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1、(10)授权公告号 CN 102614551 B (45)授权公告日 2013.12.18 CN 102614551 B *CN102614551B* (21)申请号 201210094956.3 (22)申请日 2012.03.31 A61L 31/14(2006.01) A61L 31/06(2006.01) A61L 31/04(2006.01) A61L 31/02(2006.01) C08J 5/18(2006.01) (73)专利权人 山西伯朗生物技术有限公司 地址 030006 山西省太原市高新区长治路 249 号 307 室 (72)发明人 褚宝麟 (74)专利代理机构 太原晋。
2、科知识产权代理事务 所 ( 特殊普通合伙 ) 14110 代理人 郑晋周 (54) 发明名称 一种医用可吸收防粘连膜的制备方法 (57) 摘要 一种医用可吸收防粘连膜制备方法， 目的是 防止粘连并在伤口愈合过程中自行降解吸收 ； 本 发明先制备膜溶液， 膜溶液所含成分及配比为 ： 羧甲基纤维素钠 0.7-2 份， 硫酸软骨素 0.1-0.5 份， 透明质酸钠 0.1-0.5 份， 甘油 0.1-0.4 份， 聚 乙二醇 0.1-0.4 份， 氯化钙 0.01-0.1 份， 纯化水 或注射用水 96.1-98.89 份 ； 制备时将羧甲基纤 维素钠和硫酸软骨素用不锈钢筛网分别筛分后混 合 ； 在。
3、真空搅拌罐内加入 40 -50纯化水， 启动 搅拌罐， 投入称量好的透明质酸钠， 搅拌溶胀 1-2 小时 ； 加入混合好的羧甲基纤维素钠和硫酸软骨 素， 搅拌 10-30 分钟， 再依次加入称量好的甘油、 聚乙二醇、 氯化钙， 搅拌溶胀 1-3 小时， 抽真空至 0.03Mpa/cm20.06Mpa/cm 2， 保持30-60分钟之后 停止 ； 再将膜溶液过滤、 注模、 烘干， 再经过脱膜、 切割后包装、 灭菌。 (51)Int.Cl. 审查员 郭翔 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN。
4、 102614551 B CN 102614551 B *CN102614551B* 1/1 页 2 1. 一种医用可吸收防粘连膜的制备方法， 其特征是 ： （1） 制备膜溶液 ： A. 膜溶液所含成分及其按质量单位份计的配比为 ： 羧甲基纤维素钠 0.7-2 份， 硫酸软骨素钠 0.1-0.5 份， 透明质酸钠 0.1-0.5 份， 甘油 0.1-0.4份， 聚乙二醇 0.1-0.4份， 氯化钙0.01-0.1份， 纯化水96.1-98.89份 ； 各组分质量 之和为 100 份 ； 其中 ： 所述羧甲基纤维素钠的分子式为C6H7O2(OH)2CH2COONan， 分子量为64001000 。
5、； 粘度为 300-1400 mpa.s ； 透明质酸钠为链状聚合物， 由 （1-4)D- 葡糖醛酸 (1-3)N- 乙酰基 -D- 氨基葡糖 的双糖单位重复连接组成， 分子式为 ： (C14H20NO11Na)n， 分子量为 500000 730000 ； 硫酸软骨素钠的分子式为 (C14H19NO14SNa2)n， 分子量 ： 35,000-50,000 ； 甘油的分子式为 C3H8O3， 分子量为 92.09 ； 聚乙二醇为环氧乙烷与水缩聚而成的混合物， 分子式为 HO(CH2CH2O)nH， 其中 “n” 代表 氧乙烯基团的平均数， 分子量为 400 ； 氯化钙的分子式为 CaC 12。
6、H2O， 分子量为 147.02 ； B. 制备步骤为 ： 将羧甲基纤维素钠和硫酸软骨素钠用 100 目不锈钢筛网分别筛分， 并分别按其用量称 量后混合 ； 在真空搅拌罐内按比例加入 40 -50纯化水， 启动搅拌罐的搅拌装置， 转速设定在 100-500 转 / 分之间， 然后投入称量好的透明质酸钠， 搅拌溶胀 1-2 小时 ； 目视观察透明质 酸钠全部溶解 ； 加入混合好的羧甲基纤维素钠和硫酸软骨素钠， 搅拌 10-30 分钟， 再依次加入称量好 的甘油、 聚乙二醇、 氯化钙， 搅拌溶胀 1-3 小时， 抽真空至 0.03 Mpa 0.06Mpa， 保持 30-60 分钟之后停止， 备用 。
7、； （2） 过滤、 注模 ： 将溶胀搅拌好的膜溶液经 120 目不锈钢滤网过滤后放入静置罐中， 将 静置罐放置在冷藏柜中， 设定温度在 2 -8间， 冷藏 5-12 小时 ； 再将静置罐放在灌装机 中， 设定好每次灌装量， 将溶液注入模具中 ； （3）烘干 ： 将盛放液体的模具放入真空烘干箱中进行低温烘干， 烘干温度在 40 -60， 湿度 35%5%， 真空度 0.1 Mpa 0.5Mpa ； 持续烘干 3-5 小时后取出 ； （4） 脱膜、 切割 ： 将模具中已经干燥成型的防粘连膜片小心取出， 用冲裁机按需要的尺 寸进行裁割 ； （5） 包装、 灭菌 ： 将裁割好的单片产品装入聚乙烯复合内。
8、包装袋中， 再将内包装袋装入 铝塑复合中包装袋中 ； 经钴 60 辐射灭菌后将中包装袋装入白卡纸外包装中。 权 利 要 求 书 CN 102614551 B 2 1/4 页 3 一种医用可吸收防粘连膜的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医用预防术后粘连的生物膜的制备方法。 背景技术 0002 从医疗实践看， 几乎所有的手术都会涉及到组织之间的粘连问题， 它可以引起严 重的并发症， 如腹腔、 盆腔手术后因粘连而发生的肠梗阻、 不孕症 ； 颅部手术后因局部粘连 而导致术后癫痫 ； 甲状腺术后因粘连而致继发性喉返神经损伤等， 同时它也是再次手术时 并发症明显增高的主要原因之一， 如肠道、 。
9、胆管的损伤等， 给病人及其家庭造成了巨大的痛 苦和经济损失。术后粘连成为外科医生面临的最常见、 最棘手的问题。已有的预防粘连的 方法主要有改良手术技巧和干预粘连的形成过程两大类， 而干预粘连的形成过程又可分为 药物干预和物理屏障干预两类。物理屏障是将易形成粘连的受伤部位分离开， 是目前最有 效的防止粘连的方法。目前国内外的主要产品有液体屏障和固体屏障。理想的防止粘连的 物理屏障应该是组织相容性好， 能在创面上皮再生过程中持续存在， 然后吸收。 已经上市的 此类产品有氧化再生纤维素、 弹性纤维多聚五肽、 纤维蛋白胶、 HA-SCMC 膜 （Seprafilm） 、 聚 乳酸防粘连膜、 壳聚糖膜等。
10、。 但上述产品中还存在一些技术瑕疵， 如聚乳酸可吸收医用膜须 缝合固定在局部， 不适用于防止腹盆腔手术粘连。而氧化纤维素膜遇出血可明显降低其防 止肠粘连的作用 , 使用前必须彻底止血， 遇到局部出血时不能使用。 发明内容 0003 本发明目的是克服上述已有技术的不足， 提供一种能自行粘附在手术创伤部位形 成物理屏障、 防止粘连的形成并在伤口愈合过程中自行降解、 吸收的医用可吸收防粘连膜 的制备方法。 0004 本发明医用可吸收防粘连膜在至少 10000 级净化空气环境下制备， 具体制备方法 是 ： 0005 （1） 制备膜溶液 ： 0006 A. 膜溶液所含成分及其按质量单位份计的配比为 ： 。
11、0007 羧甲基纤维素钠 （SCMC） 0.7-2 份， 硫酸软骨素钠 （CS） 0.1-0.5 份， 透明质酸钠 （HA） 0.1-0.5 份， 甘油 0.1-0.4 份， 聚乙二醇 0.1-0.4 份， 氯化钙 0.01-0.1 份， 纯化水 （或 注射用水） 96.1-98.89 份。上述各组分质量之和为 100 份。 0008 所 述 羧 甲 基 纤 维 素 钠 又 名 羧 甲 基 纤 维 素， 英 文 名 称 为 Carboxyl methyl Cellulose， 英 文 缩 写 为 CMC。 分 子 式 为 C6H7O2(OH)2CH2COONan。 分 子 量 为 分 子 量 。
12、6400(1000)。羧甲基纤维素是纤维素醚类中产量最大的、 用途最广、 使用最为方便的产 品， 俗称 “ 工业味精 “。本品属阴离子型纤维素醚类， 外观为白色或乳白色纤维状粉末或颗 粒， 无臭无味， 具吸湿性。 易溶于冷水或热水， 形成具有一定粘度的透明溶液。 溶液为中性或 微碱性， 不溶于乙醇、 乙醚、 丙酮等有机溶剂， 具有粘着、 增稠、 流动、 乳化分散、 赋形、 保水、 保护胶体、 薄膜成型等特性。 说 明 书 CN 102614551 B 3 2/4 页 4 0009 所述透明质酸钠又名玻璃酸钠， 英文名为 Hyaluronic Acid， 英文缩写为 HA。分子 式: (C14H。
13、20NO11Na)n， 为一链状聚合物， 由 （1-4)D-葡糖醛酸(1-3)N-乙酰基-D-氨基 葡糖的双糖单位重复连接组成， 分子量为500000730000。 本品广泛存在于动物和人体的 生理活性物质， 在人皮肤、 关节滑膜液、 脐带、 房水及眼玻璃体中均有分布， 本品为白色纤维 状或粉末状固体， 有很强的吸湿性， 溶于水， 不溶于醇、 酮、 乙醚等有机溶剂。 0010 所述硫酸软骨素又名硫酸软骨素钠或康得灵。英文名 ： Chondroitin Sulfate Sodium， 英文缩写 ： CS。分子式为 (C14H19NO14SNa2)n， 是一种从动物软骨中提取制备的酸性粘 多糖， 。
14、是硫酸软骨素A、 C及各种硫酸软骨素的混合物， 硫酸软骨素一般含有50-70个双糖分 子， 链长不均一， 分子量 ： 35,000-50,000.。 本品呈本白色粉末状， 略带咸味， 无臭， 具有较强 引湿性， 易溶于水并形成粘稠溶液， 不溶于乙醇、 乙醚、 丙酮等有机溶剂。 0011 所述甘油又名丙三醇， 英文名称 ： GLYCERIN。 分子式 ： C3H8O3， 分子量 ： 92.09。 性状 ： 无色透明的粘稠液体， 无臭而有甜味， 吸水性强， 能从空气中吸收水分， 可以任何比例与水、 乙醇混合， 微溶于乙醚， 不溶于苯、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二硫化碳等有机溶剂和油脂。 0012 。
15、所述聚乙二醇为环氧乙烷与水缩聚而成的混合物， 英文名称为 Macrogol， 分子式 ： HO(CH2CH2O)nH， 此处 “n” 代表氧乙烯基团的平均数， 分子量因品种不同而不同。有聚乙二醇 300(PEG300)、 聚乙二醇 600(PEG600)、 聚乙二醇 20000(PEG20M)， PEG 后面数字表示平均分 子量。常用的除上述外， 还有 1000， 1500， 2000， 4000， 6000 等。本品为白色蜡状固体薄皮或 颗粒状粉末， 略有特臭。本品在水或乙醇中易溶， 在乙醚中不容。本发明所用聚乙二醇分子 量为 400。 0013 所述氯化钙的分子式为 CaC 12H2O， 。
16、分子量为 147.02， 英文名为 Calcium Chloride， 白色、 坚硬的碎块或颗粒， 无臭， 味微苦， 极易潮解。在水中极易溶解， 在乙醇中易溶。 0014 B. 具体制备步骤为 ： 0015 用 100 目不锈钢筛网将羧甲基纤维素钠 （SCMC） 和硫酸软骨素钠 （CS） 分别筛分， 并 分别按其用量称量后混合备用。 0016 在真空搅拌罐内按比例加入 40 -50纯化水 （或注射用水） ， 启动搅拌罐的搅拌 装置， 转速设定在 100-500 转 / 分之间， 然后投入称量好的透明质酸钠 （HA） ， 搅拌溶胀 1-2 小时 ； 目视观察透明质酸钠 （HA） 全部溶解即可。 。
17、0017 加入混合好的羧甲基纤维素钠 （SCMC）和硫酸软骨素钠 （CS） ， 搅拌 10-30 分钟， 再依次加入称量好的甘油 （丙三醇） 、 聚乙二醇、 氯化钙， 搅拌溶胀 1-3 小时， 抽真空至 0.03 Mpa 0.06Mpa， 保持 30-60 分钟之后停止， 备用 ； 0018 根据所用设备情况， 也可边搅拌边抽真空。待膜溶液抽真空脱泡后可备用。 0019 （2） 过滤、 注模 ： 将溶胀搅拌好的膜溶液经 120 目不锈钢滤网过滤后放入静置罐 中， 再将静置罐放置在冷藏柜中， 设定温度在 2 -8间， 冷藏 5-12 小时， 再将静置罐放在 灌装机中， 设定好每次灌装量， 将溶液。
18、注入模具中。 0020 （3）烘干 ： 将盛放液体的模具放入真空烘干箱中进行低温烘干， 烘干温度在 40 -60间 （不能高于 60） ， 湿度 35%5%， 真空度 0.1 Mpa 0.5Mpa。持续烘干 3-5 小 时后取出。 0021 （4） 脱膜、 切割 ： 将模具中已经干燥成型的防粘连膜片小心取出， 用冲裁机按需要 的尺寸进行裁割。 说 明 书 CN 102614551 B 4 3/4 页 5 0022 （5） 包装、 灭菌 ： 将裁割好的单片产品装入聚乙烯复合内包装袋中， 再将内包装袋 装入铝塑复合中包装袋中。经钴 60 辐射灭菌后将中包装袋装入白卡纸外包装中。 0023 本发明产。
19、品成品外观为半透明、 无色或微黄色的薄膜片， 厚度在 0.02-0.04mm 之 间， 有一定柔韧性， 可有少量小气泡。主要成分为糖胺聚糖及其衍生物。手术后将防粘连膜 覆盖于易发生粘连的创伤组织表面， 转化为水凝胶， 形成暂时保护层， 起到物理阻隔作用， 减少炎性细胞、 成纤维细胞等入侵和粘连的形成， 而后在体内逐渐降解， 大分子产物主要经 过网状内皮系统清除， 最终分解为葡萄糖、 水、 二氧化碳等， 通过呼吸道、 肾脏和消化道排 出。 0024 本发明产品能自行粘附在手术创伤部位形成物理屏障， 防止粘连的形成并在伤口 愈合过程中自行降解、 吸收， 粘附特性好， 对创伤组织能自行粘附， 不需缝。
20、合固定。 但对非创 伤组织、 手术器械、 手术手套等不粘附， 可根据手术伤口大小自由剪裁使用， 方便使用。 防粘 连有效率达到 80% 以上， 具有良好的生物相容性、 降解性， 无免疫原性。产品植入人体后 14 天内基本降解， 28 天内可完全降解， 且降解物对人体无毒， 无刺激、 无致敏、 无细胞毒性。此 外， 还有抗炎、 减少手术创面出血， 促进伤口愈合、 减少术后并发症的辅助作用。 0025 本发明产品经国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督中心检测， 其物 理、 化学、 生物等性能指标全部达到 YZB/ 国 3147-64-2004 注册标准要求。 0026 本发明产品在北京大学人。
21、民医院和北京朝阳医院进行了 80 例临床试验， 其中 ： 实 验组40例， 对照组40例。 主要检验本产品在腹腔内的防粘连膜效果。 试验组手术中使用本 发明产品可吸收防粘连膜， 对照组不使用。 在手术室严格无菌条件下， 关闭腹腔前将医用可 吸收防粘连膜放置于切口下， 随后关闭腹腔。手术后第 1 天、 第 4 天检测体温、 脉搏、 呼吸和 血压， 复查血常规和生化， 术后第 4 天加查凝血分析。术后 1 月复查血常规和血生化检查。 手术后 1 月通过腹部 B 超检查 （检查者不知道患者组别） ， 测定切口下肠管移动度， 了解腹腔 内容物与切口下腹壁的粘连程度。通过手术前后的各项检查， 观察该防粘。
22、连膜的使用安全 性及有效性。试验组、 对照组均不能使用其它防止腹腔内粘连的任何药物或生物制品。统 计方法及评价方法使用 SPSS 13.0 统计软件包进行统计学处理， 计量资料采用独立样本t 检验， 计数资料采用四格表卡方检验，p 0.05 提示差异具有统计学意义。 0027 临床评价标准 ： 进行腹部B型彩色超声， 在静息状态、 深呼吸两种状态下， 分3个部 位即切口头部、 中部、 尾部， 测定切口下肠管移动度。 0028 临床试验验结论 ： 本产品具有预防腹腔内容物与切口下腹壁粘连的作用。根据目 前的观察和随访， 未发现明显的毒副作用。 0029 本发明产品在使用中应该注意 ： 腹、 盆腔。
23、内感染者禁用 ； 对透明质酸钠、 硫酸软骨 素钠、 羧甲基纤维素、 甘油、 聚乙二醇、 氯化钙有过敏史者禁用。瘢痕体质、 过敏体质者慎重 使用。在腹腔手术中不能用本产品包裹肠 - 肠吻合端。本产品为一次性使用， 严格执行无 菌操作。包装破损的也禁止使用。 具体实施方式 0030 因配料罐容积大小不同， 每次配料产出成品数量不同， 但每次配料应至少 在 200 片以上。为方便使用和计量， 单片成品规格一般为 ： 长 155mm 宽 115mm， 厚度 0.02mm-0.04mm。所用模具规格为 ： 长 160mm 宽 120mm， 深 7mm。 说 明 书 CN 102614551 B 5 4/。
24、4 页 6 0031 实施例 1 ： 膜溶液按质量单位克计的配料为 ： 羧甲基纤维素钠 1.5g， 硫酸软骨素 钠 0.2g， 透明质酸钠 0.3g， 甘油 0.1g， 聚乙二醇 0.2g， 氯化钙 0.02g， 纯化水或注射用水 97.68g。 0032 用 100 目不锈钢筛网将羧甲基纤维素钠和硫酸软骨素钠筛分好后分别称量并混 合备用。 在200ml烧杯中加入45纯化水， 加入透明质酸钠， 启动搅拌器， 搅拌速度为100转 / 分钟， 开始搅拌溶胀， 搅拌 60 分钟后， 再加入混合好的硫酸软骨素钠和羧甲基纤维素钠， 搅拌10分钟后， 再依次加入甘油、 聚乙二醇、 氯化钙， 加大搅拌速度，。
25、 搅拌60分钟， 使溶液充 分溶胀溶解 ； 然后将盛放溶液的烧杯放入真空箱中抽真空 60 分钟， 再经过滤后， 将过滤后 的溶液放入冰柜中放置 5 小时取出， 经灌装机注入不锈钢模具中， 放入真空干燥箱中烘干， 真空度为 0.3 Mpa， 烘干温度 45， 湿度 33%， 3 小时后取出模具， 再裁割， 包装， 灭菌。 0033 聚乙二醇是最常用的、 最安全的塑型剂， 也是常用的注射剂辅料。试验结果显示 ： PEG 在膜溶液配料中质量百分比含量为 0.1%-0.4% 时， 对于产品性能有改善作用， 使之更为 平整均匀。如 PEG 0.4% 或 0.1%， 膜均匀度不够， 平整度较差。 0034。
26、 实施例 2 ： 膜溶液按质量单位克计的配料为 ： 羧甲基纤维素钠 0.7 g， 硫酸软骨素 钠 0.3g， 透明质酸钠 0.2g， 甘油 0.2g， 聚乙二醇 0.3g， 氯化钙 0.01g， 纯化水 （或注射用水） 98.29g。 0035 具体制法是 ： 用 100 目不锈钢筛网将羧甲基纤维素钠和硫酸软骨素钠筛分好后分 别称量并混合备用。在 200ml 烧杯中加入 45纯化水， 加入透明质酸钠， 启动搅拌器， 搅拌 速度为 100 转 / 分钟， 开始搅拌溶胀， 搅拌 60 分钟后， 加入混合好的硫酸软骨素钠和羧甲基 纤维素钠， 搅拌 10 分钟， 再依次加入甘油、 聚乙二醇、 氯化钙，。
27、 加大搅拌速度， 搅拌 60 分钟， 使溶液充分溶胀溶解 ； 然后将盛放溶液的烧杯放入真空箱中抽真空 60 分钟， 再经过滤， 将 过滤后的溶液放入冰柜中放置 5 小时取出， 经灌装机注入不锈钢模具中， 放入真空干燥箱 中烘干， 真空度为 0.3 Mpa， 烘干温度 45， 湿度 35%， 3 小时后取出模具， 再裁割， 包装， 灭 菌。 0036 羧甲基纤维素钠用量减少， 有利减少体内代谢。但对成膜性影响较大， 当 SCMC 用 量少于 0.7g 时， 成膜性较差。 0037 实施例 3 ： 膜溶液按质量单位克计的配料为 ： 羧甲基纤维素钠 2g， 硫酸软骨素钠 0.5g， 透明质酸钠 0.。
28、5g， 甘油 0.4g， 聚乙二醇 0.4g， 氯化钙 0.1g， 纯化水 （或注射用水） 96.1g。 0038 具体制法是 ： 用 100 目不锈钢筛网将羧甲基纤维素钠和硫酸软骨素钠筛分好后分 别称量并混合备用。在 200ml 烧杯中加入 45纯化水， 加入透明质酸钠， 启动搅拌器， 搅拌 速度为 100 转 / 分钟， 开始搅拌溶胀， 搅拌 60 分钟后， 再加入混合好的硫酸软骨素钠和羧甲 基纤维素钠， 搅拌10分钟后， 再依次加入甘油、 聚乙二醇、 氯化钙， 加大搅拌速度， 搅拌60分 钟， 使溶液充分溶胀溶解 ； 然后将盛放溶液的烧杯放入真空箱中抽真空 60 分钟。再经过滤 后， 将过滤后的溶液放入冰柜中放置 5 小时取出， 经灌装机注入不锈钢模具中， 之后放入真 空干燥箱中烘干， 真空度为 0.3 Mpa， 烘干温度 45， 湿度 35%， 3 小时后取出模具， 再裁割， 包装， 灭菌。 0039 甘油是最安全、 最常用的增塑剂。HA、 CS 与基质 SCMC 生成的膜， 脆性较大， 韧性有 待提高。加入甘油对膜性能改善有明显的作用。结果显示， 甘油剂量在 0.1 % 至 0.4% 之 间， 膜的韧性更好， 更柔软。 说 明 书 CN 102614551 B 6 。