 3， 5- 三甲基苯氧

    [1371] 基 ) 乙酸

    [1380] 在氩气气氛下， 将化合物 1(133mg， 0.28mmol) 溶解于四氢呋喃 (1mL) 中， 并且将该 混合物冷却至 -78℃。添加三 ( 仲丁基 ) 硼氢化钾 (1M 四氢呋喃溶液， 0.4mL， 0.40mmol) 并 且将混合物搅拌 30min， 和使得加热至室温。添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸 乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶 柱层析纯化从而得到化合物 2(82mg， 62％ )。 +

    [1382] MS m/z476[M+H] ， APCI(+)

    [1383] 将 化 合 物 2(74mg， 0.15mmol) 溶 解 于 四 氢 呋 喃 (1.5mL) 中。 添 加 碘 代 甲 烷 (0.087mL， 0.93mmol) 和氢化钠 ( 矿物油 60％分散， 12mg， 0.30mmol) 并且将混合物搅拌整 夜。添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(73mg， 99％ )。

    [1384] MS m/z 490[M+H]+， APCI(+)

    [1385] 将化合物 4 通过与实施例 4 的化合物 11 的方法类似的方法合成。

    [1386] MS m/z 400[M+H]+， APCI(+)

    [1387] 将化合物 5 通过与实施例 4 的化合物 12 的方法类似的方法合成。

    [1388] MS m/z 472[M+H]+， APCI(+)

    [1389] 将化合物 6 通过与实施例 4 的化合物 13 的方法类似的方法合成。

    [1390] MS m/z 412[M-H]-， ESI(-)

    [1391] 能够通过通常的盐形成步骤生产本化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1392] 实施例 80- 实施例 300 的化合物根据生产方法 1-14 以及上述实施例和参照例生 产。能够通过常规的盐形成步骤生产实施例 80- 实施例 300 的化合物的氢溴酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 苯磺酸盐和马来酸盐等。

    [1393] [ 表 1-1]

    [1381] [ 表 1-2]

    [1396] [ 表 1-3]

    [1398] [ 表 1-4]

    [1400] [ 表 1-5]

    [1402] [ 表 1-6]

    [1404] [ 表 1-7]

    [1406] [ 表 1-8]

    [1408] [ 表 1-9]

    [1410] [ 表 1-10]

    [1412] [ 表 1-11]

    [1414] [ 表 1-12]

    [1416] [ 表 1-13]

    [1418] [ 表 1-14]

    [1420] [ 表 1-15]

    [1422] [ 表 1-16]

    [1424] [ 表 1-17]

    [1426] [ 表 1-18]

    [1428] [ 表 1-19]

    [1430] [ 表 1-20]

    [1432] [ 表 1-21]

    [1434] [ 表 1-22]

    [1436] [ 表 1-23]

    [1438] [ 表 1-24]

    [1440] [ 表 1-25]

    [1442] [ 表 1-26]

    [1444] [ 表 1-27]

    [1447] [ 表 1-28]

    [1448] [ 表 1-29]

    [1451] [ 表 1-30]

    [1453] [ 表 1-31]以下化合物包括在由 [I] 表示的化合物中， 并且其能够根据生产方法 1-14、 上述 实施例和参照例生产。

    [1456] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基 (propanoyl) 氧基 ) 甲基 ]({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡 啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1457] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1458] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1459] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1460] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲

    [1455] 基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1461] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1462] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1463] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1464] 双 [(2， 2- 二甲基丙酰基氧基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸酯 ；

    [1465] N， N’ - 双 [( 乙氧基羰基 ) 甲基 ]({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1466] N， N’ - 双 [( 乙氧基羰基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1467] N， N’ - 双 [( 乙氧基羰基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1468] N， N’ - 双 [( 乙氧基羰基 ) 甲基 ]({4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1469] N， N’ - 双 [( 乙氧基羰基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1470] N， N’ - 双 [( 乙氧基羰基 ) 甲基 ]({4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1471] N， N’ - 双 [( 乙氧基羰基 ) 甲基 ]({2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1472] N， N’ - 双 [( 乙 氧 基 羰 基 ) 甲 基 ]({4-[(6- 环 己 基 -5- 羟 基 吡 啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1473] N， N’ - 双 [( 乙 氧 基 羰 基 ) 甲 基 ]({4-[(6- 环 庚 基 -5- 羟 基 吡 啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯氧基 } 甲基 ) 膦酸二酰胺 ；

    [1474] 6-(4-{[4-(3- 氯 苯 基 )-2- 氧 桥 -1 ， 3， 2- 二 氧 磷 杂 环 己 (dioxaphosphinan)-2- 基 ] 甲氧基 }-2， 6- 二甲基苄基 )-2- 异丙基吡啶 -3- 醇 ；

    [1475] 6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-2， 6- 二 甲基苄基 )-2- 环己基吡啶 -3- 醇 ；

    [1476] 6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-2， 6- 二 甲基苄基 )-2- 环庚基吡啶 -3- 醇 ；

    [1477] 6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-2， 3， 6- 三甲基苄基 )-2- 异丙基吡啶 -3- 醇 ；

    [1478] 6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-2， 3， 6- 三甲基苄基 )-2- 环己基吡啶 -3- 醇 ；

    [1479] 6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-2， 3， 6- 三甲基苄基 )-2- 环庚基吡啶 -3- 醇 ；6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-3- 氟 -2， 6- 二甲基苄基 )-2- 异丙基吡啶 -3- 醇 ；

    [1481] 6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-3- 氟 -2， 6- 二甲基苄基 )-2- 环己基吡啶 -3- 醇 ；

    [1482] 6-(4-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 氧桥 -1， 3， 2- 二氧磷杂环己 -2- 基 ] 甲氧基 }-3- 氟 -2， 6- 二甲基苄基 )-2- 环庚基吡啶 -3- 醇 ；

    [1483] 3-{[4-({6-[(4- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-5- 羟基吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二甲 基苯基 ] 氨基 }-3- 氧代丙酸 ；

    [1484] 3-{[4-({6-[(4- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-5- 羟基吡啶 -2- 基 } 甲基 )-2， 3， 5- 三 甲基苯基 ] 氨基 }-3- 氧代丙酸 ；

    [1485] 3-{[2- 氟 -4-({6-[(4- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-5- 羟基吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二甲基苯基 ] 氨基 }-3- 氧代丙酸 ；

    [1486] {[4-({6-[(4- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-5- 羟基吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二甲基 苯基 ] 氨基 }( 氧代 ) 乙酸 ；

    [1487] {[4-({6-[(4- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-5- 羟基吡啶 -2- 基 } 甲基 )-2， 3， 5- 三甲 基苯基 ] 氨基 }( 氧代 ) 乙酸 ；

    [1488] {[2- 氟 -4-({6-[(4- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-5- 羟基吡啶 -2- 基 } 甲基 )-3， 5- 二 甲基苯基 ] 氨基 }( 氧代 ) 乙酸 ；

    [1489] 2-{4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二氧 代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ；

    [1490] 2-{4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二氧 代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ；

    [1491] 2-{4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 }-3， 5- 二氧 代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ；

    [1492] 2-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 }-3， 5- 二氧 代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ；

    [1493] 2-{4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2， 3， 5- 三甲基苯基 }-3， 5- 二氧 代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ；

    [1494] 2-{2- 氟 -4-[(5- 羟基 -6- 异丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二 氧代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ；

    [1495] 2-{4-[(6- 环己基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二 氧代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈 ；

    [1496] 2-{4-[(6- 环庚基 -5- 羟基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -3， 5- 二甲基苯基 }-3， 5- 二 氧代 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1， 2， 4- 三嗪 -6- 腈。

    [1497] 根据生产方法 1-14、 上述实施例和参照例生产实施例 2-1 至实施例 2-17 的化合 物。

    [1498] [ 表 2-1]

    [1499] [ 表 2-2]

    [1502] 参照例 1 6-[(4- 苄基氧基 -2， 6- 二甲基 ) 苯基羟基甲基 ]-2- 氯 -3- 甲氧基甲氧基吡啶将化合物 1(CAS No.199168-10-0， 344mg， 1.15mmol) 溶解于甲苯 (8mL) 中， 并且 将该混合物冷却至 -78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂 (1.65M 己烷溶液， 0.7mL， 1.15mmol)， 并且将混合物搅拌 30min。将化合物 2(CAS No.28924-92-7， 251mg， 1.04mmol) 溶解于甲苯 (2mL) 中， 并且将混合物经 5min 逐滴添加。 搅拌 30min 后， 将混合物加热至室温。 2 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水 硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(308mg， 71％ )。 MS m/z 414/416[M+H]+， APCI(+)

    [1506] 参照例 2

    [1507] 4- 苄基氧基 -3- 氟 -2， 6- 二甲基苯甲醛

    [1505] 将 2- 氟 -5- 甲基茴香醚 (1.00g， 7.14mmol) 和 N， N， N’ ， N” ， N” - 五甲基二乙烯三 胺 (1.36g， 7.85mmol) 溶解于四氢呋喃 (20mL) 中并且将混合物冷却至 -78℃。缓慢地逐滴 添加正丁基锂 (1.20M 己烷溶液， 6.55mL， 7.86mmol)， 并且将混合物搅拌 2 小时。缓慢地逐 滴添加溶解于四氢呋喃 (4mL) 中的碘 (3.63g， 14.3mmol)， 和将混合物搅拌 30min 并加热至 室温。 添加硫代硫酸钠饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取， 将萃取物用水和饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(1.68g， 88％ )。 将化合物 2(1.68g， 6.31mmol)、 碳酸钾 (2.20g， 15.9mmol) 和三甲基环硼氧 烷 (1.98g， 15.8mmol) 溶解于二噁烷 (32mL) 中， 并将该混合物用氩气吹扫。添加 [1， 1’ -双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 二氯甲烷配合物 (258mg， 0.316mmol) 并且将混合物 在回流下加热。搅拌 15 小时后， 使该混合物冷却至室温， 通过钠沸石过滤和浓缩。将剩余 物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(715mg， 74％ )。

    [1510] MS m/z 155[M+H]+， APCI(+)

    [1511] 将化合物 3(714mg， 4.63mmol) 溶解于二氯甲烷中， 并且将混合物搅拌冷却至 0℃， 逐滴添加三溴化硼 (1.0M 二氯甲烷溶液， 9.30mL， 9.30mmol)。搅拌 1 小时后， 将混合物加热 至室温。添加水， 并且将混合物用氯仿萃取两次。将萃取物用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁 干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(434mg， 69％ )。

    [1509] MS m/z 139[M-H]-， ESI(-)

    [1513] 将化合物 4(433g， 3.09mmol) 溶解于二氯甲烷 (6.5mL) 和甲醇 (4.3mL) 中， 并添加 四 - 正丁基三溴化铵 (1.56g， 3.24mmol)。 搅拌 2 小时后， 添加水， 并且将混合物用二乙醚萃

    [1512] 取。将萃取物用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析 纯化从而得到化合物 5(573mg， 85％ )。

    [1514] MS m/z 217/219[M-H]-， ESI(-)

    [1515] 将 化 合 物 5(571mg， 2.61mmol) 溶 解 于 乙 腈 (6.5mL) 中， 并 添 加 苄 基 溴 (491mg， 2.87mmol) 和碳酸铯 (1.28g， 3.93mmol)。搅拌 2 小时后， 添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层 析纯化从而得到化合物 6(783mg， 97％ )。

    [1516] MS m/z 326/328[M+NH4]+， APCI(+)

    [1517] 将化合物 6(782mg， 2.53mmol) 溶解于四氢呋喃 (13mL) 中， 并且将该混合物冷却 至 -78℃。缓慢地逐滴添加正丁基锂 (1.2M 己烷溶液， 3.16mL， 3.79mmol)， 并且将混合物搅 拌 10min。 缓慢地逐滴添加 N， N- 二甲基甲酰胺 (555mg， 7.59mmol)， 和将混合物搅拌 10min， 并且加热至室温。添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合 物 7(464mg， 71％ )。

    [1518] MS m/z 259[M+H]+， APCI(+)

    [1519] 参照例 3

    [1520] 6-( 苄基氧基 )-2， 4- 二甲基烟碱醛

    [1521] 将化合物 1(10.0g， 49.5mmol) 和碳酸银 (27.3g， 99.0mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲 基甲酰胺 (100mL) 中， 添加苄基溴 (8.89g， 52.0mmol)， 并将混合物加热至 80℃。搅拌整夜 后， 将混合物通过 C 盐过滤。添加水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(12.5g， 87％ )。

    [1523] MS m/z 292/294[M+H]+， APCI(+)

    [1524] 将化合物 2(5.00g， 17.1mmol) 溶解于四氢呋喃 (100mL) 中， 并且将该混合物冷却 至 -78℃。经 10min 逐滴添加正丁基锂 (2.6M 己烷溶液， 7.24mL， 18.8mmol)， 并且将混合物 搅拌 15min。N， N’ - 二甲基甲酰胺 (6.25g， 85.6mmol) 通过小份逐滴添加， 并且将混合物搅 拌 1 小时和加温至室温。搅拌 2 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯 萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层 析纯化从而得到化合物 3(3.06g， 74％ )。

    [1525] MS m/z 242[M+H]+， APCI(+)

    [1526] 参照例 4

    [1527] 2， 6- 二氯 -4-( 二烯丙基氨基 ) 苯酚

    [1522] 将化合物 1(3.14g， 17.6mmol) 悬浮于二氯甲烷 (60mL) 中， 并将悬浮液冰冷却。添 加三乙胺 (2.68g， 26.5mmol) 从而得到溶液， 向其中添加对甲苯磺酰氯 (3.36g， 17.6mmol)。 搅拌 30min 后， 添加碳酸氢钠饱和水溶液， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(5.53g， 94％ )。

    [1530] MS m/z 332/334[M+H]+， APCI(+)

    [1531] 将化合物 2(5.53g， 16.6mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (30mL) 中， 并且添加 碳酸钾 (6.90g， 49.9mmol)、 碘化钠 (2.50g， 16.6mmol) 和烯丙基溴 (4.84g， 40.0mmol)， 并将 混合物加热至 50℃。搅拌 6.5 小时后， 添加烯丙基溴 (2.42g， 20.0mmol)。搅拌 16.5 小时 后， 添加烯丙基溴 (2.42g， 20.0mmol)， 并将混合物加热至 70℃。搅拌 16.5 小时后， 添加碳 酸钾 (6.90g， 49.9mmol) 和烯丙基溴 (4.84g， 40.0mmol)。搅拌 22 小时后， 使该混合物冷却 至室温， 通过 C 盐过滤， 并且用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(4.71g， 69％ )。

    [1529] MS m/z 412/414[M+H]+， APCI(+)

    [1533] 将 化 合 物 3(1.08g， 2.62mmol) 溶 解 于 甲 醇 (9mL) 中， 添 加 氢 氧 化 钾 (1.47g， 26.2mmol)， 并将混合物加热至 70℃。搅拌 20min 后， 使该混合物冷却至室温， 并且用 6N 盐 酸中和。 用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(575mg， 85％ )。 +

    [1534] MS m/z 258/260[M+H] ， APCI(+)

    [1535] 参照例 5

    [1536] 4-( 烯丙基氧基 )-2， 6- 二溴 -3- 氟苯甲醛

    [1532] 将化合物 1(5.00g， 13.8mmol) 溶解于乙腈 (25mL) 中， 并经 15min 逐滴添加至冰冷 却的硫酸 (25mL) 和水 (25mL) 的混合溶液中。搅拌 20min 后， 经 7min 逐滴添加冰冷却的亚 硝酸钠 (1.71g， 24.8mmol) 和水 (15mL) 的混合溶液。搅拌 15min 后， 将混合物添加至碘化 钾 (8.00g， 48.2mmol) 和水 (25mL) 的混合溶液。搅拌 50min 后， 添加水， 并将该混合物用氯 仿萃取。 将有机层用碳酸钠饱和水溶液、 硫代硫酸钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫

    [1538] 酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(5.60g， 86％ )。 +

    [1539] MS m/z490/492/494[M+NH4] ， APCI(+)

    [1540] 将化合物 2(5.08g， 10.7mmol) 溶解于甲醇 (40mL)， 并且冰冷却后， 添加 5N 氢氧化 钠水溶液 (6.43mL， 32.2mmol)， 并将混合物加热至室温。搅拌 1 小时后， 将混合物浓缩。将 剩余物用 1N 盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取之后， 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(4.04g， 95％ )。

    [1541] MS m/z393/395/397[M-H]-， ESI(-)

    [1542] 将 化 合 物 3(4.04g， 10.2mmol) 溶 解 于 乙 腈 (50mL) 中， 并 添 加 碳 酸 铯 (6.65g， 20.4mmol) 和烯丙基溴 (1.85g， 15.3mmol)。搅拌 4 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤。将滤 液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(3.92g， 88％ )。

    [1543] 将化合物 4(3.92g， 8.99mmol) 溶解于 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (30mL) 中， 并添加氰 化铜 (1.61g， 18.0mmol) 和 L- 脯氨酸 (1.04g， 8.99mmol)， 并将混合物加热至 80℃。搅拌 24 小时后， 使该混合物冷却至室温。 添加乙酸乙酯和氨水， 并且将混合物剧烈搅拌。 30min 后， 添加饱和盐水， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。 将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(2.43g， 81％ )。

    [1544] 将化合物 5(1.18g， 3.53mmol) 溶解于甲苯 (20mL) 中， 冰冷却后， 经 5min 逐滴添 加二异丁基氢化铝 (1M 甲苯溶液， 5.28mL， 5.28mmol)。搅拌 50min 后， 逐滴添加甲醇， 并使 该混合物冷却至室温。添加 1M 硫酸 (50mL) 和乙酸乙酯 (100mL)， 并且将混合物剧烈搅拌。 1 小时后， 将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干 燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 6(1.04g， 87％ )。 +

    [1545] MS m/z351/353/355[M+H+MeOH-H2O] ， APCI(+)

    [1546] 参照例 6

    [1547] 2- 环己基 -6- 碘代 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 吡啶

    [1548] 将化合物 1(8.52g， 48.1mmol) 悬浮于乙腈 (160mL) 和水 (30mL) 中， 并添加碘化钠 (8.65g， 57.7mmol) 和将混合物冰冷却。 添加氢氧化钠 (1.92g， 48.1mmol) 从而得到溶液， 向 其中经 15min 逐滴添加 5％次氯酸钠水溶液 (71.6mL， 48.1mmol)。搅拌 10min 后， 将混合物 加热至室温。 搅拌 50min 后， 经 5min 逐滴添加 5％次氯酸钠水溶液 (21.5mL， 14.4mmol)。 搅 拌 15min 后， 经 5min 逐滴添加 5％次氯酸钠水溶液 (21.5mL， 14.4mmol)。搅拌 20min 后， 添 加碘化钠 (2.16g， 14.4mmol)， 和经 5min 逐滴添加 5％次氯酸钠水溶液 (21.5mL， 14.4mmol)。 搅拌 20min 后， 经 5min 逐滴添加 5％次氯酸钠水溶液 (14.3mL， 9.61mmol)。搅拌 15min 后， 将混合物用 6N 盐酸中和， 浓缩， 并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫代硫酸钠饱和水溶液 和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到 化合物 2(9.46g， 65％ )。

    [1550] MS m/z 304[M+H]+， APCI(+)

    [1549] 将化合物 2(9.46g， 31.2mmol) 溶解于乙腈 (80mL) 和四氢呋喃 (80mL) 中， 并添加 碳酸铯 (15.3g， 46.8mmol) 和氯甲基甲基醚 (3.01g， 37.4mmol)。搅拌 14.5 小时后， 添加氯 甲基甲基醚 (1.00g， 12.5mmol)。搅拌 1.5 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤。将滤液浓缩， 和 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(10.2g， 94％ )。 +

    [1552] MS m/z 348[M+H] ， APCI(+)

    [1553] 参照例 7

    [1554] 4-( 烯丙基氧基 )-2， 6- 二氯 -3- 氟苯甲醛

    [1555] 将化合物 1(431mg， 2.10mmol) 溶解于二氯甲烷 (11mL) 中， 冰冷却后， 逐滴添加次 氯酸叔丁酯 (456mg， 4.20mmol)。 搅拌 30min 后， 逐滴添加次氯酸叔丁酯 (46mg， 0.420mmol)。 搅拌 20min 后， 添加硫代硫酸钠饱和水溶液， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐 水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(475mg， 82％ )。

    [1557] MS m/z274/276/278[M+H]+， APCI(+)

    [1558] 将化合物 2(472mg， 1.72mmol) 溶解于乙腈 (3mL) 中， 并且将混合物经 5min 逐滴添 加至冰冷却的硫酸 (3mL) 和水 (3mL) 的混合溶液。搅拌 10min 后， 经 2min 逐滴添加冰冷却 的亚硝酸钠 (214mg， 3.10mmol) 和水 (1.5mL) 的混合溶液。搅拌 20min 后， 一次将混合物添 加至冰冷却的碘化钾 (1.00g， 6.03mmol) 和水 (3mL) 的混合溶液。搅拌 5min 后， 将混合物 加热至室温。搅拌 45min 后， 添加水， 并将该混合物用氯仿萃取。将有机层用碳酸钠饱和水 溶液、 硫代硫酸钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物 通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(563mg， 85％ )。

    [1559] 将化合物 3(560mg， 1.45mmol) 溶解于甲醇 (7mL) 中， 并添加 5N 氢氧化钠水溶液 (1.45mL， 7.27mmol)。 搅拌 1 小时后， 将混合物浓缩。 将剩余物溶解于水中并用 6N 盐酸调节 至 pH2。将所得固体通过过滤收集， 用冷水洗涤并且干燥从而得到化合物 4(434mg， 97％ )。

    [1560] MS m/z 305/307[M-H]-， ESI(-)

    [1561] 将 化 合 物 4(432mg， 1.41mmol) 溶 解 于 乙 腈 (10mL) 中， 并 添 加 碳 酸 铯 (1.38g， 4.22mmol) 和烯丙基溴 (255mg， 2.11mmol)。搅拌 6 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤。将滤 液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(458mg， 94％ )。

    [1562] 将 化 合 物 5(455mg， 1.31mmol) 溶 解 于 甲 苯 (13mL) 中， 并且将该混合物冷却 至 -78℃。经 3min 逐滴添加正丁基锂 (1.65M 己烷溶液， 0.874mL， 1.44mmol)。搅拌 15min 后， 逐滴添加 N， N’ - 二甲基甲酰胺 (0.479g， 6.56mmol)。搅拌 10min 后， 将混合物加热至室 温。搅拌 1 小时后， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱 和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合

    [1556] 物 6(167mg， 51％ )。

    [1563] MS m/z263/265[M+H+MeOH-H2O]+， APCI(+)

    [1564] 参照例 8

    [1565] 4-( 苄基氧基 )-2， 6- 二乙基 -3- 氟苯甲醛

    [1566] 将化合物 1(640mg， 1.91mmol) 溶解于四氢呋喃 (20mL) 中， 并添加 N- 甲基吗啉 (250mg， 2.87mmol) 和四三苯基膦钯 (0)(110mg， 0.0955mmol)。搅拌 20min 后， 将混合物浓 缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯。将有机层用 1N 盐酸和饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物溶解于乙腈 (20mL) 中， 并添加碳酸铯 (1.87g， 5.73mmol) 和苄基溴 (490mg， 2.87mmol)。搅拌 16 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤。将滤液浓缩， 并且将剩余物 通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 2(601mg， 82％ )。

    [1568] 将化合物 2(299mg， 0.777mmol) 溶解于二甲氧基乙烷 (8mL) 中， 并添加水 (0.8mL)、 碳酸铯 (1.52g， 4.66mmol) 和乙烯基硼酸频哪醇酯 (598mg， 3.88mmol)， 并将该混合物用氩 气吹扫。添加四三苯基膦钯 (0)(179mg， 0.155mmol)， 并将混合物加热至 90℃。搅拌 16 小 时后， 添加水 (0.8mL)、 乙烯基硼酸频哪醇酯 (299mg， 1.94mmol) 和四三苯基膦钯 (0)(90mg， 0.0777mmol)。搅拌 8 小时后， 使该混合物冷却至室温， 添加氯化铵饱和水溶液， 并将该混合 物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。将剩余物 通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 3(129mg， 59％ )。 +

    [1569] MS m/z 280[M+H] ， APCI(+)

    [1570] 将化合物 3(126mg， 0.451mmol) 溶解于四氢呋喃 (5mL) 中， 并在用氩气吹扫之后， 添加钯碳 - 乙二胺配合物 (13mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 6 小时， 通过 C 盐过滤和 用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于四氢呋喃 (5mL)， 并在用氩气吹扫 之后， 添加钯碳 - 乙二胺配合物 (40mg)。用氢气吹扫后， 将混合物搅拌 14 小时， 通过 C 盐 过滤和用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩， 并且将剩余物溶解于乙腈 (5mL) 中， 添加碳酸铯 (441mg， 1.35mmol) 和苄基溴 (77mg， 0.451mmol)。搅拌 4 小时后， 将混合物通过 C 盐过滤。 将滤液浓缩， 并且将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 4(113mg， 88％ )。 +

    [1571] MS m/z 284[M+H] ， APCI(+)

    [1572] 将化合物 4(214mg， 0.755mmol) 溶解于甲苯 (4mL) 中， 冰冷却后， 经 3min 逐滴添加 二异丁基氢化铝 (1M 甲苯溶液， 1.13mL， 1.13mmol)。搅拌 1 小时后， 经 3min 逐滴添加二异 丁基氢化铝 (1M 甲苯溶液， 1.13mL， 1.13mmol)。搅拌 25min 后， 逐滴添加二异丁基氢化铝 (1M 甲苯溶液， 0.755mL， 0.755mmol)。搅拌 20min 后， 逐滴添加甲醇， 并使该混合物冷却至 室温。添加 1M 硫酸和乙酸乙酯， 并且将混合物剧烈搅拌。1 小时后， 添加 50％硫酸和 6N 盐

    [1567] 酸， 并且将混合物剧烈搅拌。一夜后， 将混合物用乙酸乙酯萃取， 并且将有机层用水和饱和 盐水洗涤， 经无水硫酸镁干燥， 过滤和浓缩。 将剩余物通过硅胶柱层析纯化从而得到化合物 5(54mg， 25％ )。

    [1573] MS m/z 287[M+H]+， APCI(+)

    [1574] 根据生产方法 1-14、 上述实施例和参照例生产参照例 9- 参照例 27 的化合物。

    [1575] [ 表 3-1]

    [1576] [ 表 3-2]实验例

    [1580] 人类甲状腺激素受体 α1(TRα1) 和 β1(TRβ1) 的转录活化试验

    [1581] 体现由来自人体肝脏的细胞克隆的 TRα1 或 β1 的 pcDNA3.1 载体 (vector)( 由 Invitrogen 制造 )， 和为记录者的具有甲状腺激素响应序列的萤火虫荧光素酶表达载体

    [1579] pDR4-LuC( 由 Stratagene 制造 ) 通过使用 Lipofectamine2000( 由 Invitrogen 制造 ) 转染 至在达尔伯克氏改良伊格尔培养基 (Dulbecco’ s modified Eagle medium)(DMEM) 中培养 的 293T 细胞中， 所述达尔伯克氏改良伊格尔培养基包含 10％活性炭 / 葡聚糖处理的胎牛血 清 (FBS)。16 小时后， 将细胞再次放入 96 孔板 (well plate) 中， 将培养基用包含 0.1％活 性炭 / 葡聚糖处理的 FBS 的 DMEM 交换。多于三个小时后， 添加用二甲亚砜溶液稀释的化合 物， 并测量 24 小时后的荧光素酶的活性。

    [1582] 作为阳性对照， 使用为生物配体的 3， 3’ ， 5- 三碘代 -L- 甲状腺素 (T3)。所述化合 物在 TRα1 和 TRβ1 上的转录活化作用通过相对于 T3 的最大荧光素酶的活性值为 100 的 各 EC50 值和最大荧光素酶的活性值示出。结果示于下表中。

    [1583] [ 表 4-1]

    [1584] 实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 TRβ(μM) 0.003 0.002 0.02 0.0005 0.0005 0.05 0.001 0.05 0.007 0.03 0.001 0.0007 0.0003 0.01 0.009 0.02 选择性 B B A B A B A A C B B B A B B B148CN 102459185 A 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

    [1585] 实施例 31 32 33 34 35 36 37说0.02 2明书B C B C B A A B C C C C A A144/146 页0.005 0.004 0.03 0.2 0.01 0.03 0.001 0.006 0.0003 0.0002 0.002 0.002[ 表 4-2]TRβ(μM) 0.0002 0.0004 0.008 0.0004 0.009 0.003 0.0001 选择性 B B B B B C B149CN 102459185 A 41 42 44 45 52 54 60 62 64 65 73 80 81 92 107 117 118 131 136 152 171 173 191 206说明书B B B A A A A B B A A B B A C B B A C B A A A A145/146 页0.004 0.3 0.2 0.005 0.006 0.006 0.0006 0.004 0.08 0.01 0.0002 0.1 0.0001 0.001 0.01 0.002 0.02 0.004 0.001 0.005 0.002 0.0004 0.006 0.003[ 表 4-3]TRβ(μM) 0.004 0.003 0.003 0.001 0.0007 选择性 A A A B A选择性 (TRα/TRβ) ： A： 5 ＜ (TRα/TRβ) B： 2 ＜ (TRα/TRβ) ＜ 5C： 2 ＞ (TRα/TRβ)

    [1593] 产业上的可利用性

    [1594] 本发明的杂环衍生物显示甲状腺激素 β 受体激动剂作用， 并能够为对于预防或 治疗与该作用有关的疾病有效的药物。

    [1595] 本申请基于在日本提交的专利申请 2009-102259， 将其全部内容引入此处。151