适于治疗响应于5羟色胺5HTSUB6/SUB受体调节的病症的苯磺酰苯胺化合物.pdf

适于治疗响应于 5- 羟色胺 5-HT6 受体调节的病症的苯磺酰 苯胺化合物
    发明背景
     本发明涉及新型的苯磺酰苯胺 (benzenesulfonanilide) 化合物， 包含它们的药 物组合物及其在治疗中的用途。 所述化合物具有有价值的治疗性质并且尤其适用于治疗响 应于 5- 羟色胺 5-HT6 受体调节的疾病。
     5- 羟色胺 (5- 羟基色胺、 5-HT)， 是通过色氨酸的羟基化作用和脱羧作用形成的单 胺神经递质和局部激素。其在胃肠道的肠嗜铬细胞中浓度最大， 其余则主要存在于血小板 和中枢神经系统 (CNS) 中。5-HT 涉及大量生理及病理生理途径。在外周， 它使大量平滑肌 收缩并诱导内皮依赖性血管舒张。在 CNS 中， 它被认为涉及范围广泛的功能， 包括控制食 欲、 情绪、 焦虑、 幻觉、 睡眠、 呕吐和痛觉。
     分泌 5-HT 的神经元被称为 5- 羟色胺能神经元。5-HT 通过其与特异性 (5- 羟色 胺能 ) 神经元相互作用来发挥功能。到目前为止， 已鉴定了七类 5-HT 受体 ： 5-HT1( 亚型 有 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT1D、 5-HT1E 和 5-HT1F)、 5-HT2( 亚 型 有 5-HT2A、 5-HT2B 和 5-HT2C)、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT5( 亚型有 5-HT5A 和 5-HT5B)、 5-HT6 和 5-HT7。这些受体中的大部分与 G 蛋白偶联， 而 G 蛋白影响腺苷酸环化酶或磷脂酶 Cγ 的活性。
     人 5-HT6 受体无疑能与腺苷酸环化酶偶联。它们遍布大脑的边缘区、 纹状体区和 皮质区并对抗精神病药物显示出高亲和力。
     通过合适的物质调节 5-HT6 受体有望用来改善某些病症， 包括 ： 认知功能障碍 ( 例 如记忆缺失、 认知缺陷和学习能力缺失 )、 尤其是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、 年龄 相关性认知功能下降和轻度认知缺损、 注意力缺陷障碍 / 多动综合征、 人格障碍 ( 例如精神 分裂症 )、 尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷、 情感障碍 ( 例如抑郁症、 焦虑和强迫性神 经失调 )、 行动障碍或运动障碍 ( 例如帕金森氏病和癫痫 )、 偏头痛、 睡眠障碍 ( 包括昼夜节 律失调 )、 进食障碍 ( 例如食欲缺乏和食欲过盛 )、 某些胃肠病症 ( 例如肠易激综合征 )、 神 经变性相关疾病 ( 例如中风 )、 脊椎或头部创伤及颅脑损伤 ( 例如脑积水 )、 成瘾性疾病和 肥胖症 ( 参见例如 A.Meneses， Drug News Perspect 14(7)(2001) 第 396-400 页和本文引 用的文献 ； J.Pharmacol.Sci.Vol.101( 增刊 1)， 2006， 第 124 页。5HT6 受体的调节物例如 PRX-07034(Epix Pharmaceuticals) 在临床前和临床研究中已发现特别可用于认知功能障 碍 ( 尤其是阿尔茨海默病或精神分裂症相关的认知功能障碍 ) 的治疗或肥胖症的治疗 ( 参 见例如 http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp)。
     WO 98/027081、 WO 99/02502、 WO 00/12623、 WO 00/12073、 US 2003/0069233、 WO 02/08179、 WO 02/92585 和 WO 2006/010629 公开了具有 5HT6 受体拮抗剂活性的某些苯磺酰 苯胺 (benzenesulfonanililde) 化合物并且提示这些化合物在治疗对用 5HT6 受体拮抗剂 的治疗敏感的医学病症例如某些中枢神经系统病症、 药物滥用、 ADHD、 肥胖症和 II 型糖尿 病中的用途。WO2008087123 提示具有 5HT6 受体拮抗剂活性的化合物用于预防成瘾复发。
     但是， 仍有对提供对 5-HT6 受体具有高亲和力并且对该受体显示出高选择性的化 合物的不断需要。特别地， 该化合物应对以下受体具有低亲和力以避免或减少与这些受体
     的调节相关的大量副作用 ： 肾上腺素能受体 ( 例如 α1- 肾上腺素能受体 )、 组胺受体 ( 例如 H1- 受体 ) 以及多巴胺能受体 ( 例如 D2- 受体 )， 所述副作用为例如与 α1- 肾上腺素能受体 的阻断相关的体位性低血压、 反射性心动过速、 哌唑嗪、 特拉唑嗪、 多沙唑嗪和拉贝洛尔的 抗高血压效应的增强、 或头晕 ； 与 H1- 受体的阻断相关的体重增加、 镇静、 困倦或中枢抑制药 的增强 ； 或者与 D2- 受体的阻断相关的锥体外系运动障碍 ( 例如肌张力障碍、 帕金森病、 静 坐不能、 迟发性运动障碍或兔唇综合征 (rabbit syndrome)) 或者内分泌效应 ( 例如催乳素 上升 ( 乳溢、 男子乳腺发育、 月经改变 (menstruyl changes) 和男性性功能障碍 ))。
     本发明的一个目标是提供对 5-HT6 受体具有高亲和力的化合物。本发明的另一个 目标是提供选择性结合 5-HT6 受体的化合物。
     该化合物还应具有良好的药理学概况 (pharmacological profile)， 例如良好的 生物利用度和 / 或良好的代谢稳定性。
     发明概述
     业已发现如本文定义的式 (I) 和式 (I’ ) 的苯磺酰胺化合物、 其生理学上可耐受的 酸加成盐及其 N- 氧化物表现出对 5-HT6 受体惊人和出乎意料程度的选择性结合。因此， 本 发明涉及式 (I) 和式 (I’ ) 的化合物、 其生理学上可耐受的酸加成盐及式 (I) 或式 (I’ )的 N- 氧化物以及所述 N- 氧化物的生理学上可耐受的酸加成盐 ：
     其中 R1 为氢或甲基 ； R2 为氢或甲基 ； R3 为氢、 C1-C3 烷基、 卤素、 C1-C3 烷氧基、 氟化 C1-C3 烷基或氟化 C1-C3 烷氧基 ； 4 R 为氢、 C1-C4 烷基、 C3-C4 环烷基、 C3-C4 环烷基甲基或氟化 C1-C4 烷基 ； R5 为氢、 氟、 氯、 C1-C4 烷基、 氟化 C1-C4 烷基、 C1-C4 烷氧基或氟化 C1-C4 烷氧基 ； 并且 6 R 为氢、 氟或氯 ； 其中 R2 位于基团 R1 的邻位。 在这一点上术语 “位于基团 R1 的邻位” 意指 R2 连接与 R1 连接的氮原子相邻的碳原子。 本发明还涉及以下药物组合物， 其包含 ： 至少一种式 (I) 或式 (I’ ) 的苯磺酰苯胺 化合物和 / 或至少一种 (I) 或 (I’ ) 的生理学上可耐受的酸加成盐和 / 或至少一种 (I) 或 (I’ ) 的 N- 氧化物， 如果合适的话， 以及生理学上可接受的载体和 / 或辅助物质。
     此外， 本发明还涉及式 (I) 或式 (I’ ) 的苯磺酰苯胺化合物和 / 或其生理学上可耐 受的酸加成盐和 / 或至少一种 (I) 或 (I’ ) 的 N- 氧化物或其盐以及任选至少一种生理学上 可接受的载体或辅助物质在制备药物组合物中的用途。
     所述药物为选择性 5-HT6 受体配体。 因此， 所述化合物尤其适用于治疗中枢神经系 统病症、 成瘾性疾病或肥胖症， 因为这些病症和疾病很可能响应于 5-HT6 受体配体影响。因 此， 本发明还提供了一种治疗哺乳动物的病症的方法， 所述方法包括向有需要的受试者给 予有效量的至少一种式 (I) 或式 (I’ ) 的化合物和 / 或至少一种 (I) 或 (I’ ) 的生理学上 可耐受的酸加成盐和 / 或至少一种 (I) 或 (I’ ) 的 N- 氧化物。
     发明详述
     对用式 (I) 和式 (I’ ) 的苯磺酰苯胺化合物的治疗敏感的疾病包括例如 ： 中枢神 经系统的病症和疾病、 特别是认知功能障碍 ( 例如记忆缺失、 认知缺陷和学习能力缺失 )、 特别是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、 年龄相关性认知功能下降和轻度认知缺损、 注 意力缺陷障碍 / 多动综合征 (ADHD)、 人格障碍 ( 例如精神分裂症 )、 尤其是与精神分裂症相 关的认知缺陷、 情感障碍 ( 例如抑郁症、 焦虑和强迫性神经失调 )、 行动障碍或运动障碍 ( 例 如帕金森氏病和癫痫 )、 偏头痛、 睡眠障碍 ( 包括昼夜节律失调 )、 进食障碍 ( 例如食欲缺乏 和食欲过盛 )、 某些胃肠病症 ( 例如肠易激综合征 )、 神经变性相关疾病 ( 例如中风 )、 脊椎 或头部创伤及颅脑损伤 ( 包括脑积水 )、 药物成瘾性和肥胖症。
     依照本发明， 将至少一种通式 (I) 或通式 (I’ ) 的苯磺酰苯胺化合物、 (I) 或 (I’ ) 的 N- 氧化物或其盐用于治疗上述的疾病、 病症或医学适应症。如果既定构成的式 (I) 或式 (I’ ) 的化合物可以不同的空间排列 ( 例如若它们具有一个或多个不对称中心、 多取代环或 双键 ) 存在或作为不同的互变异构体存在， 则还可采用式 (I) 或式 (I’ ) 化合物和 / 或其 盐和 / 或其 N- 氧化物的对映体混合物特别是外消旋体、 非对映体混合物和互变异构体混合 物， 但优选相应的基本上纯的对映体、 非对映体和互变异构体。
     还可用式 (I) 或式 (I’ ) 的化合物的生理学上可耐受的盐， 尤其是与生理学上可 耐受酸的酸加成盐。合适的生理学上可耐受的有机酸和无机酸的实例为 ： 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸、 C1-C4- 烷基磺酸 ( 例如甲磺酸 )、 芳族磺酸 ( 例如苯磺酸和甲苯磺酸 )、 草酸、 马来酸、 富马酸、 乳酸、 酒石酸、 己二酸和苯甲酸。其它可用的酸参见 Fortschritte der Arzneimittelforschung[ 药物研究前沿 (Advances in drug research)]， 第 10 卷， 第 224
     及其后各页，
     Verlag， Basel 和 Stuttgart， 1966。若式 (I) 或式 (I’ ) 的化合物包含碱性氮原子， 例如哌嗪部分的氮原子， 则还可用 这些化合物的 N- 氧化物。
     还可采用所述 N- 氧化物的生理学上可耐受的酸加成盐。
     在变量的上述定义中所提及的有机部分 - 比如术语卤素 - 为关于各个基团成员的 各个清单的集合性术语。在各种情况下， 前缀 Cn-Cm 表示该基团中可能的碳原子数。
     本文所用 C1-C4 烷基为具有 1、 2、 3 或 4 个碳原子的直链或支链烷基。 这样的基团的实例包括 ： 甲基、 乙基、 正丙基、 1- 甲基乙基 ( 异丙基 )、 正丁基、 1- 甲基丙基 ( ＝ 2- 丁基 )、 2- 甲基丙基 ( ＝异丁基 ) 和 1， 1- 二甲基乙基 ( ＝叔丁基 )。C1-C3 烷基是指具有 1、 2或3 个碳原子的如上定义的直链或支链烷基。
     本文所用氟化 C1-C2 烷基为具有 1 或 2 个碳原子的直链烷基， 其中至少一个氢原 子， 例如 1、 2、 3、 4 或 5 个氢原子被氟置换。这样的基团的实例包括 ： 氟甲基、 二氟甲基、 三氟 甲基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙基和 1， 1， 2， 2， 2- 五氟 乙基。
     本文所用氟化 C1-C4 烷基为具有 1、 2、 3 或 4 个碳原子的直链或支链烷基， 其中至少 一个氢原子， 例如 1、 2、 3、 4、 5、 6 或 7 个氢原子被氟置换。这样的基团的实例包括 ： 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙基、 1， 1， 2， 2， 2- 五氟乙基、 3- 氟丙基、 3， 3- 二氟丙基、 3， 3， 3- 三氟丙基、 2， 2， 3， 3- 四氟丙基、 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙基、 1， 1， 2， 2， 3， 3， 3- 七氟丙基、 2- 氟 -1- 甲基乙基、 2， 2- 二氟 -1- 甲基乙基、 2， 2， 2- 三氟 -1- 甲基乙基和 2， 2， 2- 三氟 -1-( 三氟甲基 ) 乙基等。
     本文所用 C1-C4 烷氧基为具有 1、 2、 3 或 4 个， 特别 1 或 2 个碳原子的直链或支链烷 基， 其与分子的剩余部分经由氧原子结合。这样的基团的实例为甲氧基和乙氧基。 本文所用氟化 C1-C4 烷氧基为如上定义的烷氧基， 其中至少一个， 例如 1、 2、 3、 4、 5、 6 或 7 个氢原子被氟原子置换。这样的基团的实例为氟甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 2- 氟乙氧基、 2， 2- 二氟乙氧基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基和 1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基。
     本文所用 C3-C4 环烷基为具有 3-4 个碳原子的脂环基， 即环丙基和环丁基。
     本文所用 C3-C4 环烷基甲基为携带具有 3-4 个碳原子的脂环基的亚甲基， 即 CH2- 环 丙基 ( ＝ CH2-c-Pr) 和 CH2- 环丁基 ( ＝ CH2-c-But)。
     在式 I 和式 I’ 中， 整数 “5” 和 “6” 表示苯环的位置。
     对于化合物调节 5-HT6 受体的能力， 变量 R1、 R2、 R3、 R4、 R5 和 R6 优选具有以下含义， 其当单独或联合采用时， 表示式 (I) 或式 (I’ ) 的化合物的特定实施方案。
     本发明的第一个优选实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 1 及其 N- 氧化物， 其中 R 为氢。
     本发明的另一个优选实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 1 及其 N- 氧化物， 其中 R 为甲基。
     本发明的优选实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 2 N- 氧化物， 其中 R 为氢。
     本发明的另一个实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物， 其中 R2 为甲基。在其中 R2 为甲基的化合物中， 携带 R2 的碳原子产生手性中心。因此， 本发明的特定实施方案涉及式 I 2 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 R 为甲基并且其中携带 R2 的碳原子 具有 S- 构型。本发明的另一个特定的实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可 2 2 耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 R 为甲基并且其中携带 R 的碳原子具有 R- 构型。
     同样地， 优选的是本发明的化合物的混合物， 其中携带 R2 的碳原子分别具有 S- 构 型或 R- 构型。这些混合物可分别含有等量或不等量的对于 CH-R2 部分具有 R- 构型的化合 物 I 或化合物 I’ 和对于 CH-R2 具有 S- 构型的化合物 I 或 I’ 。
     术语 “对映体纯的” 意指混合物以至少 80％、 特别是至少 90％ (ee) 的对映体过量
     含有各化合物。
     优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 R3 为 C1-C3 烷氧基、 氟化 C1-C3 烷基或氟化 C1-C3 烷氧基， 特别是甲氧基、 三氟甲基、 二氟甲氧基或 三氟甲氧基， 尤其是甲氧基。同样地优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的 3 盐及其 N- 氧化物， 其中 R 为氢或卤素， 特别是氢或氟， 尤其是氢。
     还优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 R3 为 C1-C3 烷基， 特别是甲基、 乙基或正丙基， 尤其是甲基。
     还优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 R4 为氢、 C1-C4 烷基、 环丙基或环丙基甲基。更优选以下本发明化合物， 其中 R4 为氢、 甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 环丙基或环丙基甲基， 特别是氢、 甲基、 乙基或正丙基， 尤其是氢。
     还优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 5 5 R 为氢、 氟、 C1-C4 烷基、 氟化 C1-C4 烷基、 C1-C4 烷氧基或氟化 C1-C4 烷氧基。R 优选选自氢、 氟、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基， 并且更优选选自氢、 5 甲基、 甲氧基和二氟甲氧基。在本发明的特别优选实施方案中， R 为氢。在本发明的另一个 5 特别优选实施方案中， R 选自氟、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更 优选选自甲基、 甲氧基和二氟甲氧基。同样地， 优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上 5 可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 R 为氯。 R6 优选选自氢和氟。在本发明的特别优选实施方案中， R6 为氢。在本发明的另一 个特别优选实施方案中， R6 不为氢， 具体为氟。若 R6 不为氢， 则其优选位于苯环的 5- 位或 6- 位。
     还优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中 R3 为甲基或甲氧基并且 R6 为氢， 或者 R3 为甲基或甲氧基并且 R6 为位于苯环的 5- 位或 6- 位 的氟， 或者 R3 和 R6 均为氢， 或者 R3 为氢而 R6 为位于苯环的 5- 位或 6- 位的氟。
     依照特定的实施方案， R5 和 R6 为氢， R3 选自 C1-C2 烷氧基 ( 例如甲氧基 ) 和氟化 C1-C2 烷氧基 ( 例如二氟甲氧基 ) 并且 R4 选自氢和 C1-C3 烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基 )。
     还优选以下式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物， 其中符 合以下条件 a)、 b)、 c) 或 d) 中的一个或多个 ： 5
     a)R 选自氟、 C1-C2 烷基、 氟化 C1-C2 烷基、 C1-C2 烷氧基和氟化 C1-C2 烷氧基， 尤其选 自氟、 甲基、 三氟甲基、 二氟甲氧基和甲氧基 ； 6
     b)R 为氟或氯， 其优选位于苯环的 5- 位或 6- 位 ； 3
     c)R 为氢或氟， 特别是氢 ； 和/或 4
     d)R 为 C3-C4- 烷基或氟化 C1-C4- 烷基， 特别是正丙基、 异丙基或三氟甲基。
     本发明特别优选的实施方案 1a 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且
     R4 为氢。
     本发明特别优选的实施方案 1b 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1c 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为甲基 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且 4
     R 为氢。 本发明另一个特别优选的实施方案 1d 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为甲基 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1e 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1f 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1g 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为甲基 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1h 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为甲基 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明的特别优选的实施方案 1i 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲基 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1j 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲基 ； 并且 4
     R 为 C1-C3 烷基或环丙基甲基， 特别是甲基、 乙基或正丙基。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1k 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为甲基 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲基 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1l 涉及式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为甲基 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲基 ； 并且 4
     R 为 C1-C3 烷基或环丙基甲基， 特别是甲基、 乙基或正丙基。在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 优选其中式 5 6 I 的基团 R 和 R 均为氢的那些。
     在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其 5 6 中式 I 的基团 R 为氢并且其中式 I 的基团 R 为位于苯环的 5- 位或 6- 位的氟的那些。
     在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其 5 6 中式 I 的基团 R 为甲基并且其中式 I 的基团 R 为氢的那些。
     在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其 5 6 中式 I 的基团 R 为甲氧基并且其中式 I 的基团 R 为氢的那些。
     在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其 5 6 中式 I 的基团 R 为甲基并且其中式 I 的基团 R 为位于苯环的 5- 位或 6- 位的氟的那些。
     在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其 5 6 中式 I 的基团 R 为甲氧基并且其中式 I 的基团 R 为位于苯环的 5- 位或 6- 位的氟的那些。
     在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其 5 6 中式 I 的基团 R 为二氟甲氧基并且其中式 I 的基团 R 为氢的那些。
     在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1k、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其 5 6 中式 I 的基团 R 为二氟甲氧基并且其中式 I 的基团 R 为位于苯环的 5- 位或 6- 位的氟的 那些。 本发明特别优选的实施方案 1’ a 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ b 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为甲基 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ c 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ d 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐
     及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为甲基 ；
     R3 为甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别是甲氧基 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明特别优选的实施方案 1’ e 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ f 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物， 其中
     R1 为氢 ；
     R2 为甲基 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ g 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ h 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为甲基 ；
     R3 为氢或氟， 特别是氢 ； 并且 4
     R 为甲基。
     本发明特别优选的实施方案 1’ i 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲基 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ j 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为甲基 ；
     R3 为甲基 ； 并且 4
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ k 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为氢 ；
     R3 为甲基 ； 并且 R4 为 C1-C3 烷基或环丙基甲基， 特别是甲基、 乙基或正丙基。
     本发明另一个特别优选的实施方案 1’ l 涉及式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐 及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；
     R2 为甲基 ；
     R3 为甲基 ； 并且 4
     R 为 C1-C3 烷基或环丙基甲基， 特别是甲基、 乙基或正丙基。
     在实施方案 1’ a、 1’ b、 1’ c、 1’ d、 1’ e、 1’ f、 1’g、 1’ h、 1’ i、 1’ j、 1’ k 和 1’ l 的化 5 6 合物中， 优选其中式 I 的基团 R 和 R 均为氢的那些。
     在 实 施 方 案 1’ a、 1’ b、 1’ c、 1’ d、 1’ e、 1’ f、 1’ g、 1’ h、 1’ i、 1’ j、 1’ k 和 1’ l的 5 6 化合物中， 同样优选其中式 I 的基团 R 为氢并且其中式 I 的基团 R 为位于苯环的 5- 位或 6- 位的氟的那些。
     在式 I 的化合物中， 特别是在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 特别优选其中 OCHF2- 基团位于苯环的相对于磺酰基的间位的那些。在这些化 合物中， 特别优选其中 R5 为氢的式 I 的那些化合物。 在这些化合物中， 同样优选以下式 I 的 5 那些化合物， 其中 R 不为氢， 具体地选自氟、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 二氟甲氧基和三氟甲 氧基并且更优选选自甲基、 甲氧基和二氟甲氧基， 并且位于相对于磺酰基的对位或者相对 于 OCHF2- 基团的对位。
     在式 I 的化合物中， 特别在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样地优选其中 OCHF2- 基团位于苯环的相对于磺酰基的邻位的那些。在这些 化合物中， 特别优选其中 R5 为氢的式 I 的那些化合物， 。在这些化合物中， 同样地优选以下 5 式 I 的那些化合物， 其中 R 不为氢， 具体地选自氟、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 二氟甲氧基和 三氟甲氧基并且更优选选自甲基、 甲氧基和二氟甲氧基， 并且位于相对于磺酰基的对位或
     者相对于 OCHF2- 基团的对位。
     在式 I 的化合物中， 特别在实施方案 1a、 1b、 1c、 1d、 1e、 1f、 1g、 1h、 1i、 1j、 1k 和 1l 的化合物中， 同样优选其中 OCHF2- 基团位于苯环的相对于磺酰基的对位的那些。在这些化 合物中， 特别优选其中 R5 为氢的式 I 的那些化合物。在这些化合物中， 同样地优选以下式 I 5 的那些化合物， 其中 R 不为氢， 具体地选自氟、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 二氟甲氧基和三氟 甲氧基并且更优选选自甲基、 甲氧基和二氟甲氧基， 并且位于相对于磺酰基的间位。
     在式 I’ 的化合物中， 特别在实施方案 1’ a、 1’ b、 1’ c、 1’ d、 1’ e、 1’ f、 1’ g、 1’ h、 1’ i、 1’ j、 1’ k 和 1’ l 的化合物中， 特别优选其中磺酰基相对于间二氧杂环戊烯环连接于苯 环的 α- 位的那些。在这些化合物中， 特别优选其中 R5 为氢的式 I’ 的那些化合物。
     在式 I’ 的化合物中， 特别在实施方案 1’ a、 1’ b、 1’ c、 1’ d、 1’ e、 1’ f、 1’ g、 1’ h、 1’ i、 1’ j、 1’ k 和 1’ l 的化合物中， 特别优选其中磺酰基相对于间二氧杂环戊烯环连接于苯 环的 β- 位的那些。在这些化合物中， 特别优选其中 R5 为氢的式 I’ 的那些化合物。
     本发明特别优选的实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢或甲基 ；
     R2 为氢或甲基， 特别是氢 ； 3
     R 为氢、 C1-C2 烷基、 氟、 C1-C2 烷氧基、 氟化 C1-C2 烷基或氟化 C1-C2 烷氧基， 优选氢、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 特别地氢、 甲基或甲氧基 ； 4
     R 为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基或环丙基甲基， 特别是氢、 甲基或乙 基；
     R5 为氢、 氟、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基， 并 且更优选氢、 甲基、 甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基 ； 并且 6
     R 为位于苯环的 5- 位或 6- 位的氢或氟， 特别是氢。
     本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐 受盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢或甲基， 特别是氢 ； 2
     R 为氢 ；
     R3 为氢、 氟、 C1-C2 烷基或 C1-C2 烷氧基， 特别是氢、 氟、 甲基或甲氧基， 尤其是甲基或 甲氧基 ；
     R4 为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基或环丙基甲基， 特别是氢、 甲基或乙 基；
     R5 为氢、 甲基或甲氧基， 特别是氢 ； 并且 6
     R 为氢。
     本发明另一个特别优选的实施方案涉及式 I 和式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受 盐及其 N- 氧化物，
     其中
     R1 为氢 ；R2 为氢 ；
     R3 为 C1-C2 烷基或 C1-C2 烷氧基， 特别是甲基或甲氧基 ； 4
     R 为氢、 甲基、 乙基或正丙基， 特别是氢或甲基 ； 5
     R 为氢 ； 并且 6
     R 为氢。
     本发明的优选化合物为以下式 I 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化 2 6 1 3 4 5 物， 其中 R 和 R 为氢并且 R 、 R、 R、 R 以及 OCHF2 部分在苯环上相对于磺酰基的位置如上 所限定。这些化合物在下文被称作式 I-1 的化合物。实例在下表 A 中给出 ：
     编号 1.表AR1 H R3 CH3 R4 H OCHF2 的位置 * 2 R5* H2.HCH3H3H3.HCH3H4H
     编号 4. R1 H R3 CH3 R4 H OCHF2 的位置 * 3 R5* 6-OCH35. 6. 7. 8.H H H HCH3 CH3 CH3 CH3H H H H2 3 3 24-OCH3 4-OCH3 6-CH3 4-CH315CN 102459199 A 9. 10. H CH3 CH3 CH3说H H明书3 2 4-CH3 H13/70 页11.CH3CH3H3H12.CH3CH3H4H13.CH3CH3H36-OCH314.CH3CH3H24-OCH315.CH3CH3H34-OCH316.CH3CH3H36-CH317.CH3CH3H24-CH318.CH3CH3H34-CH319. 20.H HCH3 CH3CH3 CH32 3H H21.HCH3CH34H22.HCH3CH336-OCH323.HCH3CH324-OCH324.HCH3CH334-OCH316CN 102459199 A 25. H CH3说CH3明书3 6-CH314/70 页26.HCH3CH324-CH327.HCH3CH334-CH328.CH3CH3CH32H29.CH3CH3CH33H30.CH3CH3CH34H31.CH3CH3CH336-OCH332.CH3CH3CH324-OCH333.CH3CH3CH334-OCH334.CH3CH3CH336-CH335.CH3CH3CH324-CH336.CH3CH3CH334-CH337. 38.H HCH3 CH3CH2CH3 CH2CH32 3H H39.HCH3CH2CH34H40.HCH3CH2CH336-OCH317CN 102459199 A
     编号 41. R1 H CH3 42. H CH3 43. H CH3 44. H CH3 45. H CH3 46. CH3 CH3 47. CH3 CH3 48. CH3 CH3 49. CH3 CH3 50. CH3 CH3 51. CH3 CH3 52. CH3 CH3 53. CH3 CH3 54. CH3 CH3 55. H CH3 R3说R4明书OCHF2 的位置 * 2 R5* 4-OCH315/70 页CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 CH2CH2CH3 18 2 H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3CN 102459199 A 56. H 57. H 58. H 59. H CH3 60. H CH3 61. H CH3 62. H CH3 63. H CH3 64. CH3 65. CH3 66. CH3 67. CH3 68. CH3 69. CH3 70. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3说明书3 H16/70 页CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 2 H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H3 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3HH6-OCH34-OCH34-OCH36-CH319CN 102459199 A 71. CH3 72. CH3 73. H 74. H 75. H 76. H
     编号 77. H 78. H 79. H 80. H 81. H 82. CH3 83. CH3 84. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R1 R3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3说明书2 4-CH317/70 页CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 6-OCH3 H H H 4-CH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH320CN 102459199 A 85. CH3 86. CH3 87. CH3 88. CH3 89. CH3 90. CH3 91. H 92. H 93. H 94. H 95. H 96. H 97 H 98. H 99. H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3说明书3 6-OCH318/70 页i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH321CN 102459199 A 100. CH3 101. CH3 102. CH3 103. CH3 104. CH3 105. CH3 106. CH3 107. CH3 108. CH3 109. H 110. H 111. H 112. H
     编号 113. R1 H OCH3 R3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3说明书2 H19/70 页CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr H 2 H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H HH3HH4HH36-OCH3R4 HOCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH322CN 102459199 A 114. H OCH3 115. H OCH3 116. H OCH3 117. H OCH3 118. CH3 119. CH3 120. CH3 121. CH3 122. CH3 123. CH3 124. CH3 125. CH3 126. CH3 127. H OCH3 128. H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3说H明书3 4-OCH320/70 页H36-CH3H24-CH3H34-CH3H2HH3HH4HH36-OCH3H24-OCH3H34-OCH3H36-CH3H24-CH3H34-CH3CH32H3 CH3H23CN 102459199 A 129. H 130. H 131 H OCH3 132. H OCH3 133. H OCH3 134. H OCH3 135. H OCH3 136. CH3 OCH3 137. CH3 OCH3 138. CH3 OCH3 139. CH3 OCH3 140. CH3 OCH3 141. CH3 OCH3 142. CH3 OCH3 143. CH3 OCH3 OCH3 OCH3说CH3明书4 H21/70 页3 CH3 2 CH3 3 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 4 CH3 CH3 36-OCH34-OCH34-OCH36-CH34-CH34-CH3HHH6-OCH32 CH3 3 CH3 3 CH3 2 CH34-OCH34-OCH36-CH34-CH324CN 102459199 A 144. CH3 OCH3 145. H OCH3 146. H 147. H 148. H
     编号 149. R1 H OCH3 150. H OCH3 151. H OCH3 152. H OCH3 153. H OCH3 154. CH3 OCH3 155. CH3 OCH3 156. CH3 OCH3 157 CH3 OCH3 R3 OCH3 OCH3 OCH3说CH3明书3 4-CH322/70 页CH2CH32H3 CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH3HH6-OCH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH325CN 102459199 A 158. CH3 OCH3 159. CH3 OCH3 160. CH3 OCH3 161. CH3 OCH3 162. CH3 OCH3 163. H OCH3 164. H 165. H 166. H 167. H OCH3 168. H OCH3 169. H OCH3 170. H OCH3 171. H OCH3 172. CH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3说明书2 4-OCH323/70 页CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 CH2CH2CH3 2 H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH33 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 2HH6-OCH34-OCH34-OCH36-CH34-CH34-CH3H26CN 102459199 A 173. CH3 174. CH3 175. CH3 176. CH3 177. CH3 178. CH3 179. CH3 180. CH3 181. H 182. H 183. H 184. H
     编号 185. H 186. H OCH3 OCH3 R1 R3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3说明书3 H24/70 页CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 HR4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3i-Pr 3 i-Pr 4-OCH327CN 102459199 A 187. H 188 H 189. H 190. CH3 191. CH3 192 CH3 193. CH3 194. CH3 195. CH3 196. CH3 197. CH3 198. CH3 199. H 200. H 201. H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3说明书3 6-CH325/70 页i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH328CN 102459199 A 202. H 203. H 204. H 205. H 206. H 207. H 208. CH3 209. CH3 210. CH3 211. CH3 212. CH3 213. CH3 214. CH3 215. CH3 216. CH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3说明书3 6-OCH326/70 页CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH329CN 102459199 A 217. H 218. H 219. H 220. H
     编号 221. H 222. H 223. H 224. H 225. H 226. CH3 227. CH3 228. CH3 229. CH3 230. CH3 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 R1 R3 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2说H明书2 H27/70 页3 H 4 H 3 HHH6-OCH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3H 3 H 3 H 2 H 3 H 2 H 3 H 4 H 3 H 2 H 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH330CN 102459199 A 231. CH3 232. CH3 233 CH3 234. CH3 235. H 236. H 237. H 238. H 239. H 240. H 241. H 242. H 243. H 244. CH3 245. CH3 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2说H明书3 4-OCH328/70 页3 H 2 H 3 H 2 CH3 3 CH3 4 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH36-CH34-CH34-CH3HHH6-OCH34-OCH34-OCH36-CH34-CH34-CH3HH31CN 102459199 A 246. CH3 247. CH3 248. CH3 249. CH3 250. CH3 251. CH3 252. CH3 253. H 254. H 255. H 256. H
     编号 257. H 258. H 259. H OCHF2 OCHF2 OCHF2 R1 R3 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2说CH3明书4 H29/70 页3 CH3 2 CH3 3 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH36-OCH34-OCH34-OCH36-CH34-CH34-CH3HHH6-OCH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 6-CH3 4-OCH332CN 102459199 A 260. H 261. H 262. CH3 263. CH3 264. CH3 265. CH3 266. CH3 267. CH3 268. CH3 269. CH3 270. CH3 271. H 272. H 273. H 274. H OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2说明书2 4-CH330/70 页CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH333CN 102459199 A 275 H 276. H 277. H 278. H 279. H 280. CH3 281. CH3 282. CH3 283. CH3 284. CH3 285. CH3 286. CH3 287. CH3 288. CH3 289. H OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2说明书2 4-OCH331/70 页CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 i-Pr H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH334CN 102459199 A 290. H 291. H 292. H
     编号 293. H 294. H 295. H 296. H 297. H 298. CH3 299. CH3 300. CH3 301. CH3 302. CH3 303. CH3 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 R1 R3 OCHF2 OCHF2 OCHF2说明书3 H32/70 页i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 6-OCH3 HR4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH335CN 102459199 A 304. CH3 305. CH3 306. CH3 307. H 308. H 309. H 310. H 311. H 312. H 313. H 314. H 315. H 316. CH3 317. CH3 318. CH3 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2说明书3 6-CH333/70 页i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH336CN 102459199 A 319. CH3 320. CH3 321. CH3 322. CH3 323. CH3 324. CH3 325. H 326. H 327. H 328. H
     编号 329. H 330. H 331. H 332 H F F F F R1 R3 F F F F OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2说明书3 6-OCH334/70 页CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 H 3 H 4 H 3 H 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3H 3 H 3 H 2 H 4-CH3 6-CH3 4-OCH337CN 102459199 A 333. H 334. CH3 335. CH3 336. CH3 337. CH3 338. CH3 339. CH3 340. CH3 341. CH3 342. CH3 343. H 344. H 345. H 346. H 347. H F F F F F F F F F F F F F F F说H明书3 4-CH335/70 页2 H 3 H 4 H 3 H 2 H 3 H 3 H 2 H 3 H 2 CH3 3 CH3 4 CH3 3 CH3 2 CH3HHH6-OCH34-OCH34-OCH36-CH34-CH34-CH3HHH6-OCH34-OCH338CN 102459199 A 348. H 349. H 350. H 351. H 352. CH3 353. CH3 354. CH3 355. CH3 356. CH3 357. CH3 358. CH3 359. CH3 360. CH3 361. H 362. H F F F F F F F F F F F F F F F说CH3明书3 4-OCH336/70 页3 CH3 2 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 4 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH36-CH34-CH34-CH3HHH6-OCH34-OCH34-OCH36-CH34-CH34-CH3HH39CN 102459199 A 363. H 364. H
     编号 365. H 366. H 367. H 368. H 369 H 370. CH3 371. CH3 372. CH3 373. CH3 374. CH3 375. CH3 376. CH3 F F F F F F F F F F F F R1 R3 F F说明书4 H37/70 页CH2CH3 3 CH2CH3 6-OCH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH340CN 102459199 A 377. CH3 378. CH3 379. H 380. H 381 H 382. H 383. H 384. H 385. H 386. H 387. H 388. CH3 389. CH3 390. CH3 391. CH3 F F F F F F F F F F F F F F F说明书2 4-CH338/70 页CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH341CN 102459199 A 392. CH3 393. CH3 394. CH3 395. CH3 396. CH3 397. H 398. H 399. H 400. H
     编号 401. H 402. H 403. H 404. H 405. H F F F F F R1 R3 F F F F F F F F F说明书2 4-OCH339/70 页CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH342CN 102459199 A 406. CH3 407. CH3 408. CH3 409. CH3 410. CH3 411. CH3 412. CH3 413. CH3 414. CH3 415. H 416. H 417. H 418. H 419. H 420. H F F F F F F F F F F F F F F F说明书2 H40/70 页i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H43CN 102459199 A 421. H 422. H 423. H 424. CH3 425. CH3 426. CH3 427. CH3 428. CH3 429. CH3 430. CH3 431. CH3 432. CH3 433. H 434. H 435. H H H H F F F F F F F F F F F F说明书3 6-CH341/70 页CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 H 3 H 4 H H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH344CN 102459199 A 436. H
     编号 437. H 438. H 439. H 440. H 441. H 442. CH3 443. CH3 444. CH3 445. CH3 446. CH3 447. CH3 448. CH3 449. CH3 H H H H H H H H H H H H H R1 R3 H说H明书3 6-OCH342/70 页R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3H 3 H 3 H 2 H 3 H 2 H 3 H 4 H 3 H 2 H 3 H 3 H 2 H 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH345CN 102459199 A 450. CH3 451. H 452. H 453. H 454. H 455. H 456. H 457. H 458. H 459. H 460. CH3 461. CH3 462. CH3 463. CH3 464. CH3 H H H H H H H H H H H H H H H说H明书3 4-CH343/70 页2 CH3 3 CH3 4 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 2 CH3 3 CH3 4 CH3 3 CH3 2 CH3HHH6-OCH34-OCH34-OCH36-CH34-CH34-CH3HHH6-OCH34-OCH346CN 102459199 A 465. CH3 466. CH3 467. CH3 468. CH3 469. H 470. H 471. H 472. H
     编号 473. H 474. H 475. H 476. H 477. H 478. CH3 H H H H H H R1 R3 H H H H H H H H说CH3明书3 4-OCH344/70 页3 CH3 2 CH3 3 CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH36-CH34-CH34-CH3HHH6-OCH3R4OCHF2 的位置 * 2R5* 4-OCH3CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH347CN 102459199 A 479. CH3 480. CH3 481. CH3 482. CH3 483. CH3 484. CH3 485. CH3 486. CH3 487. H 488. H 489 H 490. H 491. H 492. H 493. H H H H H H H H H H H H H H H H说明书3 H45/70 页CH2CH3 4 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH3 3 CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H48CN 102459199 A 494. H 495. H 496. CH3 497. CH3 498. CH3 499. CH3 500. CH3 501. CH3 502. CH3 503. CH3 504. CH3 505. H 506. H 507. H 508. H
     H H H H H H H H H H H H H H H说明书2 4-CH346/70 页CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 4 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 CH2CH2CH3 3 CH2CH2CH3 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH349CN 102459199 A 编号 509. H 510. H 511. H 512. H 513. H 514. CH3 515. CH3 516. CH3 517. CH3 518. CH3 519. CH3 520. CH3 521. CH3 522. CH3 523. H H H H H H H H H H H H H H H H R1 R3说R4明书OCHF2 的位置 * 2 R5* 4-OCH347/70 页i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 4 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 3 i-Pr 2 i-Pr 3 i-Pr 2 CH2-c-Pr 50 H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3CN 102459199 A 524. H 525. H 526. H 527. H 528. H 529. H 530. H 531. H 532. CH3 533. CH3 534. CH3 535. CH3 536. CH3 537. CH3 538. CH3 H H H H H H H H H H H H H H H说明书3 H48/70 页CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 4 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 2 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 3 CH2-c-Pr 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H H H 4-CH3 4-CH3 6-CH3 4-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 H51CN 102459199 A 539. CH3 540. CH3
     *说H明书2 4-CH349/70 页CH2-c-Pr 3 4-CH3HCH2-c-Pr相对于磺酰基部分的位置 ( 邻位＝ 2- 位、 间位＝ 3- 位、 对位＝ 4- 位 ) ；
     CH2-c-Pr ＝环丙基甲基 ；
     i-Pr ＝异丙基。
     本发明的优选化合物为以下式 I’ 的化合物、 其药理学上可耐受的盐及其 N- 氧化 2 5 6 1 3 4 物， 其中 R 、 R 和 R 为氢并且其中 R 、 R、 R 以及磺酰基在苯环上相对于间二氧杂环戊烯环 的位置如上所限定。这些化合物在下文被称作式 I’ -1 的化合物。实例在下表 B 中给出 ：
     表B：R1 R3 CH3 CH3 H R4 H H SO2 的位置 * α β541. 542.H543. H 544. H 545. H 546. H 547. H 548. HCH3CH3αCH3CH3βCH3CH2CH3αCH3CH2CH3βα CH3 CH2CH2CH3 β CH3 CH2CH2CH352CN 102459199 A549. H 550. H 551. H 552. H 553. CH3 554. CH3 555. CH3 556. CH3 557. CH3 558. CH3 559. CH3 560. CH3 561. CH3 562. CH3 563. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3说i-Pr明书α50/70 页β i-Pr α CH2-c-Pr β CH2-c-Pr H αHβCH3αCH3βCH2CH3αCH2CH3βα CH2CH2CH3 β CH2CH2CH3 α i-Pr β i-Pr α CH2-c-Pr
     R1 564. CH3 CH3 CH2-c-Pr R3 R4 SO2 的位置 * β53CN 102459199 A565. 566. H 567. H 568. H 569. H 570. H 571. H 572. H 573. H 574. H 575. H 576. H 577. CH3 578. CH3 579. CH3 580. CH3 581. CH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H OCH3 OCH3说H H明书α β51/70 页CH3αCH3βCH2CH3αCH2CH3βα CH2CH2CH3 β CH2CH2CH3 α i-Pr β i-Pr α CH2-c-Pr β CH2-c-Pr H αHβCH3αCH3βCH2CH3α54CN 102459199 A582. CH3 583. CH3 584. CH3 585. CH3 586. CH3 587. CH3 588. CH3 589. H 590. H 591. H 592. H 593. H 594. H 595. H 596. H 597. H 598. H OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCHF2 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3说CH2CH3明书β52/70 页α CH2CH2CH3 β CH2CH2CH3 α i-Pr β i-Pr α CH2-c-Pr β CH2-c-Pr α H β H α CH3 β CH3 α CH2CH3 β CH2CH3 α CH2CH2CH3 β CH2CH2CH3 α i-Pr β i-Pr55CN 102459199 A599. H OCHF2说明书α53/70 页CH2-c-Pr
     R1 600. H 601. CH3 602. CH3 603. CH3 604. CH3 605. CH3 606. CH3 607. CH3 608. CH3 609. CH3 610. CH3 611. CH3 612. CH3 613. H 614. H F H F H β OCHF2 CH2-c-Pr α OCHF2 CH2-c-Pr β OCHF2 i-Pr α OCHF2 i-Pr β OCHF2 CH2CH2CH3 α OCHF2 CH2CH2CH3 β OCHF2 CH2CH3 α OCHF2 CH2CH3 β OCHF2 CH3 α OCHF2 CH3 β OCHF2 H α OCHF2 H β OCHF2 CH2-c-Pr α R3 R4 SO2 的位置 * β56CN 102459199 A615 H 616. H 617. H 618. H 619. H 620. H 621. H 622. H 623. H 624. H 625. CH3 626. CH3 627. CH3 628. CH3 629. CH3 630. CH3 631. CH3 F F F F F F F F F F F F F F F F F说CH3明书α54/70 页β CH3 α CH2CH3 β CH2CH3 α CH2CH2CH3 β CH2CH2CH3 α i-Pr β i-Pr α CH2-c-Pr β CH2-c-Pr α H β H α CH3 β CH3 α CH2CH3 β CH2CH3 α CH2CH2CH357CN 102459199 A632. CH3 633. CH3 634. CH3 635. CH3 F F F F说明书β55/70 页CH2CH2CH3 α i-Pr β i-Pr α CH2-c-Pr
     R1 636. CH3 637. H 638. H 639. H 640. H 641. H 642. H 643. H 644. H 645. H 646. H 647. H H CH2-c-Pr H i-Pr α H i-Pr β H CH2CH2CH3 α H CH2CH2CH3 β H CH2CH3 α H CH2CH3 β H CH3 α H CH3 β H H α H H β F CH2-c-Pr α R3 R4 SO2 的位置 * β58CN 102459199 A648. H 649. CH3 650. CH3 651. CH3 652. CH3 653. CH3 654. CH3 655. CH3 656. CH3 657. CH3 658. CH3 659. CH3 660. CH3 H H H H H H H H H H H H H说明书β56/70 页CH2-c-Pr α H β H α CH3 β CH3 α CH2CH3 β CH2CH3 α CH2CH2CH3 β CH2CH2CH3 α i-Pr β i-Pr α CH2-c-Pr β CH2-c-Pr相对于间二氧杂环戊烯环的位置 ；
     CH2-c-Pr ＝环丙基甲基 ；
     i-Pr ＝异丙基。
     本发明的化合物 I 和 I’ 以类似于文献中已知的方法制备。本发明的化合物的重 要途径通过将 1-( 高哌嗪 -1- 基 )-3- 氨基苯化合物 II 与如流程 1 所示的二氟甲氧基苯磺 酸衍生物 III 或与如流程 1a 所示的 2， 2- 二氟苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯磺酸衍生物 IIIa 反应来提供。
     流程 1 ：
     59*CN 102459199 A说明书57/70 页
     流程 1a ：在流程 1 和流程 1a 中， R2、 R3、 R5 和 R6 具有之前所提及的含义并且 R2 位于 Ra 邻 位。Ra 为氮保护基团或甲基。合适的 N- 保护基团参见例如 P.J.Kocienski″ Protecting Groups″， 第 2 版， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 2000， 第 186-237 页和本文引用的文 献。N- 保护基团的优选实例为例如氧基羰基例如 C1-C6- 烷氧基羰基， 例如甲氧羰基、 乙氧 羰基和 Boc( 叔丁氧羰基 ) 和其他氧基羰基， 例如苄氧羰基 (Cbz)、 烯丙基氧基羰基、 9- 芴甲 氧羰基 (Fmoc) 和 2- 三甲基甲硅烷基乙氧基羰基 (Teoc) 或 2- 丙烯基 ( 烯丙基 )。X 为可 亲核置换的离去基团， 特别是卤素原子， 尤其是氯或溴。 a
     其中 R 为氮保护基团 ( 特别是 C1-C6- 烷氧基羰基例如甲氧羰基、 乙氧羰基和 Boc( 叔丁氧羰基 )) 的式 IV 和式 IVa 的化合物， 为新型的， 因此也形成本发明的一部分。 a 1
     其中 R 为甲基的式 IV 的化合物对应于其中 R 为甲基的化合物 I。其中 Ra 为甲基 的式 IVa 的化合物， 对应于其中 R1 为甲基的化合物 I’ 。
     流程 1 和流程 1a 中所述反应在通常用于分别制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺 酸酯的反应条件下进行， 所述条件例如参见 J.March， Advanced Organic Chemistry， 第3 版， John Wiley & Sons， New York， 1985， 第 444 页及其中引用的文献 ； European J.Org. Chem.2002(13)， 第 2094-2108 页 ； Tetrahedron 2001， 57(27) 第 5885-5895 页 ； Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2000， 10(8)， 第 835-838 页和 Synthesis 2000(1)， 第 103-108 页。
     该反应通常在惰性溶剂中进行， 例如在醚 ( 例如二乙醚、 二异丙醚、 甲基叔丁基醚 或四氢呋喃 )、 卤代烃 ( 例如二氯甲烷 )、 脂肪烃或脂环烃 ( 例如戊烷、 己烷或环己烷 ) 或芳 烃 ( 例如甲苯、 二甲苯和异丙苯等 ) 或者上述溶剂的混合物中进行。化合物 II 与化合物 III( 或化合物 IIIa) 的反应通常在辅助碱存在下进行。合适的碱为无机碱 ( 例如碳酸钠、 碳酸钾、 或碳酸氢钠或碳酸氢钾 ) 以及有机碱 ( 例如三烷基胺 ( 例如三乙胺 ) 或吡啶类化 合物 ( 例如吡啶、 二甲基吡啶和 4- 二甲氨基吡啶等 ))。后面的化合物可同时用作溶剂。通 常辅助碱按基于胺化合物 II 的至少等摩尔量使用。
     化合物 II 分别与化合物 III 或 IIIa 的反应分别得到化合物 IV 或 IVa， 其在 Ra 为 N- 保护基团的情况下， 脱保护以得到通式 I 或通式 I’的化合物， 其中 R1 为氢。化合 物 IV 或 IVa 的脱保护分别可通过标准方法实现， 例如通过 P.J.Kocienski ″ Protecting
     Groups″， 第 2 版， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 2000， 第 186-237 页以其中引用的文 献中所述的方法。
     然后， 常规方法可用于将这些化合物与甲基化剂例如甲基碘或硫酸二甲酯反应， 分别得到化合物 I 或化合物 I’ ， 其中 R1 甲基。 该甲基化反应所需的反应条件公开于例如 WO 02/083652， Tetrahedron 2000， 56(38) 第 7553-7560 页和 Synlett.2000(4)， 第 475-480 页 中。
     对于分别制备其中 R1 为甲基的式 I 或式 I’ 的化合物， 同样可在还原氨基化的意 1 义中， 将其中 R 为氢的式 I 或式 I’ 的化合物在存在还原剂下与甲醛反应。合适的还原剂 为硼氢化物例如硼氢化钠、 氰基硼氢化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷 - 吡啶。所述还原氨 基化往往在有机溶剂例如二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 四氢呋喃或乙腈中进行。
     化合物 IV 或化合物 IVa 与烷化剂的反应分别得到式 IV’ 或 IV’ a 的化合物， 其中 a 2 3 5 6 R、 R、 R、 R 和 R 如上定义。分别地在式 IV’ 或 IV’ a 的化合物中， 磺酰胺氢被 C1-C4 烷基、 C3-C4 环烷基、 C3-C4 环烷基甲基或氟化 C1-C4 烷基置换。
     可分别将化合物 IV 或化合物 IVa 与甲基化剂例如甲基碘或硫酸二甲酯反应以分 别得到式 IVb 或 IVc 的化合物， 其中 Ra、 R2、 R3、 R5 和 R6 如上定义。
     若式 IVb 或 IVc 中的 Ra 为 N- 保护基团， 则将化合物 IVb 或 IVc 分别脱保护以得 1 到其中 R 为氢的通式 I 的化合物。化合物 IVb 或 IVc 的脱保护可通过标准方法实现， 例如 通过 P.J.Kocienski″ Protecting Groups″， 第 2 版， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 2000， 第 186-237 页及其中引用的文献中所述方法。 通式 II 的化合物本身已知或可以流程 2 所示方式制备。 流程 2 ：
     在流程 2 中， Ra、 R2、 R3 和 R6 具有之前提及的含义。
     在流程 2 的步骤 i) 中， 化合物 V 在标准条件下经历硝化从而得到化合物 VI。反应 条件可取自例如 US 6,599,904 或本申请的工作实施例。
     在流程 2 的步骤 ii) 中， 化合物 VI 的 NH- 基团通过如上定义的传统的 N- 保护基 团或通过经由甲基化剂如甲基溴、 甲基碘或硫酸二甲酯引入甲基来被保护。将 N- 保护基团 引入化合物 VI 可通过标准方法来实现， 例如通过 P.J.Kocienski″ Protecting Groups″， 第 2 版， Georg Thieme Verlag， Stuttgart 2000， 第 186-237 页以及其中引用的文献中所述 的方法。化合物 VI 的甲基化同样通过有机化学的标准方法来实现。
     在步骤 iii) 中， 将化合物 VII 中的硝基还原为 NH2 基团以得到化合物 II。步骤 iii) 所需的反应条件对应于已在文献中被广泛描述的用于还原芳族硝基的常规条件 ( 参 见例如 J.March， Advanced Organic Chemistry， 第 3 版， J.Wiley & Sons， New-York， 1985， 第 1183 页以及该参考中引用的文献 )。 可例如通过将硝基化合物 VII 在酸性反应条件与金 属例如铁、 锌或锡反应来实现还原， 即使用新生氢或使用络合氢化物如氢化铝锂或硼氢化 钠， 优选在存在镍或钴的过渡金属化合物例如 NiCl2(P( 苯基 )3)2 或 CoCl2 下 ( 参见 Ono 等 Chem.Ind.(London)， 1983 第 480 页 )， 或使用 NaBH2S3( 参见 Lalancette 等 Can.J.Chem.49， 1971， 第 2990 页 )， 其中根据既定试剂实际上或在溶剂或稀释剂中有可能进行这些还原。 或 者， VII 至 II 的还原可在存在过渡金属催化剂下用氢进行， 例如在存在基于铂、 钯、 镍、 钌 或铑的催化剂下使用氢。所述催化剂可含有元素形式或络合化合物形式的过渡金属， 或过 渡金属的盐或氧化物， 其中可以出于改变活性的目的， 使用常规的共配体， 例如有机膦化合 物， 例如三苯基膦、 三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸酯。以催化剂金属计算， 所述催化剂 通常以每 mol 化合物 VII 按 0.001-1mol 的量应用。 在优选变体中， 还原利用氯化锡 (II) 以 类似于 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002， 12(15)， 第 1917-1919 页和 Journal of Medicinal Chemistry 2002， 45(21)， 第 4679-4688 页中所述的方法实现。VII 与氯化锡 (II) 的反应优选在惰性有机溶剂优选醇例如甲醇、 乙醇、 异丙醇或丁醇中进行。
     通式 VI 的化合物本身已知或可根据以下的合成流程 3 制备。 流程 3 ：在流程 3 中， R2、 R3 和 R6 具有之前提及的含义。PG 为氢或氮保护基团。
     在流程 3 的步骤 i) 中， 溴 - 硝基苯化合物 IX 和任选保护的 ( 高 ) 哌嗪衍生物 VIII( 这两者可市购或根据已建立的合成方法制备 )， 经由 Pd- 催化的 Buchwald-Hartwig 反应偶联， 分别直接或在脱保护后得到化合物 VI。
     其中 R3 为二氟甲氧基的式 IX 化合物， 可通过将市售的 2- 溴 -4- 硝基苯酚与 2- 氯 -2， 2- 二氟苯乙酮通过类似于 J.Hu 等， Journal of Organic Chemistry， 2006， 71， 9845-9848 中所述方法反应来制备以得到 2- 溴 -1- 二氟甲氧基 -4- 硝基 - 苯， 然后通过类 3 似于流程 2 和 3 中所述方法将其转换成其中 R 为二氟甲氧基的式 II 化合物。
     其中 R3 为甲氧基并且 R6 为氟的式 II 化合物， 也可根据流程 3 制备 ： 从市售的 1- 溴 -2- 甲氧基 -5- 硝基苯经由 Pd- 催化的 Buchwald-Hartwig 与例如经保护的高哌嗪衍 生物偶联， 随后如流程 2 的步骤 iii) 所述将氮基还原为氨基。
     若无另外说明， 则上述反应通常在介于室温与所用溶剂的沸点之间的温度下在 溶剂中进行。或者， 可利用微波将反应所需的活化能引入反应混合物中， 其已被证明有价 值， 特别是在由过渡金属催化的反应的情况下 ( 关于利用微波的反应， 参见 Tetrahedron 2001， 57， 第 9199 及其后各页， 第 9225 及其后各页、 以及 “有机合成中的微波 (Microwaves in Organic Synthesis)” ， AndréLoupy( 编辑 )， Wiley-VCH 2002 中的一般方法 )。
     通过将游离碱与相应的酸 ( 当适合时在溶液中 ) 在有机溶剂中混合以常规方法制 备化合物 I 和 I’ 的酸加成盐， 所述有机溶剂例如为乙腈、 低级醇 ( 例如甲醇、 乙醇或丙醇 )、 醚 ( 例如二乙醚、 甲基叔丁基醚或二异丙基醚 )、 酮 ( 例如丙酮或甲乙酮 )、 酯 ( 例如乙酸乙 酯 ) 及其混合物及其与水的混合物。
     本发明的化合物可为包括部分激动活性的 5-HT6 受体激动剂， 或包括反向激动剂 活性的 5-HT6 受体拮抗剂。
     本发明的式 I 和式 I’ 的化合物以及其盐和其 N- 氧化物对 5-HT6 受体有预料不 到的高亲和力。本发明的化合物对 5-HT6 受体的高亲和力通过极低的体外受体结合常数 (Ki(5-HT6) 值 ) 反映出来， 该结合常数通常少于 250nM(nmol/l)、 往往少于 100nM、 优选少于
     50nM、 特别少于 10nM 并且尤其少于 5nM。例如在受体结合研究中， 可用 3H-LSD 的置换来测 定与 5-HT6 受体的结合亲和力。
     此外， 式 I 和式 I’ 的化合物以及其盐和其 N- 氧化物为选择性 5-HT6 受体配体， 其 由于对其它受体 ( 例如多巴胺受体、 肾上腺素能受体、 毒蕈碱受体、 组胺受体和阿片受体、 特别是多巴胺 D2 受体、 α1- 肾上腺素能受体和组胺 H1 受体 ) 的低亲和力， 相对于其它选择 性较低的 5-HT6 配体产生更少的副作用。
     例如， 本发明化合物的 5-HT6/D2、 5-HT6/α1- 肾上腺素能或 5-HT6/H1 选择性， 即受 体结合常数之比 ： Ki(D2)/Ki(5-HT6)、 Ki(α1- 肾上腺素能 )/Ki(5-HT6) 或 Ki(H1)/Ki(5-HT6)， 通 常至少为 10、 往往至少为 25、 优选至少为 50、 甚至更优选至少为 100。例如， [3H]SCH23390 或 [125I] 螺哌隆的置换可用于进行对 D1 受体、 D2 受体和 D4 受 体的受体结合研究。
     此外， 由于本发明化合物的结构特征， 其相对于其它已知的 5-HT6 受体配体易于显 示出增强的脑渗透性。
     由于本发明的化合物的结合概况 (binding profile)， 其可用于治疗响应 5-HT6 受 体配体有反应的疾病 ( 或对用 5-HT6 受体配体的治疗敏感的疾病 )， 即其对治疗以下医学病 症或疾病有效， 在所述病症或疾病中对 5-HT6 受体施加影响 ( 进行调节 ) 导致临床表现改 善或疾病被治愈。这些疾病的实例为中枢神经系统的病症或疾病。
     中枢神经系统的病症或疾病应理解为意指影响脊髓特别是大脑的病症。 在本发明 的含义范围内， 术语 “病症” 表示通常被视为的病理状况或病理功能的紊乱和 / 或异常， 其 可以特定的病征、 症状和 / 或机能障碍的形式来表现自身。虽然本发明的治疗可针对各别 的病症， 即各别的异常或病理状况， 但其也可用于数种异常， 它们可彼此因果连接、 待结合 成模式即综合征， 其可根据本发明来治疗。
     可按照本发明治疗的病症尤其为响应 5-HT6 受体的调节的病症。其包括 ： 认知功 能障碍 ( 例如记忆缺失、 认知缺陷和学习能力缺失 )、 尤其是阿尔茨海默病相关的认知功能 障碍、 年龄相关性认知功能下降和轻度认知缺损、 注意力缺陷障碍 / 多动综合征、 人格障碍 ( 例如精神分裂症 )、 尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷、 情感障碍 ( 例如抑郁症、 焦虑和 强迫性神经失调 )、 行动障碍或运动障碍 ( 例如帕金森氏病和癫痫 )、 偏头痛、 睡眠障碍 ( 包 括昼夜节律失调 )、 进食障碍 ( 例如食欲缺乏和食欲过盛 )、 某些胃肠病症 ( 例如肠易激综 合征 )、 神经变性相关疾病 ( 例如中风 )、 脊椎或头部创伤及颅脑损伤 ( 例如脑积水 )、 成瘾 性疾病包括例如药物成瘾性和肥胖症。
     成瘾性疾病包括由滥用精神药物 ( 包括某些药物， 例如镇静剂、 抗焦虑药、 催眠药 或麻醉药 ) 导致的精神病症和行为障碍 ( 下文中也称为药物成瘾性 ) 以及其它的成瘾性疾 病， 例如游戏成瘾 ( 赌博 ； 别处没有分类的冲动控制障碍 )。 成瘾性物质的实例为 ： 阿片样物 质 ( 例如吗啡、 海洛因和可待因 )、 可卡因、 尼古丁、 酒精 ； 与 GABA 氯离子通道复合体相互作 用的物质、 镇静药、 催眠药和安定药 ( 例如苯并二氮 类 (benzodiazepines)) ； LSD ； 大麻 素类、 精神运动兴奋剂 ( 例如 3， 4- 亚甲基二氧基 -N- 甲基苯丙胺 )( 摇头丸 (ecstasy))、 安 非他明和安非他明样物质 ( 例如哌甲酯 ) 和其它兴奋剂包括咖啡因。尤其要考虑的成瘾性 物质为 ： 阿片样物质、 可卡因或安非他明或安非他明样物质、 致幻剂、 NMDA- 受体拮抗剂如 苯环利定和相关的苯甲嗪 (cyclidines)、 右美沙芬、 右啡烷、 伊菠加因、 酮亚胺和替来他明、 大麻、 尼古丁和酒精。其他的成瘾性疾病包括游戏成瘾 ( 赌博 )， 包括问题赌博 ( 强迫性赌 博、 赌徒症 (ludomania))、 电脑或视频游戏成瘾和网络成瘾。 关 于 成 瘾 性 疾 病 的 治 疗， 特别优选的是其本身不具任何精神药物效应 (psychotropic effect) 的本发明化合物。 这也可在使用大鼠的试验中观察到， 所述大鼠在 给予可根据本发明使用的化合物后， 减少了其精神药物 ( 例如可卡因或酒精 ) 的自我给予。
     根据本发明的另一个方面， 本发明的化合物适于治疗其起因可至少部分地归因于 5-HT6 受体的异常活性的病症。
     根据本发明的另一个方面， 所述治疗特别针对以下病症， 所示病症在适宜药物治 疗的意义内， 可受优选外源给予的结合配偶体 ( 配体 ) 与 5-HT6 受体的结合影响。
     可用本发明的化合物治疗的疾病通常特征在于进行性发展， 即上述病况随时程的 变化 ； 通常严重程度增加并且病况可能相互合并或可出现除已存在的病况之外的其它病 况。
     本发明的化合物可用于治疗大量与中枢神经系统病症、 尤其是之前提及的病况 相关的病征、 症状和 / 或机能障碍。这些病征、 症状和 / 或机能障碍包括 ： 例如与现实脱 节 (disturbed relationship to reality)， 缺乏自知力和符合普遍社会规范或生活需求 的能力、 性情改变、 个人本能 (individual drive)( 例如饥饿、 睡眠、 渴感等 ) 改变、 情绪改 变、 观察及结合能力方面的紊乱、 人格改变、 特别是情绪不稳定、 幻觉、 自我失调、 注意力分 散、 矛盾心理、 孤独症、 人格解体和假知觉、 妄想性意念、 单调重复言语 (chanting speech)、 缺乏联带运动、 小步步态 (short-step gait)、 躯干及四肢姿势弯曲、 震颤、 缺乏面部表情、 语言单调、 抑郁、 情感淡漠、 受阻的自发性及决定性、 缺乏联想能力、 焦虑、 神经兴奋、 口吃、 社会恐惧症、 惊恐障碍、 依赖性相关的戒断症状、 手形综合征 (maniform syndrome)、 兴奋 及迷惑状态、 烦躁不安、 运动障碍综合征及抽动障碍 ( 例如亨廷顿舞蹈病 (Huntington′ s chorea) 和抽动秽语综合征 (Gilles-de-la-Tourette′ s syndrome))、 眩晕综合征 ( 例如 外周性位置性眩晕、 旋转性眩晕、 摆动性眩晕 )、 忧郁症、 癔症和疑病症等。
     在本发明的含义范围内， 治疗还包括预防性治疗 ( 预防 )( 特别是复发性预防或阶 段性预防 (phase prophylaxis)) 以及急性或慢性病征、 症状和 / 或机能障碍的治疗。所述 治疗可以是症状定向的， 例如作为症状抑制。 其可在短期内实现、 针对中期或者可以是长期 治疗， 例如在维持治疗的情况下。
     本发明的化合物优先适用于治疗中枢神经系统的疾病、 更优选适用于治疗认知功 能障碍、 特别适用于治疗与精神分裂症或与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
     根据本发明另一个方面， 本发明的化合物特别适用于治疗例如由于滥用精神药物 ( 例如为药品、 麻醉药、 尼古丁或酒精 ) 导致的成瘾性疾病， 包括与其相关的精神病症和行 为障碍。本发明的化合物同样特别适用于治疗并非由于滥用精神药物导致的成瘾性疾病， 包括游戏成瘾 ( 赌瘾 )， 包括问题赌博 ( 强迫性赌博、 赌徒症 )、 电脑或视频游戏成瘾和网络 成瘾。关于成瘾性疾病， 本发明的化合物可用于成瘾期间的治疗以及用于预防成瘾复发。
     根据本发明另一个方面， 式 (I) 和式 I’ 的化合物、 其盐及其 N- 氧化物特别适用于 治疗营养性病症 ( 例如肥胖症 ) 及其相关疾病 ( 例如心血管疾病、 消化性疾病、 呼吸系统疾 病、 癌症或 2 型糖尿病 )。
     在该治疗的上下文中， 按照本发明对所述化合物的应用涉及一种方法。在该方法 中， 将有效量的一种或多种化合物 ( 通常依照药学实践或兽医实践配制 ) 给予待治疗的个 体 ( 优选哺乳动物、 特别是人、 生产动物或家畜 )。这样的治疗是否需要以及治疗待采取的 哪种形式视个体情况而定并服从医学评估 ( 诊断 )， 该评估考虑到了已存在的病征、 症状和 / 或机能障碍、 形成特定病症、 症状和 / 或机能障碍的风险以及其它因素。
     通常， 治疗如下实现 ： 通过单一或重复每日给药， 在适宜的情况下与其它活性化 合物或含有活性化合物的制剂一起或者交替给药， 使得向待治疗的个体提供下列优选的 每日剂量， 在口服给药的情况下约 0.1-1000mg/kg 体重， 或者在胃肠外给药的情况下约 0.1-100mg/kg 体重。
     本发明还涉及药物组合物的制备， 该组合物用于治疗个体、 优选哺乳动物， 特别是人、 生产动物或家畜。因此， 式 I 和式 I’ 的化合物、 其盐和 / 或其 N- 氧化物通常以药物组 合物的形式给予， 所示组合物包含药学上可接受的赋形剂以及至少一种本发明的化合物， 且在适当的情况下还包含其他活性化合物。 这些组合物例如可通过口服、 直肠、 透皮、 皮下、 静脉内、 肌内或鼻内给药。
     合适的药物制剂的实例为固体药物形式， 例如散剂、 颗粒剂、 片剂 ( 特别是薄膜片 剂 )、 锭剂、 小药囊、 扁胶囊、 糖衣片、 胶囊 ( 如硬明胶胶囊和软明胶胶囊 )、 栓剂或阴道药物 形式 ； 半固体药物形式， 如软膏剂、 乳膏剂、 水凝胶、 糊剂或硬膏剂 ； 以及液体药物形式， 如 溶液剂、 乳剂 ( 特别是水包油型乳剂 )、 混悬剂如洗剂、 注射制剂和输注制剂、 和滴眼剂和滴 耳剂。植入释放装置也可以用于给予本发明的抑制剂。此外还可用脂质体或微球体。
     当制备组合物时， 本发明的化合物可任选与一种或多种赋形剂混合或用一种或多 种赋形剂稀释。 赋形剂可以是用作活性化合物的溶媒、 载体或介质的固体、 半固体或液体材 料。
     适合的赋形剂列于专家医药专著中。另外， 制剂可以包含药学上可接受载体或 常用的辅助物质， 例如助流剂 ； 湿润剂 ； 乳化剂与助悬剂 ； 防腐剂 ； 抗氧化剂 ； 抗刺激剂 ； 螯合剂 ； 包衣助剂 ； 乳剂稳定剂 ； 成膜剂 ； 凝胶形成剂 ； 气味掩蔽剂 ； 矫味剂 ； 树脂 ； 水胶 体； 溶剂 ； 增溶剂 ； 中和剂 ； 扩散加速剂 ； 色素 ； 季铵化合物 ； 加脂剂 (refatting agent) 和超脂剂 (overfatting agent) ； 软膏剂、 霜剂或油剂的原料 ； 硅酮衍生物 ； 散布助剂 ； 稳定剂 ； 杀菌剂 ； 栓剂基质 ； 片剂助剂， 例如粘合剂、 填充剂、 助流剂、 崩解剂或包衣材料 ； 推进剂 ； 干燥剂 ； 遮光剂 ； 增稠剂 ； 蜡类 ； 增塑剂 ； 和白色矿物油。在这一点上， 制剂基于 例如以下所述的专家知识 ： Fiedler， HP.， Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie， 化妆品学及相关领域的辅助物质百科 Kosmetik und angrenzende Gebiete[ 关于药剂学、 全书 (Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy， Cosmetics and related fields)]， 第 4 版， Aulendorf ： ECV-Editio-Kantor-Verlag， 1996。
     以下的实施例用于在不限于其范围的前提下解释本发明。
     将 化 合 物 在 d6- 二 甲 亚 砜 或 d- 氯 仿 中 于 400MHz 或 500MHzNMR 装 置 (Bruker AVANCE) 上经由质子 -NMR， 或者通过质谱 ( 一般在 C18- 材料上以快速梯度经由 HPLC-MS 记 录 ( 电喷雾离子 (ESI) 模式 ))， 或通过熔点来表征。
     核磁共振光谱性质 (NMR) 是指以百万分之几 (ppm) 表示的化学位移 (δ)。1H NMR 光谱中位移的相对面积对应分子中特定功能类型的氢原子数。就多重性而言， 位移性质表 示为单峰 (s)、 宽单峰 (s.br.)、 双峰 (d)、 宽双峰 (d br.)、 三重峰 (t)、 宽三重峰 (t br.)、 四重峰 (q)、 五重峰 (quint.) 和多重峰 (m)。
     I. 中间体化合物 IV 的制备
     制备实施例 1 ：
     4-[5-(3- 二氟甲氧基 - 苯磺酰基氨基 )-2- 甲氧基 - 苯基 ]-[1， 4] 二氮杂环庚 烷 -1- 甲酸叔丁酯
     1.14-(5- 硝基 -2- 甲氧基 - 苯基 )-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯
     将 0.64g 醋酸钯 (2.85mmol) 和 1.77g BINAP(2， 2′ - 双 ( 二苯基膦 )-1， 1′ - 联 萘 )(2.85mmol) 的悬浮液加热至 75℃达 10 分钟并接着在 75℃下滴加至含 5g 1， 4- 二氮杂 环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯 (24.97mmol)) 和 3.43g 叔丁醇钠 (35.7mmol) 的 200mL 甲苯溶液中。在 75℃下持续搅拌 3 小时并在室温下持续搅拌 18 小时。将反应混合物在硅藻土 (Celite) 上过滤， 将滤液减压蒸发至干燥， 将残留物溶解于二氯甲烷中并将有机相用水和氯化钠的 饱和水溶液洗涤。 将合并的有机相在硫酸钠上干燥， 过滤， 真空移除溶剂并将残留物通过硅 胶色谱用环己烷 / 乙酸乙酯纯化以得到 4.5g 的标题产物。
     1.24-(5- 氨基 -2- 甲氧基 - 苯基 )-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯
     将 4.5g 4-(5- 硝基 -2- 甲氧基 - 苯基 )-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯 (12.8mmol) 溶解于 40mL 甲醇中， 加入 1.36g 的 10％ Pd/C 并在氢气下， 在 40℃下将混合物 氢化 4 小时。将反应混合物在硅藻土上过滤并将滤液真空蒸发至干燥以得到 3.9g 的标题 化合物， 其无需进一步的纯化而用于下一步。
     1.34-[5-(3- 二氟甲氧基 - 苯磺酰基氨基 )-2- 甲氧基 - 苯基 ]-[1， 4] 二氮杂环庚 烷 -1- 甲酸叔丁酯
     将 0.5g 4-(5- 氨基 -2- 甲氧基 - 苯基 )-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯 (1.556mmol) 如用 3-( 二氟甲氧基 )- 苯 - 磺酰氯的制备实施例 1 所述反应以得到 0.64g 的 标题化合物。
     II. 化合物 I 的制备
     实施例 1 ：
     N-(3-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 -4- 甲氧基 - 苯基 )-3- 二氟甲氧基 - 苯磺酰胺 盐酸盐
     将 0.64g 4-[5-(3- 二氟甲氧基 - 苯磺酰基氨基 )-2- 甲氧基 - 苯基 ]-[1， 4] 二氮 杂环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯 (1.213mmol) 溶解于 20mL 二氯甲烷中并加入含 2N 盐酸的 1.82mL 二乙醚溶液。在室温下搅拌 16 小时后， 蒸发溶剂， 将残留物再次溶解于水中， 将水相用二氯 甲烷洗涤并随后冻干以得到标题化合物。
     ESI-MS ： 428.1[M+H]+ ； 1
     H-NMR(DMSO-d6， 400Hz) ： δ[ppm]9.95(s， 1H)， 8.85(s 宽 峰， 2H)， 7.6(m， 2H)， 7.45(m ， 2H) ， 7.3(t ， 1H) ， 6.8(d ， 1H) ， 6.6(s ， 1H) ， 6.55(d ， 1H) ， 3.7(s ， 3H) ， 3.2(m ， 6H) ， 3.1(m， 2H)， 2.05(m， 2H)。
     实施例 2 ：
     3- 二 氟 甲 氧 基 -N-[4- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 苯 基 ]- 苯磺酰胺盐酸盐
     该标题化合物在还原氨化条件下使用甲醛水溶液和硼氢化钠的乙腈溶液作为溶 剂从实施例 1 的标题化合物制备。
     ESI-MS ： 442.1[M+H]+ ； 1
     H-NMR(DMSO-d6， 400Hz) ： δ[ppm]11.1(s 宽 峰， 1H)， 10.1(s， 1H)， 7.55-7.65(m， 2H)， 7.5(s， 1H)， 7.4(d， 1H)， 7.3(t， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.65(s， 1H)， 6.6(d， 1H)， 3.7(s， 3H)， 3.1-3.5( 数个 m， 7H)， 2.95(m， 1H)， 2.75(d， 3H)， 2.3(m， 1H)， 2.15(m， 1H)。
     实施例 3 ：
     N-(3-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 -4- 甲氧基 - 苯基 )-2- 二氟甲氧基 - 苯磺酰胺 盐酸盐
     标题化合物通过类似于上述实施例 1 的制备的方法制备。
     ESI-MS ： 428.1[M+H]+ ； 1
     H-NMR(DMSO-d 6， 400Hz) ： δ [ppm]9.9(s ， 1H) ， 8.8(s 宽 峰， 2H) ， 7.8(d ， 1H) ， 7.65(m， 1H)， 7.3-7.4(m， 2H)， 7.3(t， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.65(s， 1H)， 6.6(d， 1H)， 3.2( 宽 峰， 6H)， 3.05(m， 2H)， 2.05(m， 2H)。
     实施例 4 ：
     2- 二 氟 甲 氧 基 -N-[4- 甲 氧 基 -3-(4- 甲 基 -[1， 4] 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )- 苯 基 ]- 苯磺酰胺盐酸盐
     该标题化合物在还原氨化条件下使用甲醛水溶液和硼氢化钠的乙腈溶液作为溶 剂从实施例 3 的标题化合物制备。
     ESI-MS ： 442.1[M+H]+ ； 1
     H-NMR(DMSO-d6， 400Hz) ： δ[ppm]11.25(s 宽 峰， 1H)， 10.0(s， 1H)， 7.8(d， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.25-7.4( 数 个 m， 3H)， 6.8(d， 1H)， 6.75(s， 1H)， 6.65(d， 1H)， 3.7(s， 3H)， 3.4(m， 3H)， 3.3(m， 3H)， 3.2(m， 1H)， 3.0(m， 1H)， 2.75(d， 3H)， 2.35(m， 1H)， 2.15(m， 1H)。
     实施例 5 ：
     N-(3-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 二氟甲氧基 - 苯磺酰胺盐 酸盐
     该标题化合物以类似于实施例 1 制备的方法来制备。
     ESI-MS ： 412.1[M+H]+ 1
     H-NMR(DMSO-d6， 400Hz) ： δ[ppm]10.2(s， 1H)， 9.55( 宽 峰， 2H)， 7.87(d， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.3(t， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.85(s， 1H)， 6.7(d， 1H)， 3.1-3.3(m， 6H)， 2.95(m， 2H)， 2.1(s， 3H)， 2.0(m， 2H)。
     实施例 6 ：
     N-(3-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 -4- 甲基 - 苯基 )-3- 二氟甲氧基 -N- 甲基 - 苯 磺酰胺盐酸盐
     从以类似于制备实施例 2 的标题化合物的制备方法制备的 4-[5-(3- 二氟甲氧 基 - 苯磺酰基氨基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯， 在存在氢化钠 下使用作为烷化剂的甲基碘， 随后除去氨基保护基团 Boc， 来制备该标题化合物。 +
     ESI-MS ： 426.1[M+H] 1
     H-NMR(DMSO-d6， 400Hz) ： δ[ppm]9.75( 宽 峰， 2H)， 7.77(m， 1H)， 7.55(m， 1H)， 7.4(d， 1H)， 7.3(t， 1H)， 7.23(m， 1H)， 7.12(d， 1H)， 6.75(s， 1H)， 6.7(d， 1H)， 4.05(m， 2H)， 3.15-3.5( 数个 m， 8H)， 3.13(s， 3H)， 2.95(m， 2H)， 2.25(s， 3H)， 2.0(m， 2H)。
     实施例 7 ：
     N-(3-[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 -4- 甲基 - 苯基 )-3- 二氟甲氧基 - 苯磺酰胺盐酸盐
     该标题化合物通过类似于实施例 3 的制备方法来制备。
     ESI-MS ： 412.1[M+H]+ 1
     H-NMR(DMSO-d 6， 400Hz) ： δ [ppm]10.3(s ， 1H) ， 9.5( 宽 峰， 2H) ， 7.6(m ， 2H) ， 7.52(s， 1H)， 7.4(m， 1H)， 7.3(t， 1H)， 7.0(d， 1H)， 6.85(s， 1H)， 6.7(d， 1H)， 3.1-3.3( 数 个 m， 6H)， 2.95(m， 2H)， 2.1(s， 3H)， 2.0(m， 2H)。
     实施例 8 ：
     2- 二氟甲氧基 -N-[4- 甲基 -3-(4- 甲基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 )- 苯基 ]- 苯 磺酰胺盐酸盐
     该标题化合物通过类似于实施例 4 的制备方法来制备。
     ESI-MS ： 426， 2[M+H]+ 1
     H-NMR(DMSO-d6， 400Hz) ： δ[ppm]10.8( 宽峰， 1H)， 10.15( 宽峰， 1H)， 7.87(d， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.35(m， 2H)， 7.28(t， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.83(s， 1H)， 6.67(d， 1H)， 3.1-3.6(m， 6H)， 2.95(m， 2H)， 2.8(s， 3H)， 2.2(s， 3H)， 2.0-2.2(m， 2H)。
     III. 生物学研究
     结合以下克隆的人受体的放射配体的置换
     1. 通过超声处理和差速离心制备膜
     将来自表达相应受体 (5-HT6 受体、 α1- 肾上腺素能受体、 多巴胺 D2 受体或组胺 ++ ++ H1 受体 ) 的稳定克隆细胞系的细胞用 PBS( 油包水型 (w/o)， Ca ， Mg ) 洗涤并用含 0.02％ EDTA 的 PBS 收获。通过在 4℃下， 以 500g 离心 10 分钟收集细胞， 用 PBS 洗涤并离心 (4℃下 500g， 10 分钟 )。将沉淀储存于 -80℃备用。为了制备膜， 将解冻的细胞沉淀在冰冷的蔗糖 缓冲液 (0.25M 蔗糖、 10mMHepes(pH 7.4)、 含 1mM 苯甲基磺酰氟 (PMSF) 的 DMSO、 5μg/ml 胃 蛋白酶抑制剂 A(Pepstatin-A)、 3mM EDTA、 0.025％杆菌肽 ) 中重悬并用 Branson Sonifier
     W-250( 设置 ： 时间 4 ； 输出控制 3 ； 工作周期常数 ； 2-3 个循环 ) 使其匀浆化。在显微镜的 辅助下检查细胞的破碎情况。在 4℃下， 以 1000g 离心 10 分钟将残留的未破碎细胞沉淀。 然后在 4℃下， 将蔗糖缓冲液上清液以 60000g 离心 1 小时 (Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。通过用 10mL 血清学移液器吹打， 将沉淀重悬在 30ml 的冰冷的 Tris 缓冲液 (20mM TRIS(pH7.4)、 5μg/ml 胃蛋白酶抑制剂 A、 0.1mM PMSF、 3mM EDTA) 中， 并在 4℃下 60000g 离 心 1 小时。通过用血清学移液器挤压来在少量的冰冷 Tris 缓冲液 ( 见上文 ) 中进行最终 的重悬， 然后用 Branson Sonifier W-250( 设置 ： 时间 1 ； 输出控制 3 ； 工作周期常数 ； 1 个循 环 ) 进行超声处理。确定蛋白浓度 (BCA- 试剂盒 ； Pierce) 并将等分样保存于 -80℃， 或保 存于液氮中以长期保存。
     2. 受体结合实验
     所 有 的 受 体 结 合 实 验 均 在 总 体 积 为 200μL 的 相 应 测 定 缓 冲 液 中， 在各种浓 -5 -9 度的试验化合物 (10 M-10 M， 十倍系列稀释， 一式两份测定 ) 存在下进行。通过在带 有 Tomtec MachIII U 96 孔 板 采 集 器 的 聚 乙 烯 亚 胺 (PEI 0.1 ％ 或 0.3 ％ ) 预 浸 渍 的 Packard Unifilter Plates(GF/C 或 GF/B) 上滤过来终止测定。在 55℃的干燥室下将该 板干燥 2 小时后， 加入闪烁混合液 (BetaPlate Scint ； PerkinElmer)。加入闪烁混合液 两小时后， 在 Microbeta Trilux 中检测放射性。从液体闪烁计数得到的数据用统计分析 系统 (Statistical Analysis System， SAS) 通过迭代非线性回归分析来进行分析， SAS 为类似于 “LIGAND”的 程 序， 参 见 Munson 和 Rodbard(Analytical Biochemistry 107， 220-239(1980))。
     a)5-HT6 受体结合测定
     将稳定表达 h-5-HT6 受体 (NCBI 参考序列 XM 001435) 的 HEK293 细胞培养于补充 了 25mM HEPES、 10％胎牛血清和 1-2mM 谷氨酰胺的 RPMI1640 培养基中。如第 1 部分所述进 行膜的制备。对于这些膜， 通过饱和结合实验， 测定对 [3H]-LSD( 麦角酰二乙胺， Amersham， TRK1038) 的 KD 为 1.95nM。测定当天， 使所述膜解冻， 用测定缓冲液 (50mM Tris-HCl、 5mM CaCl2、 0.1％抗坏血酸、 10μM 帕吉林， pH 7.4) 将其稀释至浓度为 8μg 蛋白 / 测定， 并通过 3 温和漩涡震荡混匀以进行抑制研究。将 1nM 的 [ H]- 麦角酰二乙胺温育于存在各种浓度的 试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用 1μM 美赛西平 (methiothepin) 确定。在室 温下进行结合反应 3.5 个小时。 温育过程中， 将平板放在平板振荡器上以 100rpm 振荡， 并通 过在 Packard Unifilter GF/C(0.1％ PEI) 板上过滤来终止， 然后用冰冷的 50mM Tris-HCl 和 5mM CaCl2 洗涤两个循环。
     b) 多巴胺 D2 受体结合测定
     将稳定表达多巴胺 D2 受体 (NCBI 参考序列 NM_000795) 的 HEK293 细胞培养于补 充了 25mM HEPES、 10％胎牛血清和 1-2mM 谷氨酰胺的 RPMI1640 培养基中。如第 1 部分所 述进行膜的制备。 对于这些膜， 通过饱和结合实验测得对 [125I]- 碘代螺哌隆 (PerkinElmer Life Sciences， NEX284) 的 KD 为 0.22nM。测定当天， 使该膜解冻， 用测定缓冲液 (50mM Tris-HCl、 120mM NaCl、 5mMMgCl2、 5mM KCl、 1.5mM CaCl2， pH 7.4) 将其稀释至浓度为 15μg 蛋白 / 测定， 并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究， 将 0.01nM 的 [125I]- 碘代螺哌 隆 (PerkinElmer Life Sciences， NEX284) 温育于存在各种浓度的试验化合物的测定缓冲 液中。非特定性结合用 1μM 的氟哌啶醇确定。在室温下进行结合反应 1 小时， 并通过在Packard Unifilter GF/B(0.1％ PEI) 板上过滤来终止反应， 然后用冰冷的 7％聚乙二醇溶 液洗涤 6 个循环。
     c)α1- 肾上腺素能受体结合测定
     将稳定表达 α1- 肾上腺素能受体 (NCBI 参考序列 NM_033303) 的 CHO-K1 细胞培养 于补充了 25mM HEPES、 10％胎牛血清和 1-2mM 谷氨酰胺的 RPMI1640 培养基中。如第 1 部 分所述进行膜的制备。对于这些膜， 通过饱和结合实验测得对 [3H]- 哌唑嗪 (PerkinElmer Life Sciences， NET823) 的 KD 为 0.12nM。测定当天， 使所述膜解冻， 用测定缓冲液 (50mM Tris-HCl， pH 7.4) 将其稀释至浓度为 4μg 蛋白 / 测定， 并通过温和漩涡震荡混匀。为了 3 进行抑制研究， 将 0.1nM 的 [ H]- 哌唑嗪 (PerkinElmer Life Sciences， NET823) 温育于存 在各种浓度的试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用 1μM 的酚妥拉明确定。该结 合反应在室温下进行 1 小时， 并通过在 Packard Unifilter GF/C(0.1％ PEI) 板上过滤以终 止反应， 然后用冰冷的测定缓冲液洗涤 3 个循环。
     d)H1 受体结合测定
     将稳定表达组胺 H1 受体 (Euroscreen-ES-390-C， NCBI 参考序列 NM_000861) 的 CHO-K1 细胞培养于补充有 25mM HEPES、 10％胎牛血清和 1-2mM 谷氨酰胺的 RPMI1640 培养基 中。如第 1 部分所述进行膜的制备。对于这些膜， 通过饱和结合实验测定对 [3H]- 美吡拉敏 (pyrilamine)(PerkinElmer Life Sciences， NET594) 的 KD 为 0.83nM。 测定当天， 使所述膜 解冻， 用测定缓冲液 (50mMNa2HPO4、 50mM KH2PO4， pH 7.4) 将其稀释至浓度为 6μg 蛋白 / 测 定， 并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究， 将 1nM 的 [3H]- 美吡拉敏 (PerkinElmer Life Sciences， NET594) 温育于存在各种浓度试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合 用 1μM 的美吡拉敏确定。 在室温下进行该结合反应 50 分钟， 并通过在 Packard Unifilter GF/C(0.3％ PEI) 板上过滤来终止反应， 然后用冰冷的测定缓冲液洗涤 2 个循环。
     3. 数据分析
     将从液体闪烁计数得到的数据利用统计分析系统 (SAS) 通过迭代非线性回归分 析来分析， SAS 为类似于 “LIGAND” 的程序， 参见 Munson 和 Rodbard(Anal.Biochem.1980， 107， 220-239)。 根 据 Feldman(Anal.Biochem.1972， 48， 317-338) 所 述 公 式 进 行 拟 合。 IC50、 nH 和 Ki 值以几何平均值表示。对于其中最高试验化合物浓度抑制少于 30％的特异 性放射配体结合的对试验化合物具有低亲和力的受体， 根据 Cheng 和 Prusoff(Biochem. Pharmacol.1973， 22， 2099-2108) 的方程来确定 Ki 值， 并以大于 ( ＞ ) 表示。
     如本文之前所述， 受体结合研究的结果分别用受体结合常数 Ki(5-HT6)、 Ki(D2)、 Ki(α1- 肾上腺素能 ) 和 Ki(H1) 表示， 并在表 1 中出示。
     在这些试验中， 本发明的化合物表现出对 5-HT6 受体非常好的亲和力 (Ki ＜ 250nM 或＜ 50nM 或＜ 10nM 并且往往＜ 5nM)。 此外， 与对 D2 受体、 α1- 肾上腺素能受体或 H1 受体的 亲和力相比较， 那些化合物选择性地结合 5-HT6 受体。这些化合物表现出对 D2 受体、 α1- 肾 上腺素能受体或 H1 受体极低的亲和力 (Ki ＞ 250nM 或＞ 1000nM 并且往往＞ 10000nM)。
     实施例 1 ： Ki(5HT6) ＜ 10nM
     实施例 3 ： Ki(5HT6) ＜ 10nM
     实施例 5 ： Ki(5HT6) ＜ 50nM
     实施例 6 ： Ki(5HT6) ＜ 250nM实施例 7 ： Ki(5HT6) ＜ 50nM
     实施例 8 ： Ki(5HT6) ＜ 10nM
     4. 代谢稳定性的确定
     本发明化合物的代谢稳定性在以下测定中通过分析微粒体的半衰期来确定。 测定 物以 0.5μM 的浓度如下孵育 ：
     在 37℃下， 将 0.5μM 测试物与不同物种的肝微粒体 (0.25mg 蛋白 /ml) 一起在含 pH 7.4 的 0.05M 磷酸钾缓冲液的微量滴定板中预温育 5 分钟。反应通过加入 NADPH(1mg/ mL) 开始。在 0、 5、 10、 15、 20 和 30 分钟后采集等分样， 反应用相同体积的乙腈终止并降温。 残余的测定化合物的浓度通过液相色谱 - 质谱分析来确定。利用测定化合物消耗的消除速 率常数计算内在清除率值。73