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氮杂二环式化合物或其盐
    技术领域 本发明涉及氮杂二环式化合物或其盐、 和含有氮杂二环式化合物或其盐的医药组 合物， 特别涉及基于 HSP90 抑制作用的癌等的预防剂和 / 或治疗剂。
     背景技术 被称为分子伴侣的一群蛋白质， 在促进和保持其它蛋白质的功能性结构的形成、 促进正确的装配、 抑制不必要的凝集、 保护其不被分解、 促进分泌等多方面发挥作用 ( 非专 利文献 1)。 HSP90 是占细胞内总可溶性蛋白质的约 1 ～ 2％的丰富存在的分子伴侣， 但与其 它的伴侣蛋白质不同， 在大部分多肽的生物合成中并不需要 ( 非专利文献 1)。 作为与 HSP90 相互作用从而其结构形成和稳定性受到控制的主要客户蛋白质 (client protein)， 已知有 信号转导相关因子 ( 例如 ERBB1/EGFR、 ERBB2/HER2、 MET、 IGF1R、 KDR/VEGFR、 FLT3、 ZAP70、 KIT、 CHUK/IKK、 BRAF、 RAF1、 SRC、 AKT)、 细胞周期调控因子 ( 例如 CDK4、 CDK6、 Cyclin D、 PLK1、 BIRC5)、 转录调控因子 ( 例如 HIF-1α、 p53、 androgen receptor、 estrogen receptor、 progesterone receptor)( 非专利文献 2、 3)。HSP90 通过维持这些蛋白质的正常的功能而 与细胞的增殖、 生存密切相关。并且， 由于引起癌化或癌的恶化的突变型或者嵌合型的因 子 ( 例如 BCR-ABL、 NPM-ALK) 在其正常发挥功能中需要 HSP90， 所以特别是在癌化 - 癌的生 存 - 增殖 - 恶化 - 转移的过程中显示出 HSP90 的重要性 ( 非专利文献 2)。
     如果用格尔德霉素等特异性抑制剂抑制 HSP90 的伴侣功能， 则发生客户蛋白质的 不活化、 不稳定化和分解， 作为其结果， 细胞的增殖停止且凋亡被诱导 ( 非专利文献 4)。在 HSP90 的生理功能上， HSP90 抑制剂具有能够同时抑制与癌的生存、 增殖相关的多个信号转 导途径的特征， 因此 HSP90 抑制剂可以成为具有广泛且有效的抗癌作用的药剂。另外， 与 来自正常细胞的 HSP90 相比， 来自癌细胞的 HSP90 的活性高， 对 ATP 和抑制剂的亲和性高， 从这一见解出发， 可以期待 HSP90 抑制剂成为癌选择性高的药剂 ( 非专利文献 5)。目前， 进行着作为抗癌剂的多种 HSP90 抑制剂的临床开发， 最先进行开发的格尔德霉素的衍生物 17- 烯丙基氨基 -17- 去甲氧基格尔德霉素 (17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin， 17-AAG)， 除了以单剂开发之外， 也实施了与各种抗癌剂的并用试验 ( 非专利文献 3、 4)。然 而， 17-AAG 被指出了难溶性、 溶液中的不稳定性、 经口吸収性低、 肝毒性等问题 ( 非专利文 献 4、 5)， 因而需要新型的 HSP90 抑制剂。此外， 也有报告指出， HSP90 抑制剂不仅具有抗癌 作用， 还可以成为对自身免疫疾病、 炎症性疾病、 帕金森病 - 阿尔茨海默氏症 - 亨廷顿氏病 这些中枢神经系统疾病、 病毒感染性疾病、 循环器官疾病等的治疗剂 ( 非专利文献 2、 非专 利文献 6)。
     现有技术文献
     专利文献
     专利文献 1 ： 国际公开 WO2007035620 号公报
     专利文献 2 ： 国际公开 WO2008024978 号公报
     非专利文献
     非专利文献 1 ： Nature Reviews Cancer 5， 761-772(2005) 非专利文献 2 ： TRENDS in Molecular Medicine 6， 17-27(2004) 非专利文献 3 ： Clin Can Res 15， 9-14(2009) 非专利文献 4 ： Current Opinion in Pharmacology 8， 370-374(2008) 非专利文献 5 ： Drug Resistance Updates 12， 17-27(2009) 非专利文献 6 ： BMC Neuroscience 9(Suppl 2)， 2008发明内容 发明所要解决的课题
     本发明的课题在于提供一种具有 HSP90 抑制作用、 且具有细胞增殖抑制效果的新 型的氮杂二环式化合物。另外， 本发明的另一个课题在于， 基于 HSP90 抑制作用， 提供一种 对于与该 HSP90 相关的疾病， 特别是对于癌的预防和 / 或治疗有用的医药。
     用于解决课题的方法
     本发明的发明者们对于具有 HSP90 抑制作用的化合物进行了深入研究， 结果发 1 现， 在氮杂二环式化合物的 4 位 ( 通式 (I) 中的 R ) 上具有不饱和杂环基的由下述通式 (I) 所示的新型化合物， 对 HSP90 具有极为优异的抑制作用， 并且对癌细胞株具有优异的细胞 增殖抑制效果， 从而完成了本发明。
     即， 本发明提供由下述通式 (I) 所示的化合物或其盐。( 式中， X1 表示 CH 或 N ；
     X2、 X3 和 X4 中的任意 1 个为 N， 其它表示 CH ； 1 2 3 4
     Y、 Y、 Y 和 Y 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它的相同或不同， 表示 CH 或 N ； 1
     R 表示可以有取代基的具有 1 ～ 4 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性或二环性的 不饱和杂环基 ；
     R2 表示氢原子、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或可以有取代基的碳原子 数 2 ～ 6 的烯基 ；
     R3 表示氰基或 -CO-R5 ；
     R4 相同或不同， 表示氢原子、 卤原子、 氰基、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷 基、 碳原子数 2 ～ 6 的烯基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基、 芳香族烃基、 -N(R6)(R7)、 -S-R8、 或 -CO-R9 ；
     R5 表示可以有羟基的氨基、 或可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基 ； 6 7
     R 和 R 相同或不同， 表示氢原子、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子
     数 1 ～ 6 的卤代烷基、 可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 可以有取代基的芳烷基、 可 以有取代基的芳香族烃基、 可以有取代基的饱和杂环基、 或可以有取代基的不饱和杂环基， 6 7 或者 R 和 R 可以与其结合的氮原子一同形成饱和杂环基 ；
     R8 表示可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 或可以有取代基的芳香族烃基 ； 9
     R 表示氢原子、 羟基、 可以有羟基的氨基、 或可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨 基。)
     另外， 本发明提供含有上述通式 (I) 所示的化合物或其盐的医药。
     另外， 本发明提供含有上述通式 (I) 所示的化合物或其盐、 和药学上可接受的载 体的医药组合物。
     另外， 本发明提供用于癌症治疗的上述通式 (I) 所示的化合物或其盐。
     此外， 本发明提供以投与有效量的上述通式 (I) 所示的化合物为特征的癌症的治 疗法。
     发明的效果
     根据本发明， 可以提供一种作为 HSP90 抑制剂有用的由上述通式 (I) 所示的新型 化合物或其盐。
     已知本发明化合物或其盐具有优异的 HSP90 抑制活性， 且显示出对癌细胞株的增 殖抑制效果。因此， 本发明化合物或其盐， 基于其优异的 HSP90 抑制作用， 作为与 HSP90 相 关的疾病， 例如癌的预防剂和 / 或治疗剂是有用的。 具体实施方式
     本发明的上述通式 (I) 所示的化合物是以在氮杂吲哚、 氮杂吲唑等的骨架的 4 位 上具有不饱和杂环基为特征的氮杂二环式化合物， 是在上述任意的现有技术文献等中都没 有记载的新型的化合物。
     在本申请说明书中， 作为 “取代基” ， 例如， 可以列举卤原子、 羟基、 氰基、 硝基、 烷 基、 卤代烷基、 环烷基、 环烷基 - 烷基、 芳烷基、 羟基烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷氧基 - 烷基、 环烷氧基、 环烷基 - 烷氧基、 芳烷氧基、 芳烷氧基 - 烷基、 烷基硫代基、 环烷 基 - 烷基硫代基、 氨基、 单或二烷基氨基、 环烷基 - 烷基氨基、 酰基、 酰氧基、 氧代基 (oxo group)、 羧基、 烷氧基羰基、 芳烷氧基羰基、 氨基甲酰基、 饱和或不饱和杂环基、 芳香族烃基、 饱和杂环氧基等， 当存在上述取代基时， 其个数典型地为 1 ～ 3 个。
     在上述取代基中， 作为卤原子， 可以列举氯原子、 溴原子、 氟原子、 碘原子。
     在上述取代基中， 作为烷基、 卤代烷基， 优选表示碳原子数 1 ～ 6 的直链状或支链 状的烷基或这些烷基的 1 个～全部氢原子被上述卤原子取代的基团， 可以列举甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 己基等烷基、 三氟甲基等卤代烷基。
     在上述取代基中， 作为环烷基， 优选为碳原子数 3 ～ 7 的环烷基， 可以列举环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基。
     在上述取代基中， 作为环烷基 - 烷基， 优选为由碳原子数 3 ～ 7 的环烷基所取代的 碳原子数 1 ～ 6 的烷基， 可以列举环丙基甲基、 环丙基乙基、 环丁基甲基、 环戊基甲基、 环己 基甲基等。
     在上述取代基中， 作为芳烷基， 优选表示由碳原子数 6 ～ 14 的芳香族烃基所取代的碳原子数 1 ～ 6 的直链状或支链状的烷基， 可以列举苄基、 苯乙基、 苯丙基、 萘甲基、 萘乙 基等。
     在上述取代基中， 作为羟基烷基， 优选表示具有羟基的上述碳原子数 1 ～ 6 的直链 状或支链状的烷基， 可以列举羟甲基、 羟乙基等。
     在上述取代基中， 作为烯基， 表示含有碳 - 碳双键的优选碳原子数 2 ～ 6 的烯基， 可以列举乙烯基、 烯丙基、 甲基乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 戊烯基、 己烯基等。
     在上述取代基中， 作为炔基， 表示含有碳 - 碳三键的优选碳原子数 2 ～ 6 的炔基， 可以列举乙炔基、 丙炔基等。
     在上述取代基中， 作为烷氧基、 卤代烷氧基， 优选表示碳原子数 1 ～ 6 的直链状或 支链状的烷氧基、 或在这些烷氧基上取代有上述卤原子的基团， 可以列举甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 1- 甲基丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 2- 甲基 - 丁氧基、 新戊 基氧基、 戊烷 -2- 基氧基、 氟甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 1， 1- 二氟乙氧基、 2， 2- 二氟 乙氧基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基、 全氟乙氧基、 3- 氟 -2-( 氟甲基 )- 丙氧 基、 1， 3- 二氟丙烷 -2- 基氧基、 2， 2， 3， 3， 3- 五氟 -1- 丙氧基等。
     在上述取代基中， 作为环烷氧基， 优选为碳原子数 3 ～ 7 的环烷氧基， 可以列举环 丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 环庚氧基。 在上述取代基中， 作为烷氧基 - 烷基， 优选表示由上述碳原子数 1 ～ 6 的直链状或 支链状的烷氧基所取代的上述碳原子数 1 ～ 6 的烷基， 可以列举甲氧基甲基、 乙氧基甲基 等。
     在上述取代基中， 作为环烷基 - 烷氧基， 优选为由碳原子数 3 ～ 7 的环烷基所取代 的碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基， 可以列举环丙基甲氧基、 环丙基乙氧基、 环丁基甲氧基、 环戊基 甲氧基、 环己基甲氧基等。
     在上述取代基中， 作为芳烷氧基， 优选表示具有上述芳烷基的氧基， 可以列举苄氧 基、 苯乙基氧基、 苯丙基氧基、 萘甲基氧基、 萘乙基氧基等。
     在上述取代基中， 作为芳烷氧基 - 烷基， 优选表示具有上述芳烷氧基的上述碳原 子数 1 ～ 6 的直链或支链的烷基， 可以列举苄氧基甲基、 苄氧基乙基等。
     在上述取代基中， 作为烷基硫代基， 优选表示碳原子数 1 ～ 6 的直链状或支链状的 烷基硫代基的 ( 碳原子数 1 ～ 6) 烷基硫代基， 可以列举甲硫基、 乙硫基、 正丙硫基、 异丙硫 基、 正丁硫基、 异丁硫基、 仲丁硫基、 叔丁硫基、 戊硫基、 己硫基等。
     在上述取代基中， 作为环烷基 - 烷基硫代基， 优选为由碳原子数 3 ～ 7 的环烷基所 取代的碳原子数 1 ～ 6 的烷基硫代基， 可以列举环丙基甲硫基、 环丙基乙硫基、 环丁基甲硫 基、 环戊基甲硫基、 环己基甲硫基等。
     在上述取代基中， 作为单或二烷基氨基， 为表示由具有上述碳原子数 1 ～ 6 的直链 或支链的烷基单取代或双取代的氨基的单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基， 可以列举 甲基氨基、 二甲基氨基、 乙基氨基、 二乙基氨基、 甲基乙基氨基等。
     在上述取代基中， 作为环烷基 - 烷基氨基， 表示由上述环烷基所取代的烷基氨基， 可以列举环丙基甲基氨基、 环丁基甲基氨基、 环戊基甲基氨基等。
     在上述取代基中， 作为酰基， 可以列举甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰 基、 戊酰基、 异戊酰基、 新戊酰基等具有直链或支链的碳原子数 1 ～ 6 的酰基， 苯甲酰基等。
     在上述取代基中， 作为酰氧基， 可以列举甲酰氧基、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 正丁酰氧 基、 异丁酰氧基、 戊酰氧基、 异戊酰氧基、 新戊酰氧基等具有直链或支链的碳原子数 1 ～ 6 的 酰氧基 ； 苯甲酰氧基 ； 甘氨酰氧基、 丙氨酰氧基、 亮氨酰氧基等来自氨基酸的酰氧基等。
     在上述取代基中， 作为烷氧基羰基， 表示由上述烷氧基所取代的羰基， 可以列举甲 氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、 1- 甲基丙氧基羰基、 正丁氧基羰基、 异丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 2- 甲基 - 丁氧基羰基、 新戊基氧基羰基、 戊烷 -2- 基氧基羰基 等。
     在上述取代基中， 作为芳烷氧基羰基， 优选表示由上述芳烷氧基所取代的羰基， 可 以列举苄氧基羰基、 苯乙基氧基羰基、 苯丙基氧基羰基、 萘甲基氧基羰基、 萘乙基氧基羰基 等。
     在上述取代基中， 作为氨基甲酰基， 可以列举 -CONH2 基、 ( 单或二烷基 ) 氨基甲酰 基、 ( 单或二芳基 ) 氨基甲酰基、 (N- 烷基 -N- 芳基 ) 氨基甲酰基、 吡咯烷氨基甲酰基、 哌啶 氨基甲酰基、 哌嗪氨基甲酰基、 吗啉氨基甲酰基等。
     在上述取代基中， 作为饱和或不饱和杂环基， 表示优选具有 1 ～ 4 个 N、 S、 O 中任意 的杂原子的单环性或二环性的饱和或 5 ～ 10 元的不饱和杂环基， 例如， 可以列举吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 六亚甲基亚氨基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃 基、 咪唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡唑基、 三唑基、 四唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 吲唑基、 亚甲基二氧苯基、 亚乙 基二氧基苯基、 苯并呋喃基、 二氢苯并呋喃基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 嘌呤 基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹噁啉基等。 在上述取代基中， 作为芳香族烃基， 优选表示碳原子数 6 ～ 14 的芳香族烃基， 可以 列举苯基、 萘基等。
     在上述取代基中， 作为饱和杂环氧基， 表示具有以下饱和杂环基的氧基， 可以列举 四氢呋喃氧基、 四氢吡喃氧基， 其中， 该饱和杂环基是具有 1 个或 2 个 N、 S、 O 中的任意的杂 原子的单环性的 5 ～ 7 元的饱和杂环氧基， 例如吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 六亚甲基亚氨 基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基等。 1
     通式 (I) 中， X 表示 CH 或 N。另外， 通式 (I) 中， X2、 X3 和 X4 中的任意 1 个为 N， 其 1 4 它的表示 CH。根据这些 X ～ X 的定义， 作为通式 (I) 中的氮杂二环骨架的例子， 可以列举 下面的结构。
     ( 式中， R1 和 R2 与上述相同 )
     这些骨架中， 特别优选 (A-3) 和 (A-6)。
     通式 (I) 中， 作为 R1 所表示的 “可以有取代基的具有 1 ～ 4 个选自 N、 S 和 O 的杂 原子的单环性或二环性的不饱和杂环基” 的 “具有 1 ～ 4 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环 性或二环性的不饱和杂环基” ， 优选为具有 1 ～ 3 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性或二环 性的 5 ～ 10 元的不饱和杂环基， 更优选为具有 1 ～ 3 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性的 5 ～ 6 元的不饱和杂环基和具有 1 ～ 3 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的二环性的 9 ～ 10 元的 不饱和杂环基。作为该杂环基， 优选具有咪唑基、 吡唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 四唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吲哚基、 异 吲哚基、 吡咯并吡啶基、 吲唑基、 亚甲基二氧基苯基、 亚乙基二氧基苯基、 苯并呋喃基、 二氢 苯并呋喃基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 嘌呤基、 喹啉基、 四氢喹啉基、 异喹啉、 喹唑啉或喹喔啉基的基团。进一步优选具有咪唑基、 吡唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡啶基、 吲哚 基、 吡咯并吡啶基、 苯并呋喃基、 喹啉基或四氢喹啉基的基团， 特别优选具有咪唑基、 吡啶基 或喹啉基的基团。
     作为具体例， 可以列举 1H- 咪唑 -1- 基、 1H- 咪唑 -2- 基、 1H- 咪唑 -4- 基、 1H- 吡 唑 -1- 基、 1H- 吡 唑 -3- 基、 1H- 吡 唑 -4- 基、 噻 吩 -2- 基、 噻 吩 -3- 基、 呋 喃 -2- 基、 呋 喃 -3- 基、 吡咯 -1- 基、 吡咯 -2- 基、 吡咯 -3- 基、 噁唑 -2- 基、 噁唑 -4- 基、 噁唑 -5- 基、 异噁 唑 -3- 基、 异噁唑 -4- 基、 异噁唑 -5- 基、 噻唑 -2- 基、 噻唑 -3- 基、 噻唑 -4- 基、 噻唑 -5- 基、 异噻唑 -2- 基、 异噻唑 -4- 基、 异噻唑 -5- 基、 吡唑 -1- 基、 吡唑 -3- 基、 吡唑 -4- 基、 1， 2， 3- 三 唑 -1- 基、 1， 2， 3- 三 唑 -4- 基、 1， 2， 4- 三 唑 -1- 基、 1， 2， 4- 三 唑 -3- 基、 1， 2， 4- 三 唑 -4- 基、 四唑 -1- 基、 四唑 -5 基、 吡啶 -2- 基、 吡啶 -3- 基、 吡啶 -4- 基、 吡嗪 -2- 基、 吡 嗪 -3- 基、 嘧啶 -2- 基、 嘧啶 -4- 基、 嘧啶 -5- 基、 嘧啶 -6- 基、 哒嗪 -3- 基、 哒嗪 -4- 基、 吲
     哚 -1- 基、 吲哚 -2- 基、 吲哚 -3- 基、 吲哚 -4- 基、 吲哚 -5- 基、 吲哚 -6- 基、 吲哚 -7- 基、 异 吲哚 -1- 基、 异吲哚 -2- 基、 异吲哚 -4- 基、 异吲哚 -5- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -6- 基、 1H- 吲唑 -1- 基、 1H- 吲唑 -3- 基、 1H- 吲唑 -4- 基、 1H- 吲唑 -5- 基、 1H- 吲唑 -6- 基、 1H- 吲唑 -7- 基、 亚甲 基二氧基苯基、 亚乙基二氧基苯基、 苯并呋喃 -2- 基、 苯并呋喃 -3- 基、 苯并呋喃 -4- 基、 苯 并呋喃 -5- 基、 苯并呋喃 -6- 基、 苯并呋喃 -7- 基、 2， 3- 二氢苯并呋喃 -2- 基、 2， 3- 二氢苯 并呋喃 -3- 基、 苯并咪唑 -1- 基、 苯并咪唑 -2- 基、 苯并咪唑 -4- 基、 苯并咪唑 -5- 基、 苯并 噁唑 -2- 基、 苯并噁唑 -4- 基、 苯并噁唑 -5- 基、 苯并噻唑 -2- 基、 苯并噻唑 -4- 基、 苯并噻 唑 -5- 基、 嘌呤 -2- 基、 嘌呤 -6- 基、 嘌呤 -7- 基、 嘌呤 -8- 基、 喹啉 -2- 基、 喹啉 -3- 基、 喹 啉 -4- 基、 喹啉 -5- 基、 喹啉 -6- 基、 喹啉 -7- 基、 喹啉 -8- 基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -2- 基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -4- 基、 异喹啉 -1- 基、 异喹啉 -3- 基、 异喹 啉 -4- 基、 异喹啉 -5- 基、 异喹啉 -6- 基、 异喹啉 -7- 基、 异喹啉 -8- 基、 喹唑啉 -4- 基、 喹喔 啉 -2- 基、 喹喔啉 -5- 基、 喹喔啉 -6- 基等， 优选 1H- 咪唑 -1- 基、 吡唑 -4- 基、 噻吩 -3- 基、 呋喃 -2- 基、 吡啶 -3- 基、 吡啶 -4- 基、 吲哚 -5- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 苯并呋 喃 -2- 基、 喹啉 -3- 基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基， 更优选 1H- 咪唑 -1- 基、 吡啶 -3- 基、 吡 啶 -4- 基、 吲哚 -5- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 苯并呋喃 -2- 基、 喹啉 -3- 基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基， 特别优选 1H- 咪唑 -1- 基、 吡啶 -3- 基、 喹啉 -3- 基。 1
     通式 (I) 中， 作为 R 所表示的上述不饱和杂环基的 “取代基” ， 可以列举上述取代 基。优选选自烷基、 烷氧基、 烷氧基 - 烷基、 芳烷基、 芳烷氧基 - 烷基、 卤原子、 卤代烷基、 酰基、 可以有取代基的饱和或不饱和杂环基、 可以有取代基的芳香族烃基， 其个数为 1 ～ 3 个。更优选选自烷基 ； 烷氧基 ； 可以有烷基、 卤代烷基、 芳烷基或羟基烷基的不饱和杂环基 ； 可以有烷基、 烷氧基或氨基甲酰基的芳香族烃基， 其个数为 1 ～ 3 个。这里， 作为可以在 R1 所示的不饱和杂环上取代的不饱和杂环基， 可以列举吡唑基、 咪唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 呋喃 基、 噻吩基等。另外， 作为芳香族烃基， 可以列举苯基、 萘基。 1
     作为上述 R 所表示的不饱和杂环基的 “取代基” 的具体例， 能够例示甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 1- 甲基丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 1H- 吡唑 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1-( 二氟 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基、 1-( 羟基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基、 1H- 咪唑 -1- 基、 吡啶 -3- 基、 吡 啶 -4- 基、 嘧啶 -5- 基、 呋喃 -2- 基、 呋喃 -3- 基、 噻吩 -3- 基、 苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 氨基 甲酰基苯基、 4- 异丙基氨基甲酰基苯基、 4- 二甲基氨基甲酰基苯基。 1
     作为具体的优选 R ， 可以列举 1H- 咪唑 1- 基、 4- 苯基 -1H- 咪唑 1- 基、 4-(4- 氨基甲 酰基苯基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 5- 甲基 -4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 1- 基、 4-( 嘧 啶 -5- 基 )-1H- 咪 唑 1- 基、 4-( 呋 喃 -2- 基 )-1H- 咪 唑 1- 基、 4-( 呋喃 -3- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1H- 吡唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 4- 基 )-1H- 咪 唑 1- 基、 4-(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 4- 基 )-1H- 咪 唑 1- 基、 4-(1- 异丙基 -1H- 吡唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1- 羟甲基 )-(1H- 吡唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1-( 羟基乙基 )-1H- 吡 唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1-( 羟基甲基 )-1H- 吡唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1- 苄 基 -1H- 吡唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 4-(1-( 苄基氧乙基 )-1H- 吡唑 4- 基 )-1H- 咪唑 1- 基、 1’ H-1， 4’ - 双咪唑 1’ - 基、 吡啶 -3- 基、 吡啶 -4- 基、 5- 甲氧基吡啶 -3- 基、 6- 甲氧基吡 啶 -3- 基、 1- 苄基 -1H- 吡唑 4- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 1- 甲氧基甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基、 喹啉 -3- 基、 噻吩 -3- 基、 呋喃 -2- 基、 苯并呋喃 -2- 基， 更优选 为 1H- 咪唑 -1- 基、 4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基、 4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基、 4-(1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基、 4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基、 4-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基、 4-(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基、 4-(1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基、喹 啉 -3- 基、 4-(1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基， 特别优选为 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基、 4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基、 喹啉 -3- 基。 2
     通式 (I) 中， R 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基” 的 “碳原子数 1 ～ 6 的烷基” 表示碳原子数 1 ～ 6 的直链状或支链状的烷基， 例如表示甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 己基等， 优选为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基。 作为 R2 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基” 的 “取代基” ， 可以列 举上述取代基。其中， 作为取代基， 优选卤原子。
     作为卤原子取代的烷基， 优选碳原子数 1 ～ 6 的卤代烷基， 更优选为三氟甲基。 2
     R 所表示的 “碳原子数 2 ～ 6 的烯基” ， 表示上述碳原子数 2 ～ 6 的烯基， 优选为乙 烯基。作为该烯基的取代基， 可以例示上述的取代基。 2
     作为 R ， 更优选可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 可以有取代基的碳原子数 2 ～ 6 的烯基， 进一步优选可以有卤原子的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 2 ～ 6 的烯基， 特别优选可以有卤原子的碳原子数 1 ～ 4 的烷基。
     Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它的相同或不同， 表示 CH 或 N。其 1 2 3 4 4 中， 优选 Y 、 Y、 Y 和 Y 中的任意 1 个或 2 个为 C-R ， 其它的为 CH 的情况， 更优选 Y1 和 Y3 为 CH， Y2 和 Y4 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它为 CH 的情况。如果用结构式表示这些优选方 式， 则如下所示。
     ( 式中， R3 和 R4 与上述相同 )上述中， 特别优选 (b1) 和 (b2)。
     通式 (I) 中， R3 表示氰基或 -CO-R5。其中， 特别优选 -CO-R5。
     通式 (I) 中， R4 相同或不同， 表示氢原子、 卤原子、 氰基、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 碳原子数 2 ～ 6 的烯基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷氧 6 7 8 9 4 基、 芳香族烃基、 -N(R )(R )、 -SR 或 -CO-R 。其中， R 优选为卤原子、 单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基或可以有具有 N、 S、 O 中的任意 1 个或 2 个杂原子的单环性的 5 ～ 7 元的饱 和杂环基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基、 -N(R6)(R7)、 -SR8 或 -CO-R9， 更优选为卤原子、 碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 -N(R6)(R7)。
     通式 (I) 中， R4 所表示的 “卤原子” 表示上述的卤原子， 优选为氯原子。 4
     通式 (I) 中， R 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基” 的 “碳原子数 1 ～ 6 的烷基” ， 表示上述的碳原子数 1 ～ 6 的烷基， 优选为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基。作 4 为 R 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基” 的 “取代基” ， 可以列举上述的取 代基， 优选为乙基氨基、 二甲基氨基等单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基、 吡咯烷基、 吗 啉基等具有 1 个或 2 个 N、 S、 O 中的任意杂原子的单环性的 5 ～ 7 元的饱和杂环基。 4
     通式 (I) 中， R 所表示的 “碳原子数 3 ～ 7 的环烷基” 表示上述的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基， 优选为环丙基。 通式 (I) 中， R4 所表示的 “碳原子数 2 ～ 6 的烯基” 表示上述的碳原子数 2 ～ 6 的 烯基。优选为乙烯基、 丙 -1- 烯 -2- 基。
     通式 (I) 中， R4 所表示的 “碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基” 表示上述的碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基， 优选为甲氧基。
     通式 (I) 中， R5 所表示的 “可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基” 的 “单 - 或二 - 烷 基氨基” ， 表示上述的单或二烷基氨基， 优选为单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基。作 5 为 R 所表示的 “可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代 基。
     作为 R5， 更优选氨基、 羟基氨基、 单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基， 特别优选 氨基。
     通式 (I) 中， R6、 R7 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基” 的 “碳原子 数 1 ～ 6 的烷基” ， 表示上述碳原子数 1 ～ 6 的烷基， 优选为乙基、 正丙基、 正丁基、 异丁基、 6 7 仲丁基、 戊基。作为 R 、 R 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基。优选为羟基、 环己基等碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 吡咯烷基、 吗啉 基等饱和杂环基、 吡啶基等不饱和杂环基、 乙基氨基、 二甲基氨基等单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基、 甲基硫代基等 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 硫代基、 可以有羟基的碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基。
     通式 (I) 中， R6、 R7 所表示的 “碳原子数 1 ～ 6 的卤代烷基” 表示上述的碳原子数 1 ～ 6 的卤代烷基， 优选为 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基。 6 7
     通式 (I) 中， 作为 R 、 R 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基” 的 “碳原子数 3 ～ 7 的环烷基” ， 可以列举例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基， 优选为 6 7 环丙基、 环戊基、 环己基。作为 R 、 R 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基。优选为羟基、 氨基、 来自氨基酸的酰氧基、 烷酰基氨
     基、 烷基磺酰基氨基等。
     通式 (I) 中， 作为 R6、 R7 所表示的 “可以有取代基的芳烷基” 的 “芳烷基” ， 表示上述 6 7 的芳烷基， 优选为碳原子数 7 ～ 12 的芳烷基， 具体地为苄基。作为 R 、 R 所表示的 “可以有 取代基的芳烷基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基。作为具体的取代基， 可以列举吡咯 烷基等饱和杂环基等。
     通式 (I) 中， 作为 R6、 R7 所表示的 “可以有取代基的芳香族烃基” 的 “芳香族烃基” ， 6 7 表示上述的碳原子数 6 ～ 14 的芳香族烃基， 优选为苯基。作为 R 、 R 所表示的 “可以有取 代基的芳香族烃基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基。优选为卤原子、 甲硫基等烷基硫 代基、 吗啉基等饱和杂环基、 吡咯烷 - 羰基等取代氨基甲酰基。 6 7
     通式 (I) 中， R、 R 所表示的 “可以有取代基的饱和杂环基” 的 “饱和杂环基” ， 表示 6 7 上述的饱和杂环基， 优选为哌啶基、 四氢吡喃基。作为 R 、 R 所表示的 “可以有取代基的不 饱和杂环基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基。优选为甲基等碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 乙酰基等酰基、 2， 6- 二羟基嘧啶 -4- 羰基等具有饱和杂环基的羰基、 2- 氨基乙酰基等氨基 烷基羰基。
     通式 (I) 中， R6、 R7 所表示的 “可以有取代基的不饱和杂环基” 的 “不饱和杂环基” ， 6 7 表示上述的不饱和杂环基， 优选为吡啶基、 噁唑基。作为 R 、 R 所表示的 “可以有取代基的 不饱和杂环基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基。 6 7
     通式 (I) 中， R、 R 可以与其结合的氮原子一同形成的 “饱和杂环基” ， 表示优选 具有 1 ～ 4 个氧原子、 氮原子、 硫原子中任意的原子的单环性或二环性的饱和杂环基， 例如 表示吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 六亚甲基亚氨基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基、 四氢呋喃 基、 四氢吡喃基。
     通式 (I) 中， 作为 R6 和 R7 的组合， 优选 R6 为氢原子或可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ； R7 表示氢原子、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 可以有取代基的碳原 子数 3 ～ 7 的环烷基、 可以有取代基的碳原子数 7 ～ 12 的芳烷基、 可以有取代基的碳原子 数 6 ～ 14 的芳香族烃基、 可以有取代基的具有 1 ～ 4 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性或 二环性的饱和杂环基或可以有取代基的具有 1 ～ 4 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性或二 6 7 环性的不饱和杂环基， 或者 R 和 R 与其结合的氮原子一同形成 5 ～ 7 元的饱和杂环基。更 6 7 优选 R 为氢原子， R 为氢原子、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或可以有取代基的 碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 可以有取代基的具有 1 ～ 4 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性 6 7 或二环性的饱和杂环基的情况， 特别优选 R 为氢原子， R 为可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基的情况。
     通式 (I) 中， R8 所表示的 “可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基” 的 “碳原子 数 3 ～ 7 的环烷基” ， 表示上述的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基， 优选为环己基。作为 R8 所表示 的 “可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基， 优选 为羟基。
     通式 (I) 中， R8 所表示的 “可以有取代基的芳香族烃基” 的 “芳香族烃基” ， 表示上 8 述的碳原子数 6 ～ 14 的芳香族烃基， 优选为苯基。R 所示的 “可以有取代基的芳香族烃基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代基， 优选为羟基。 8
     作为 R ， 优选可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基或可以有取代基的碳原子数 6 ～ 14 的芳香族烃基。
     通式 (I) 中， R9 所表示的 “可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基” 的 “单 - 或二 - 烷 基氨基” ， 表示上述的单或二烷基氨基， 优选为单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基。作 9 为 R 所表示的 “可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基” 的 “取代基” ， 可以例示上述的取代 基。
     作为 R9， 优选氢原子、 羟基、 氨基、 或者单 - 或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基， 特别优选氢原子。
     优选的本发明的化合物为如下的化合物或其盐 ： 通式 (I) 中， X1 为 CH 或 N ； X 2、 X3 和 X4 中的任意 1 个为 N， 其它的为 CH ； Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它的相同 1 或不同， 为 CH 或 N ； R 为可以有取代基的、 具有 1 ～ 4 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性或 2 二环性的不饱和杂环基 ； R 为可以具有卤原子的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或碳原子数 2 ～ 6 的 3 5 4 烯基 ； R 为 -CO-R ； R 相同或不同， 为氢原子、 卤原子、 氰基、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 2 ～ 6 的烯基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基、 芳香族烃基、 -N(R6)(R7)、 -S-R8、 或 -CO-R9 ； R5 为氨基、 或者单 - 或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基 ； R6 和 R7 相同或不同， 为氢原子、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 1 ～ 6 的卤代烷基、 可以有取 代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 可以有取代基的芳烷基、 可以有取代基的芳香族烃基、 可 6 7 以有取代基的饱和杂环基、 或可以有取代基的不饱和杂环基， 或者 R 和 R 可以与其结合的 8 氮原子一同形成饱和杂环基 ； R 为可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 或可以有取代 9 基的芳香族烃基 ； R 为氢原子、 羟基、 可以有羟基的氨基、 或可以有取代基的单 - 或二 - 烷基 氨基。
     更优选为如下的化合物或其盐 ： 通式 (I) 中， X1 为 CH 或 N ； X2、 X3 和 X4 中的任意 1 个为 N， 其它的为 CH ； Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它的相同或不同， 为 CH 1 或N； R 为可以有取代基的具有 1 ～ 3 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性的 5 ～ 6 元的不 饱和杂环基或可以有取代基的具有 1 ～ 3 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的二环性的 9 ～ 10 元 2 的不饱和杂环基 ； R 为可以有卤原子的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或碳原子数 2 ～ 6 的烯基 ； 3 5 4 R 为 -CO-R ； R 相同或不同， 为氢原子、 卤原子、 氰基、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的 烷基、 碳原子数 2 ～ 6 的烯基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基、 芳香族烃基、 -N(R6)(R7)、 -S-R8、 或 -CO-R9 ； R5 为氨基、 或者单 - 或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基 ； R6 和 R7 相同或不同， 为氢原子、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 1 ～ 6 的卤代烷基、 可以有取代 基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 可以有取代基的芳烷基、 可以有取代基的芳香族烃基、 可以 6 7 有取代基的饱和杂环基、 或可以有取代基的不饱和杂环基， 或者 R 和 R 与其结合的氮原子 8 一同形成饱和杂环基 ； R 为可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 或可以有取代基的芳 9 香族烃基 ； R 为氢原子、 羟基、 可以有羟基的氨基、 或可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基。
     更优选为如下的化合物或其盐 ： 通式 (I) 中， X1 为 CH 或 N ； X2 为 N， X3 和 X4 为 CH ； Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它的相同或不同， 为 CH 或 N ； R1 为可以有取代 基的具有 1 ～ 3 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的单环性的 5 ～ 6 元的不饱和杂环基或可以有取 代基的具有 1 ～ 3 个选自 N、 S 和 O 的杂原子的二环性的 9 ～ 10 元的不饱和杂环基 ； R2 为 可以有卤原子的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或碳原子数 2 ～ 6 的烯基 ； R3 为 -CO-R5 ； R4 相同或 不同， 为氢原子、 卤原子、 氰基、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 2 ～ 6 的烯基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基、 芳香族烃基、 -N(R6)(R7)、 -S-R8、 或 -CO-R9 ； R5 为氨基、 或者 6 7 单 - 或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基 ； R 和 R 相同或不同， 为氢原子、 可以有取代基的 碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 1 ～ 6 的卤代烷基、 可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环 烷基、 可以有取代基的芳烷基、 可以有取代基的芳香族烃基、 可以有取代基的饱和杂环基、 6 7 或可以有取代基的不饱和杂环基， 或者 R 和 R 与其结合的氮原子一同形成饱和杂环基 ； R8 为可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 或可以有取代基的芳香族烃基 ； R9 为氢原子、 羟基、 可以有羟基的氨基、 或可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基。
     更优选为如下的化合物或其盐 ： 通式 (I) 中， X1 为 CH 或 N ； X2 为 N， X3 和 X4 为 CH ； Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它的相同或不同， 为 CH 或 N ； R1 为可以有取代 基的 1H- 咪唑 -1- 基、 可以有取代基的吡唑 -4- 基、 可以有取代基的噻吩 -3- 基、 可以有取 代基的呋喃 -2- 基、 可以有取代基的吡啶 -3- 基、 可以有取代基的吡啶 -4- 基、 可以有取代 基的吲哚 -5- 基、 可以有取代基的 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 可以有取代基的苯并呋 喃 -2- 基、 可以有取代基的喹啉 -3- 基、 可以有取代基的 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基中的任意 一种 ； R2 为可以有卤原子的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或碳原子数 2 ～ 6 的烯基 ； R3 为 -CO-R5 ； R4 相同或不同， 为氢原子、 卤原子、 氰基、 可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 6 7 8 2 ～ 6 的烯基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷氧基、 芳香族烃基、 -N(R )(R )、 -S-R 、 或 -CO-R9 ； R5 为氨 基、 或者单 - 或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基 ； R6 和 R7 相同或不同， 为氢原子、 可以有取 代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 1 ～ 6 的卤代烷基、 可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 可以有取代基的芳烷基、 可以有取代基的芳香族烃基、 可以有取代基的饱和杂 6 7 环基、 或可以有取代基的不饱和杂环基， 或者 R 和 R 与其结合的氮原子一同形成饱和杂环 8 基； R 为可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 或可以有取代基的芳香族烃基 ； R9 为氢 原子、 羟基、 可以有羟基的氨基、 或可以有取代基的单 - 或二 - 烷基氨基。
     更优选为如下的化合物或其盐 ： 通式 (I) 中， X1 为 CH 或 N ； X2 为 N， X3 和 X4 为 CH ； Y1 和 Y3 为 CH， Y2 和 Y4 中的任意 1 个或 2 个为 C-R4， 其它的为 CH ； R1 为可以有取代基 的 1H- 咪唑 -1- 基、 可以有取代基的吡唑 -4- 基、 可以有取代基的噻吩 -3- 基、 可以有取代 基的呋喃 -2- 基、 可以有取代基的吡啶 -3- 基、 可以有取代基的吡啶 -4- 基、 可以有取代基 的吲哚 -5- 基、 可以有取代基的 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 可以有取代基的苯并呋 喃 -2- 基、 可以有取代基的喹啉 -3- 基、 可以有取代基的 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基中的任意 2 一种 ； R 为可以有卤原子的碳原子数 1 ～ 6 的烷基或碳原子数 2 ～ 6 的烯基 ； R3 为 -CO-R5 ； R4 为卤原子、 单或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基或可以具有 N、 S、 O 中的任意 1 个或 2 个杂原子的单环性的 5 ～ 7 元的饱和杂环基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基、 碳原子数 1 ～ 6 的烷 6 7 8 9 5 氧基、 -N(R )(R )、 -SR 或 -CO-R ； R 为氨基、 或单 - 或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基 ； 6 R 为氢原子或可以有取代基的碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ； R7 为氢原子、 可以有取代基的碳原子 数 1 ～ 6 的烷基、 可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基、 可以有取代基的碳原子数 7 ～ 12 的芳烷基、 可以有取代基的碳原子数 6 ～ 14 的芳香族烃基、 具有 1 ～ 4 个选自 N、 S和O 的杂原子的单环性或二环性的可以有取代基的饱和杂环基、 或具有 1 ～ 4 个选自 N、 S和O 6 7 的杂原子的单环性或二环性的可以有取代基的不饱和杂环基， 或者 R 和 R 与其结合的氮原 8 子一同形成 5 ～ 7 元的饱和杂环基 ； R 为可以有取代基的碳原子数 3 ～ 7 的环烷基或可以 有取代基的碳原子数 6 ～ 14 的芳香族烃基 ； R9 为氢原子、 羟基、 氨基、 或者单 - 或二 ( 碳原子数 1 ～ 6 的烷基 ) 氨基。
     本发明的化合物， 例如， 能够按照下述反应工序式制造。
     反应工序式 1
     在上述反应工序式 1 中， Z1 为卤原子， Z2 表示氢原子或卤原子， X2、 X3、 X4、 R1、 R2 与 上述同义。
     < 工序 1>
     该工序是使锂试剂等金属试剂与能够容易获得的通式 (1) 所示的化合物反应后， 2 导入与 R 对应的羰基的工序。
     作为使用的金属试剂， 可以例示二异丙基酰胺锂、 双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 酰胺锂、 双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 酰胺钠、 双 ( 三甲基甲硅烷基 ) 酰胺钾等， 优选为二异丙基酰胺锂， 相对于原料优选使用 1 ～ 2 当量 ( 以下， 在称作当量时， 为相对于原料化合物的当量 )。作 为反应温度， 优选 -78 ～ 0℃， 反应时间优选 10 分钟～ 2 小时。作为反应溶剂， 能够使用四 氢呋喃 (THF)、 二乙醚等醚类溶剂， 或苯、 甲苯等非极性溶剂。
     接着， 通过与 R2 的醚体、 N- 甲基 -N- 甲氧基酰胺 (Weinreb 酰胺 ) 体、 或者醛体反 2 2 应， 能够导入与 R 对应的羰基。在使用 R 的醛体时， 所得到的羟基体能够通过通常公知的 方法， 例如使用活性二氧化锰等进行氧化反应来制造通式 (2) 所示的羰基化合物。
     < 工序 2>
     该工序是使肼类与通式 (2) 所示的化合物反应， 制造通式 (3) 所示的氮杂吲唑化 合物的工序。
     作为肼类， 可以使用肼、 肼水合物、 肼盐酸盐中的任意一种， 能够使用 1 ～ 30 当量。 反应温度优选 0℃～溶剂的沸点， 反应时间优选 30 分钟～ 50 小时。作为反应溶剂， 能够使 用甲醇、 乙醇、 异丙醇等醇类溶剂 ； 四氢呋喃、 二异丙醚等的醚类溶剂、 二甲基甲酰胺、 二甲 基乙酰胺、 二甲基亚砜等非质子性高极性溶剂， 或者这些的混合溶剂。
     < 工序 3>
     该工序是在通式 (3) 所示的氮杂吲唑化合物中导入 R1， 制造通式 (4) 所示的氮杂 吲唑化合物的工序。
     在通式 (3) 的 Z2 为氢原子， X2 为氮原子时， 能够将 X2 的氮原子转化为 N- 氧化物 体， 接着卤化 Z2。
     X2 从氮原子向 N- 氧化物体的转化， 能够通过在氯仿、 二氯甲烷、 二氯乙烷等的卤类 溶剂 ； 己烷、 庚烷、 甲苯等烃类溶剂 ； 乙二醇二甲醚、 四氢呋喃等醚类溶剂或者这些的混合 溶剂中， 例如使用 1 ～ 5 当量的过氧化氢、 间氯过氧苯甲酸等氧化剂使其反应来制造 N- 氧 化物体。接着， 通过在氯仿、 二氯甲烷、 二氯乙烷等卤类溶剂 ； 己烷、 庚烷、 甲苯等烃类溶剂 ； 乙二醇二甲醚、 四氢呋喃等醚类溶剂或者这些的混合溶剂中， 使用 1 ～ 5 当量的氧氯化磷、
     草酰氯、 氧溴化磷、 亚硫酰氯、 四丁基溴化铵等使其反应， 卤化 Z2。
     在具有 Z2 所示的卤原子的通式 (3) 所示的化合物上， 使用铃木偶联法 (Suzuki coupling method) 或者芳香族胺， 能够制造通式 (4) 所示的氮杂吲唑化合物。
     铃木偶联法能够基于 Chemical Review， 1995， 95， 2457-2483. 所记载的方法进行， 1 与 R 对应的硼酸或硼酸酯可以通过通常公知的方法合成。在与 R1 对应的卤化物容易获得 的情况下， 将通式 (3) 所示的化合物转化为硼酸或硼酸酯后， 同样操作通过铃木偶联法能 够制造通式 (4) 所示的氮杂吲唑化合物。
     另外， 与芳香族胺的反应能够通过使咪唑、 三唑等芳香族胺与通式 (3) 所示的卤 素取代氮杂吲唑进行亲核加成反应来合成。通常在碱存在下， 使用 1 ～ 10 当量的亲核剂， 反应温度能够从室温到溶剂的沸点实施。反应时间能够以 30 分钟～ 50 小时实施。另外， 也能够添加钯、 铜等金属进行反应。
     作为使用的溶剂， 只要是在本反应中是惰性的就没有特别限定， 例如能够使用四 氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二噁烷等醚类、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜等非 质子性高极性溶剂、 或这些的混合溶剂。
     反应工序式 2
     在上述反应式 2 中， Z2 表示卤原子， Boc 表示叔丁氧羰基， X2、 X 3、 X4、 R1、 R2 与上述同义。 < 工序 4>
     该工序是使可以容易获得的通式 (5) 所示的化合物的甲基通过碱产生阴离子后， 与卤代烷基化合物等反应， 由此导入 R2 的工序。该反应例如能够基于 Synthesis 1996， 877-882. 所记载的方法进行。
     < 工序 5>
     该工序是在通式 (6) 所示的化合物中产生阴离子后， 导入羰基， 在酸性条件下， 使 其在脱保护反应的同时进行环化， 由此得到通式 (7) 所示的氮杂吲哚化合物的工序。
     与 < 工序 4> 同样操作使通式 (6) 所示的化合物产生阴离子后， 与 N， N- 二甲基甲 酰胺、 甲酸乙酯等反应， 由此能够导入羰基， 优选为 N， N- 二甲基甲酰胺。作为使其在脱保护 反应的同时进行环化的酸性条件， 能够使用盐酸、 硫酸、 三氟乙酸、 乙酸等， 优选为盐酸。反
     应温度通常为 0 ～ 100℃， 优选为 0 ～ 60℃。反应时间虽然根据反应温度、 原料、 试剂、 所使 用的溶剂而不同， 但通常为 15 分钟～ 5 小时， 优选为 30 分钟～ 2 小时。
     < 工序 6>
     该工序是将通式 (7) 所示的化合物通过氧化剂得到 N- 氧化物体， 接着进行卤化， 得到通式 (8) 所示的化合物的工序。
     本工序能够与 < 工序 3> 同样操作制造。
     < 工序 7>
     该工序是在通式 (8) 所示的化合物中导入 R1 的工序。
     本工序能够与 < 工序 3> 同样操作， 得到通式 (9) 所示的氮杂吲哚化合物。
     反应工序式 3
     在上述反应式 3 中， Z1 表示卤原子等消去性官能团， X1、 X2、 X3、 X4、 R1、 R2、 R3、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4 与上述同义。
     < 工序 8>
     该工序是使通式 (4) 所示的氮杂吲唑化合物、 或通式 (9) 所示的氮杂吲哚化合物 的一位的氮原子， 与通式 (10) 所示的卤代苯基或卤代吡啶、 卤代嘧啶等反应， 得到通式 (I) 的工序。
     在本工序中， 通式 (10) 所示的化合物的 Z1， 只要为消去性官能团即可， 例如， 可 3 以列举氯原子、 溴原子、 三氟甲基磺酰基等。另外， 作为 R ， 优选吸电子基团， 例如可以 列举腈基、 酯基、 硝基等。通式 (10) 所示的化合物可以容易地获得， 或者例如能够基于 Synthesis1975， 502.， J.Med.Chem.1985， 1387-93. 所记载的方法合成。
     相对于通式 (4) 或通式 (9) 所示的化合物 1 摩尔， 使用 0.5 ～ 10 摩尔、 优选使用 0.8 ～ 2 摩尔的通式 (10) 所示的化合物， 在 0.5 ～ 10 摩尔、 优选在 0.8 ～ 2 摩尔的碱存在 下， 在适当的溶剂中， 在 0 ～ 180℃、 优选在 20 ～ 150℃反应， 由此能够得到通式 (I) 所示的 化合物。
     作为使用的溶剂， 只要对反应没有影响就没有特别限制， 例如， 可以列举乙腈、 四 氢呋喃、 二噁烷、 二乙醚、 二异丙醚、 苯、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲 基吡咯烷酮、 二甲基亚砜等， 能够单独使用或者混合使用这些溶剂。作为上述碱， 能够使用 无机碱， 例如氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化钡、 碳酸锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢化钠、 碳酸铯等 ； 以及有机碱， 例如吡啶、 二甲基吡啶、 三甲基吡啶、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0] 壬 -5- 烯、 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]
     十一 -7- 烯等。另外， 也能够添加铜 (I) 和 1， 2- 二胺进行反应。 2 4
     在式中， 通式 (I) 的 Y 、 Y 为具有卤原子的碳原子时， 可以通过使用胺或硫醇等与 卤原子进行反应而转化为胺或硫醚等， 或者也能够通过铃木偶联法等延长烷基链。 另外， 在 2 4 Y、 Y 为具有硝基的碳原子时， 能够通过通常公知的方法还原为氨基， 由氨基延长烷基链等 2 4 取代基。另外， 在Y、 Y 为具有甲酰基或酮基的碳原子时， 能够通过使用 2- 甲基吡啶 - 硼烷 络合物等还原剂进行还原性氨基化而转化为胺， 由胺延长烷基链等取代基。 3
     关于 R 所示的腈基、 酯基、 硝基等取代基， 或者具有 Y1、 Y2、 Y3、 Y4 中的任意个的 R4， 能够通过通常公知的方法制造所期望的化合物。
     例如， 在 R3 为腈基时， 能够通过通常公知的水解法制造甲酰胺 (carboxamide) 化 3 合物。另外， 在 R 为酯基时， 能够水解制造羧酸化合物， 还能够通过与胺反应制造所期望的 3 酰胺化合物。在 R 为硝基时， 能够通过接触还原等制造胺化合物， 进一步与羧酸或异氰酸 酯等反应， 能够得到所期望的酰胺化合物、 尿素化合物等。 4
     另外， 例如在 R 为卤原子时， 能够制造所期望的胺化合物、 硫醚化合物。
     此外， 通式 (I) 所示的本发明化合物， 也能够通过与通式 (3) 所示的化合物或通式 (8) 所示的化合物、 和通式 (10) 所示的化合物基于 < 工序 8> 的方法反应后， 基于 < 工序 7> 2 的方法将 Z 所示的卤原子转化为芳香族胺， 得到通式 (I)。
     反应工序式 4
     在上述反应式 4 中， Z1、 Z2 表示卤原子等消去性官能团， R1、 R2、 R3、 Y1、 Y2、 Y3、 Y4 与上 述同义。
     < 工序 9>
     该工序是使通式 (10) 所示的化合物与肼类反应， 制造通式 (11) 所示的偕腙肼
     (hydrazyl) 化合物的工序。
     作为肼类， 可以为肼、 肼水合物、 肼盐酸盐中的任意一种， 能够使用 1 ～ 30 当量。 反 应温度优选 60 ～ 100℃， 反应时间优选 1 ～ 10 小时。作为反应溶剂， 能够使用甲醇、 乙醇、 异丙醇等醇类溶剂， 四氢呋喃、 二异丙醚等醚类溶剂， 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基 亚砜等非质子类高极性溶剂。另外， 也能够在无溶剂条件下进行反应。
     < 工序 10>
     该工序是使通式 (11) 所示的化合物与 R2 的乙腈反应， 制造 5- 氨基吡唑化合物的 工序。
     作为使用的乙腈， 有可以容易获得的乙酰乙腈、 丙酰乙腈、 异丙酰乙腈、 三氟乙酰 2 乙腈等， 能够导入对应的 R 。作为溶剂， 能够使用甲醇、 乙醇、 异丙醇等醇类溶剂和浓盐酸、 硫酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸等酸的混合溶剂。反应温度优选室温～溶剂的沸点， 反应时间优 选 2 ～ 24 小时。
     < 工序 11>
     该 工 序 是 使 通 式 (12) 所 示 的 化 合 物 与 5- 甲 氧 基 亚 甲 基 丙 二 酸 亚 异 丙 酯 (5-methoxymethylene Meldrum′ s acid) 反应， 制造通式 (13) 所示的化合物的工序。
     使用 1 ～ 3 当量的 5- 甲氧基亚甲基丙二酸亚异丙酯， 反应溶剂使用二苯醚、 联苯、 道氏热载体 (Dowtherm) 等高沸点溶剂， 反应温度优选 150 ～ 220℃， 反应时间优选 1 ～ 5 小 时。
     < 工序 12>
     该工序是将通式 (13) 所示的化合物卤化的工序。
     通过在氯仿、 二氯乙烷等卤类溶剂、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜等 非质子类高极性溶剂中， 使用 1 ～ 5 当量的氧氯化磷、 氧溴化磷、 亚硫酰氯等使其反应， 能够 得到通式 (14) 所表示的化合物。
     < 工序 14>
     该工序是在通式 (13) 所示的化合物中导入 R1 的工序。
     本工序能够与 < 工序 3> 同样操作， 得到通式 (I)。
     在这些 < 工序 1> ～ < 工序 14> 中， 在进行取代基的导入和官能基转化时， 在存在 发生目标以外的反应的反应性取代基时， 也能够根据需要， 通过原本公知的方法在其反应 性取代基上预先导入保护基， 在进行目的反应后通过公知的方法除去该保护基来制造化合 物。反应结束后， 这些各工序的目的化合物按照常规方法从反应混合物中采取。例如， 适 当中和反应混合物， 或在不溶物存在时， 通过过滤除去不溶物后， 用甲苯、 乙酸乙酯、 氯仿这 样的与水不混溶的有机溶剂提取反应液， 用水等清洗后， 在减压下浓缩含有目的化合物的 有机层， 并通过蒸馏除去溶剂而得到目的化合物。所得到的目的化合物根据需要， 能够通 过常规方法， 例如再结晶、 再沉淀或通常的有机化合物的分离纯化中惯用的方法 ( 例如， 使 用硅胶、 氧化铝、 镁 - 硅胶类的弗罗里硅土 (Florisil) 这样的载体的吸附柱色谱、 使用葡 聚糖凝胶 LH-20(Pharmacia 公司生产 )、 Amberlite XAD-11( 罗门哈斯公司生产 )、 DIAION HP-20( 三菱化学株式会社生产 ) 这样的载体的分配柱色谱、 离子交换色谱或者通过硅胶或 烷基化硅胶的正相 - 反相柱色谱， 优选硅胶柱色谱。) 进行分离、 纯化。在以游离体获得化 合物 (I) 时， 能够通过原本公知的方法或以其为基准的方法转化为其药理上可接受的盐，反之， 在以盐的形式获得的情况下， 能够通过原本公知的方法或其为基准的方法， 转化为游 离体或作为目的的其它盐。
     当化合物 (I) 具有光学异构体、 立体异构体、 位置异构体、 旋转异构体等的异构体 式时， 任意一种异构体、 混合物都包含在化合物 (I) 中。例如， 当化合物 (I) 中存在光学异 构体时， 从外消旋体中分离出的光学异构体也包含在化合物 (I) 中。这些异构体能够通过 原本公知的合成方法、 分离方法 ( 浓缩、 溶剂提取、 柱色谱、 再结晶等 ) 分别作为单品获得。
     化合物 (I) 可以是结晶， 无论晶型是单一的还是多晶型混合物， 都包含在化合物 (I) 中。结晶能够应用原本公知的结晶法， 通过结晶化来制造。化合物 (I) 不论是溶剂合物 ( 例如， 水合物等 ) 还是非溶剂合物， 均包含在化合物 (I) 中。 3 14 35 125
     由同位素 ( 例如， H、 C、 S、 I 等 ) 等标记的化合物也包含在化合物 (I) 中。
     化合物 (I) 或其盐 ( 以下， 简记为化合物 (I)) 的药物前体是指在生物体内的生 理条件下， 通过由酶或胃酸等的反应转化为化合物 (I) 的化合物， 即是指发生酶致氧化、 还 原、 水解等转化为化合物 (I) 的化合物， 通过胃酸等发生水解等转化为化合物 (I) 的化合 物。另外， 化合物 (I) 的药物前体也可以是如广川书店 1990 年发行的 《医药品的开发》 第 7 卷分子设计从 163 页到 198 页所记载的生理的条件下转化为化合物 (I) 的物质。
     本发明化合物 (I) 具有优异的 HSP90 抑制活性， 且具有优异的癌细胞增殖抑制活 性， 作为抗癌剂等医药是有用的。另外， 由于本发明化合物 (I) 的水溶性高， 且能够口服给 药， 因此作为可以口服给药的的抗癌剂等医药是有用的。例如， 在恶性肿瘤的情况下， 可以 列举头颈部癌、 食管癌、 胃癌、 结肠癌、 直肠癌、 肝脏癌、 胆囊 - 胆管癌、 胆道癌、 胰腺癌、 肺 癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 子宫颈癌、 子宫体癌、 肾癌、 膀胱癌、 前列腺癌、 睾丸肿瘤、 骨 - 软组织肉 瘤、 白血病、 恶性淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 皮肤癌、 脑肿瘤、 间皮瘤等。
     本发明化合物 (I) 在作为医药使用时， 能够根据需要与药学的载体配合， 根据预 防或治疗目的而采用各种给药方式， 作为该方式， 例如， 可以为口服剂、 注射剂、 栓剂、 软膏 剂、 贴剂等中的任意一种， 优选采用口服剂。 这些给药方式能够根据各本领域技术人员所公 知惯用的制剂方法制造。
     作为药学载体， 作为制剂原材料可以使用惯用的各种有机或无机载体物质， 作为 固态制剂中的赋形剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色剂， 液态制剂中的溶剂、 增溶剂、 悬浮 剂、 等张剂、 缓冲剂、 无痛剂等配合。另外， 也能够根据需要使用防腐剂、 抗氧化剂、 着色剂、 甜味剂、 稳定剂等制剂添加物。
     在调制口服用固态制剂时， 能够在本发明化合物中加入赋形剂， 根据需要加入赋 形剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 着色剂、 矫味 - 矫臭剂等后， 通过常规方法制造片剂、 包衣片 剂、 颗粒剂、 散剂、 胶囊剂等。
     在制备注射剂时， 能够在本发明化合物中添加 pH 调节剂、 缓冲剂、 稳定剂、 等张 剂、 局部麻醉剂等， 通过常规方法制造皮下、 肌肉内和静脉内用注射剂。
     上述的各单位剂量形式中应该配合的本发明化合物的量， 根据应该适用其的患 者的症状或者其剂型等并不一定， 但一般而言， 优选每单位剂量形式在口服剂时设为约 0.05 ～ 1000mg， 在注射剂时设为约 0.01 ～ 500mg， 在栓剂时设为约 1 ～ 1000mg。
     另外， 具有上述给药方式的药剂每 1 日的给药量根据患者的症状、 体重、 年龄、 性 别等而不同， 不能一概而论， 但通常成人 ( 体重 50kg) 每 1 日设为约 0.05 ～ 5000mg， 优选设为 0.1 ～ 1000mg 即可， 优选将其 1 日给药 1 次或分成 2 ～ 3 次左右进行给药。
     实施例
     下面， 通过实施例、 试验例具体说明本发明， 但这些是出于例示的目的所记载的， 并不限定本发明的范围。 1
     其中， H-MR 谱以 TMS( 四甲基硅烷 ) 为内部标准进行测定， 用 δ 值 (ppm) 表示化 学位移。化学位移在括号内表示质子数、 吸收谱、 偶合常数 (J 值 )。
     另外， 关于吸收谱， 使用下面的记号。s ＝单峰 (Singlet)、 d ＝双重峰 (Doublet)、 t ＝三重峰 (Triplet)、 q ＝四重峰 (Quarter)、 dd ＝双双峰 (Double doublet)、 ddd ＝双双 双峰 (Double double doublet)、 dt ＝双三峰 (Double triplet)、 m ＝多重峰 (Multiple)、 br ＝宽峰 (Broad)、 br s ＝宽单峰 (Broad singlet)。
     另外， 关于化合物的结构式， 有使用下面的记号的情况。Me ＝甲基、 Et ＝乙基、 tBu ＝叔丁基、 Ph ＝苯基、 Ac ＝乙酰基、 Boc ＝叔丁氧羰基、 TFA ＝三氟乙酸、 MsOH ＝甲烷磺酸。
     实施例 1
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (1)
     实施例 1(1)
     3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (1a)
     在 N， N- 二异丙胺 (25.0g) 的四氢呋喃 ( 以下记作 THF， 300mL) 溶液中， 在氮气气 氛下， 在 -5℃到 0℃之间， 滴加正丁基锂 (2.6M 的己烷溶液， 87.2mL)， 在 -78℃滴加 2- 氟吡 啶 (25g) 的 THF(50mL) 溶液， 搅拌 1 小时。之后， 在 -78 ℃滴加三氟乙酸乙酯 (47.6g) 的 THF(50mL) 溶液， 在该温度搅拌 1 小时后， 加入肼一水合物 (41.3g)， 在 60℃搅拌 6 小时。在 反应溶液中加入水 (500mL)， 再在 100℃搅拌 30 分钟。滤取析出物， 在减压下使其干燥， 作 为白色固体得到化合物 (1a)(32.8g， 85％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ14.64(1H， brs)， 8.73(1H， d， J ＝ 4.3Hz)， 8.34(1H， d， J ＝ + 8.1Hz)， 7.43(1H， dd， J ＝ 8.1， 4.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z 188[M+H] 。
     实施例 1(2)
     3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 7- 氧化物 (1b)
     将化合物 (1a) 溶解在乙二醇二甲醚 (100mL) 和庚烷 (200mL) 中， 在 0 ℃加入间 氯过氧苯甲酸 (33.9g)， 在室温搅拌 1 小时。滤取析出物， 作为白色固体得到化合物 (1b) (33.3g， 96％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H， d， J ＝ 6.1Hz)， 8.87(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.36(1H， dd， + J ＝ 8.3， 6.1Hz) ； LRMS(ESI)m/z 204[M+H] 。
     实施例 1(3)
     4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (1c)
     在化合物 (1b)(33.2g) 中缓缓加入氧氯化磷 (76.4g)， 在 100 ℃搅拌 1 小时。在 冰水中注入反应液， 加入氢氧化钠， 调为 pH10， 滤取析出物， 得到作为淡粉色固体的化合物 (1c)(9.76g， 27％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ14.98(1H， brs)， 8.66(1H， brd， J ＝ 4.9Hz)， 7.61(1H， brd， J＝ + 4.9Hz) ； LRMS(ESI)m/z 222[M+H] 。实施例 1(4)
     3-{3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (1d)
     在化合物 (1c)(2.0g)、 喹啉 -3- 硼酸 (2.5g) 和碳酸钠水溶液 (1M、 18mL) 的 1， 4- 二 噁烷 (45mL) 溶液中， 在氮气气氛下， 加入 [1， 1- 双 -( 二苯基膦基 )- 二茂铁 ] 二氯化钯 (II) 的二氯甲烷络合物 (0.74g)， 在 100℃搅拌 3 小时。用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和食 盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后， 通过中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲 醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (1d)(0.94g， 33％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ14.89(1H， brs)， 9.00(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.81(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.54(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 8.08(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.88(1H， td， J ＝ 6.9， 1.5Hz)， 7.72(1H， brt， J ＝ 6.9Hz)， 7.51(1H， d， J ＝ 4.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 315[M+H] 。
     实施例 1(5)
     2- 溴 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄 腈 (1e)
     在化合物 (1d)(0.940g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 ( 以下记作 DMF， 6mL) 溶液中， 在室 温加入氢化钠 (0.183g， 55％液体石蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 搅 拌 30 分钟后， 加入 2- 溴 -4- 氟苄腈 (0.838g)， 在 60℃搅拌 1 小时。在冷却后的反应液中 加入水， 用乙酸乙酯提取， 以水、 饱和食盐水的顺序清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。 蒸馏 除去溶剂后， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (1e) (0.56g， 38％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.03-9.01(2H， m)， 8.89(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 8.58-8.54(2H， m)， 8.23(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 8.11(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.91(1H， brt， J + ＝ 7.0Hz)， 7.76-7.71(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 494， 496[M+H] 。
     实施例 1(6)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (1f)
     将化合物 (1e)(0.560g)、 反式 -4- 羟基环己胺 (0.522g)、 叔丁醇钠 (0.218g)、 乙 酸钯 (0.025g) 和 1， 1- 双 -( 二苯基膦基 )- 二茂铁 (0.126g) 的 1， 4- 二噁烷 (12mL) 混合 溶液在氮气气氛下、 140℃搅拌 2 小时。用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和食盐水清洗有 机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲 醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (1f)(0.450g， 75％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H， d， J ＝ 1.6Hz)， 8.95(1H， d， J ＝ 4.8Hz)， 8.58(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.10(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 7.90(1H， td， J ＝ 6.9， 1.5Hz)， 7.86(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.77-7.68(3H， m)， 7.53(1H， dd， J ＝ 8.6， 2.0Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 3.45(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 3.47-3.43(1H， m)， 3.30(1H， brs)、 2.03-1.98(2H， m)， + 1.91-1.86(2H， m)， 1.48-1.14(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 529[M+H] 。
     实施例 1(7)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (1)化合物 (1f)(0.450g) 溶解在二甲基亚砜 ( 以下记作 DMSO， 2mL) 和乙醇 (4mL) 中， 在室温以氢氧化钠水溶液 (4M， 0.851mL)、 30％过氧化氢水 (0.193mL) 的顺序添加， 搅拌 30 分钟。在反应液中加水， 用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的 有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (1)(0.300g， 65％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 8.94(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.59(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 8.11(1H， d， J ＝ 7.1Hz)， 7.93-7.84(3H， m)， 7.77-7.65(3H， m)， 7.28(1H， dd， J ＝ 8.6， 2.0Hz)， 7.27(1H， brs)， 4.58(1H， d， J ＝ 4.3Hz)， 3.52(1H.m)， 3.33(1H， brs)， 2.13-2.09(2H， m)， 1.90-1.85(2H， m)， + 1.37-1.25(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 547[M+H] 。
     实施例 2
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (2)
     实施例 2(1)
     3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2a)
     在 N， N- 二异丙胺 (11.2mL) 的 THF(100mL) 溶液中， 在氮气气氛下、 在 -78℃滴加 正丁基锂 (2.6M 的己烷溶液， 87.0mL)， 升温到 0℃后， 冷却至 -78℃， 在 -78℃滴加 2- 氟吡 啶 (6.2g) 的 THF(100mL) 溶液， 搅拌 1 小时。之后， 在 -78℃滴加 N- 甲氧基 -N- 甲基乙酰胺 (8.46mL) 的 THF(50mL) 溶液， 接着加入肼一水合物 (31.9mL)， 在 60℃搅拌 1 小时。蒸馏除 去溶剂后， 加水， 用乙酸乙酯提取后， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫 酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 作为白色固体得到化合物 (2a)(5.90g， 69％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(1H， dd， J ＝ 4.27， 1.71Hz)， 7.79(1H， dd， J ＝ 7.81， 1.71Hz)， 6.60(1H， dd， J ＝ 7.81， 4.27Hz)， 2.44(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 134[M+H]+。
     实施例 2(2)
     3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 7- 氧化物 (2b)
     按照实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用化合物 (2a)， 作为白色固体得到化 合物 (2b)(99％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.31(1H， d， J ＝ 6.16Hz)， 7.79(1H， dd， J ＝ 8.00Hz)， 7.71(1H， + dd， J ＝ 8.00， 6.16Hz)， 2.49(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 150[M+H] 。
     实施例 2(3)
     4- 氯 -3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (2c)
     按照实施例 1(3)， 通过代替化合物 (1b) 而使用化合物 (2b)， 作为白色固体得到化 合物 (2c)(25％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H， d， J ＝ 5.00Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 5.00Hz)， 2.64(3H， + s) ； LRMS(ESI)m/z 168[M+H] 。
     实施例 2(4)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (2d)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (2c)， 作为白色固体得到3-{3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (17％ )。按照实施例 1(5)， 通过代替化 合物 (1d) 而使用 3-{3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉， 得到 2- 溴 -4-{4-( 喹 啉 -3- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈。 按照实施例 1(6)， 通过代替化 合物 (1e) 而使用 2- 溴 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (2d)(2 阶段收率， 29％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(1H， d， J ＝ 2.08Hz)， 8.96(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.85(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.71(1H， d， J ＝ 2.08Hz)， 8.65(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.71Hz)， 8.17-8.12(3H， m)， 7.90(1H， t， J ＝ 7.62Hz)， 7.75(1H， t， J ＝ 7.62Hz)， 7.58(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 2.29(3H， + s) ； LRMS(ESI)m/z 440[M+H] 。
     实施例 2(5)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (2)
     按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用化合物 (2d)， 作为白色固体得到化 合物 (2)(92％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H， s)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.71(1H， s)， 8.45(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.16(2H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.90(1H， t， J ＝ 7.56Hz)7.87(1H， brs)， 7.85(1H ， s) ， 7.80-7.73(2H ， m) ， 7.56-7.46(3H ， m) ， 7.14(1H ， brs) ， 4.59(1H ， d， J ＝ 4.39Hz)， 3.52(1H， brs)， 2.28(3H， s)， 2.12(2H， 2， J ＝ 10.2Hz)， 1.89(2H， 2， J ＝ 10.2Hz)， + 1.43-1.22(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 493[M+H] 。
     实施例 3
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (3)
     实施例 3(1)
     3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (3a)
     在 N， N- 二异丙胺 (23.0g) 的 THF(200mL) 溶液中， 在氮气气氛下、 在 -50 ℃滴加 正丁基锂 (2.6M 的己烷溶液， 87.0mL)， 搅拌 10 分钟后， 在 -78 ℃滴加 2- 氟吡啶 (20g) 的 THF(100mL) 溶液， 搅拌 1 小时。 之后， 在 -78℃滴加丙醛 (15.6g) 的 THF(100mL) 溶液， 升温至 室温， 在水 (100mL) 中注入反应溶液， 用乙酸乙酯提取， 将有机层用饱和食盐水清洗后， 用 无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 得到无色油状物 (32.0g)。 不进行纯化， 在该无色油状物 的二氯乙烷 (200mL) 溶液中加入硅藻土 (Celite)(28.5g)、 氯铬酸吡啶 (53.0g)， 在 40℃搅 拌 2 小时后， 再加入氯铬酸吡啶 (13.0g)， 在 40℃搅拌 2 小时。 使用硅藻土 (Celite) 过滤反 应液， 在滤液中加入硅胶 (300g)， 搅拌 5 分钟后， 过滤， 用氯仿 200mL×3、 乙酸乙酯 200mL×2 洗脱， 蒸馏除去溶剂， 得到褐色油状物 (31.0g)。不进行纯化， 在该褐色油状物 (31.0g) 的 THF(52mL) 溶液中加入肼一水合物 (25.0mL)， 在 90℃搅拌 30 分钟。冷却后， 用乙酸乙酯和 水分配， 有机层用饱和食盐水清洗后， 用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 作为黄色油状 物得到化合物 (3a)(26.0g， 3 阶段收率， 86％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ11.45(1H， brs)， 8.57(1H， dd， J ＝ 4.6， 1.5Hz)， 8.09(1H， dd， J ＝ 8.0， 1.5Hz)， 7.13(1H， dd， J ＝ 8.0， 4.6Hz)， 3.03(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 1.44(3H， t， J＝ + 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 148[M+H] 。实施例 3(2)
     3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 7- 氧化物 (3b)
     根据实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用化合物 (3a)， 作为白色固体得到化 合物 (3b)(69％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ14.02(1H， brs)， 8.32(1H， d， J ＝ 6.1Hz)， 7.84(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.11(1H， dd， J ＝ 8.1， 6.1Hz)， 2.91(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 1.29(3H， t， J ＝ 7.6Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 164[M+H] 。
     实施例 3(3)
     4- 氯 -3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (3c)
     在化合物 (3b)(19.5g) 的二氯乙烷 (240mL) 悬浊溶液中， 在室温加入氧氯化磷 (11.1mL)， 搅拌 30 分钟。蒸馏除去反应液的溶剂后， 加入乙腈 (40mL)、 甲醇 (40mL)、 水 (80mL)， 用氢氧化钠水溶液调为 pH9， 加入水 (400mL)， 滤取析出物， 依次加入甲醇 (40mL)、 水 (300mL)、 醚 (60mL)、 己烷 (30mL) 进行清洗后， 减压干燥， 作为白色固体得到化合物 (3c) (10.2g， 47％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.13(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 3.19(2H， q， J + ＝ 7.6Hz)， 1.43(3H， t， J ＝ 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 182[M+H] 。
     实施例 3(4)
     4- 氯 -1-(1- 乙氧基乙基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (3d)
     在化合物 (3c)(2.36g) 的 THF(13.0mL) 溶液中， 依次加入乙基乙烯基醚 (3.7mL)、 (+)-10- 樟脑磺酸 (0.162g)， 在 50℃搅拌 30 分钟。冷却后， 用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水 溶液分配， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶 剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为油状物得到的化合物 (3d) (3.01g， 91％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.09(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 6.22(1H， q， J ＝ 6.1Hz)， 3.43-3.53(1H， m)， 3.11-3.26(3H， m)， 1.84(3H， d， J ＝ 6.1Hz)， 1.40(3H， t， J＝ + 7.6Hz)， 1.12(3H， t， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 254[M+H] 。
     实施例 3(5)
     3-(3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 基 ) 喹啉 (3e)
     在化合物 (3d)(3.01g)、 喹啉 -3- 硼酸 (2.67g) 和碳酸钠水溶液 (2M， 23mL) 的乙 二醇二甲醚 (30mL) 溶液中， 在氮气气氛下， 加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(0.69g)， 在 85℃搅 拌 25 小时。用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。 蒸馏除去溶剂后， 加入 1， 4- 二噁烷 (23mL) 和 6N 盐酸 (23mL)， 在室温搅拌 90 分钟。用氢氧 化钠水溶液调为 pH7， 用乙酸乙酯提取， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水 硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为 白色固体得到化合物 (3e)(0.942g， 2 阶段收率 29％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ11.64(1H， brs)， 9.09(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.31(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.95(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.85(1H， t， J＝ 8.3Hz)， 7.68(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.15(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 2.69(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 1.06(3H， + t， J ＝ 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 275[M+H] 。实施例 3(6)
     2- 溴 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (3f)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (3e)， 作为白色固体得到化 合物 (3f)(84％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.99(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.86(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.70(1H， s)， 8.66(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.10-8.22(3H， m)， 7.91(1H， t， J ＝ 8.3Hz)， 7.75(1H， t， J ＝ 7.3Hz)， 7.56(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 2.67(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 0.98(3H， t， J＝ + 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 454[M+H] 。
     实施例 3(7)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (3)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (3f)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗 产物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反 式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (3)(2 阶段收率， 49％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.69(1H， s)， 8.44(1H， d， J ＝ 7.1Hz)， 8.12-8.20(2H， m)， 7.41-7.94(5H， m)， 7.49(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.14(1H， brs)， 4.58(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.30-3.60(2H， m)， 2.66(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 1.80-2.20(4H， m)， 1.21-1.50(4H， m)， 0.96(3H， t， J ＝ 7.6Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 507[M+H] 。
     实施例 4
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (4)
     实施例 4(1)
     4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 (4a)
     在 N， N- 二异丙胺 (1.99mL) 的 THF(30mL) 溶液中， 在氮气气氛下， 在 -78 ℃滴加 正丁基锂 (1.6M 的己烷溶液， 8.13mL)， 升温至 0℃后， 冷却至 -78℃， 在 -78℃滴加 2， 4- 二 氯吡啶 (1.0g) 的 THF(3mL) 溶液， 搅拌 1.5 小时。之后， 在 -78℃滴加异丁醛 (1.85mL) 的 THF(3mL) 溶液， 在该温度搅拌 30 分钟后， 注入冰水， 用乙酸乙酯提取， 用饱和食盐水清洗 有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色油状物得到 1-(2， 4- 二氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基丙 烷 -1- 醇 (1.48g， 99％ )。在草酰氯 (0.8mL) 的二氯甲烷 (30mL) 溶液中， 在 -78℃依次加 入 DMSO(0.9mL) 的二氯甲烷 (5mL) 溶液、 1-(2， 4- 二氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -1- 醇 (1.39g) 的二氯甲烷 (5mL) 溶液， 搅拌 30 分钟， 在 0℃加入三乙胺 (3.52mL)， 搅拌 1 小时。 在冰水中注入反应液， 用氯仿提取， 用饱和食盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸 钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色 油状物得到 1-(2， 4- 二氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -1- 酮 (1.18g， 86％ )。在 1-(2， 4- 二 氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -1- 酮 (0.93g) 的 THF(13mL) 溶液加入肼一水合物 (1.3mL)，在室温搅拌 12 小时后， 升温至 50℃， 搅拌 25 小时。减压蒸馏除去反应溶剂， 残渣通过中性 硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色油状物得到化合物 (4a)(0.55g， 66％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.06(1H， d， J ＝ 5.73Hz)， 7.48(1H， d， J ＝ 5.73Hz)， 3.69(1H， + q， J ＝ 6.83Hz)， 1.35(1H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 196[M+H] 。
     实施例 4(2)
     3-{3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (4b)
     在 化 合 物 (4a)(0.55g) 中 依 次 加 入 二 氢 吡 喃 (10.0mL)、 (+)-10- 樟 脑 磺 酸 (0.062g)， 在 80℃搅拌 30 分钟。 冷却后， 用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配， 用饱和食 盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶 柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色油状物得到 4- 氯 -3- 异丙基 -1-( 四氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 (0.727g， 93％ )。然后， 在该无色油状物 (0.727g)、 喹 啉 -3- 硼酸 (0.539g) 和碳酸钠水溶液 (1M， 13mL) 的乙二醇二甲醚 (26mL) 溶液中， 在氮气气 氛下， 加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(0.149g)， 在 85℃搅拌 25 小时。用乙酸乙酯和水分配反 应液， 用饱和食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后， 加入 THF(5.2mL) 和浓盐酸 (2.6mL)， 在 60℃搅拌 1 小时。 用碳酸氢钠水溶液调为 pH7， 用乙酸乙酯提取， 用饱 和食盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性 硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为白色固体得到化合物 (4b)(0.395g， 3 阶段收 率 52％ )。 H-NMR(DMSO-d6)δ13.3(1H， s)， 9.14(1H， d， J ＝ 2.10Hz)， 8.63(1H， d， J ＝ 2.10Hz)， 8.43(1H， d， J ＝ 5.85Hz)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 8.12(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.85(1H， td， J ＝ 8.05， 1.22Hz)， 7.69(1H， td， J ＝ 8.05， 1.22Hz)， 7.55(1H， d， J ＝ 5.85Hz)， 3.00(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 1.01(1H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 289[M+H]+。
     实施例 4(3)
     2- 溴 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (4c)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (4b)， 作为白色固体得到化 合物 (4c)(44％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.70(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.68(1H， d， J ＝ 5.98Hz)， 8.31(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.15-8.12(4H， m)， 8.06(1H， d， J ＝ 5.98Hz)， 7.88(1H， t， J ＝ 7.31Hz)， 7.72(1H， t， J ＝ 7.31Hz)， 3.05(1H， q， J ＝ 6.71Hz)， 1.07(6H， d， + J ＝ 6.71Hz) ； LRMS(ESI)m/z 468[M+H] 。
     实施例 4(4)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (4)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (4c)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -1- 基 } 苄 腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反 式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (4)(2 阶段收率， 30％ )。
     281CN 102471335 A
     1说明书26/117 页H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.70(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.60(1H， d， J ＝ 5.85Hz)， 8.48(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.92(1H， brs)， 7.87-7.84(3H， m)7.72(1H， t， J ＝ 7.44Hz)， 7.23(1H， brs)， 7.02(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 6.90(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.95Hz)， 4.56(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.49(1H， brs)， 3.05(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.03(1H， d， J ＝ 10.9Hz)， 1.84(1H， d， J ＝ 10.9Hz)， + 1.37-1.20(4H， m)， 1.07(1H， q， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 521[M+H] 。
     实施例 5
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (5)
     实施例 5(1)
     2- 溴 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (5a)
     按照实施例 4(1)， 通过代替 2， 4- 二氯吡啶而使用 3， 5- 二溴吡啶， 作为白色固体 得到 4- 溴 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 (3 阶段收率， 45％ )。按照实施例 4(2)， 通过代替化合物 (4a) 而使用 4- 溴 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶， 得到 3-{3- 异丙 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (3 阶段收率 66％ )。按照实施例 1(5)， 通过代 替化合物 (1d) 而使用 3-{3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 -4- 基 } 喹啉， 作为白色固 体得到化合物 (5a)(73％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H， s)， 9.11(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.65(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.46(1H， s)， 8.39(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.17-8.14(4H， m)， 7.88(1H， t， J ＝ 7.50Hz)， 7.73(1H， t， J ＝ 7.50Hz)， 2.94(1H， q， J ＝ 6.95Hz)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.95Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 468[M+H] 。
     实施例 5(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (5)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (5a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-c] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (5)(2 阶段收率， 41％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.36(1H， s)， 9.11(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.64(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.49(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.37(1H， s)， 8.15(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 8.12(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.94-7.83(3H， m)， 7.72(1H， t， J ＝ 7.56Hz)， 7.23(1H， brs)， 7.09(1H， s)， 6.97(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.71Hz)， 4.56(1H， d， J ＝ 4.59Hz)， 3.52-3.38(2H、 m)， 2.95(1H， q， J ＝ 7.07Hz)， 2.04(2H， d， J ＝ 10.7Hz)， 1.84(2H， d， J ＝ 10.7Hz)， 1.42-1.22(4H， m)， 1.06(6H， + d， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z 521[M+H] 。
     实施例 6
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (6)实施例 6(1)
     3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 7- 氧化物 (6a)
     按照实施例 3(1)， 通过代替丙醛而使用异丁醛， 作为黄色油状物得到 3- 异丙 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (3 阶段收率， 62％ )， 按照实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用 3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 作为白色固体得到化合物 (6a)(81％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H， d， J ＝ 5.9Hz)， 7.80(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.05-7.15(1H， m)， 3.39(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.45(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 178[M+H]+。
     实施例 6(2)
     4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (6b)
     按照实施例 1(3)， 通过代替化合物 (1b) 而使用化合物 (6a)， 作为白色固体得到化 合物 (6b)(58％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.27(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.64(1H， + q， J ＝ 6.95Hz)， 1.37(1H， d， J ＝ 6.95Hz) ； LRMS(ESI)m/z 196[M+H] 。
     实施例 6(3)
     3-{3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (6c)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 作为白色固体得到化 合物 (6c)(65％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ13.5(1H， s)， 9.08(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.62(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.59(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.15(1H， d， J ＝ 9.39Hz)， 8.12(1H， d， J ＝ 9.39Hz)， 7.88(1H， td， J ＝ 7.60， 1.46Hz)， 7.73(1H， t， J ＝ 7.60Hz)， 7.21(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 2.90(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 1.00(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 289[M+H]+。
     实施例 6(4)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (6d)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (6c)， 作为白色固体得到化 合物 (6d)(59％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.99(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.85(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.69(1H， s)， 8.65(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.95Hz)， 8.18-8.12(3H， m)， 7.90(1H， t， J ＝ 7.25Hz)， 7.74(1H， t， J ＝ 7.25Hz)， 7.53(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 2.97(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， + 1.05(1H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 468[M+H] 。
     实施例 6(5)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (6)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 作为白色固体得到 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈， 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基 氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色 固体得到化合物 (6)(2 阶段收率， 62％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.63(1H，s)， 8.36(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.11(1H， d， J ＝ 9.64Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 9.64Hz)， 7.86-7.66(5H， m)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.71Hz)， 7.36(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.07(1H， brs)， 4.53(1H， s)， 3.46(1H， brs)， 2.90(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.06(2H， d， J ＝ 11.4Hz)， 1.83(2H， d， J ＝ 11.4Hz)， 1.34-1.17(4H， m)， 0.99(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 521[M+H] 。
     实施例 7
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (7)
     实施例 7(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (7a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸使 用吡啶 -3- 硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙 基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (7a)(2 阶段收率， 60％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H， d， J ＝ 2.14Hz)， 8.82-8.77(3H， m)， 8.63(1H， dd， J ＝ 8.60， 2.14Hz)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.60Hz)， 8.09(1H， dt， J ＝ 7.85， 1.95Hz)， 7.63(1H， dd， J ＝ 7.85， 4.76Hz)， 7.41(1H， d， J ＝ 4.76Hz)， 2.95(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 1.08(6H， d， J＝ + 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 418[M+H] 。
     实施例 7(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (7)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (7a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (7)(2 阶段收率， 79％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H， s)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.39Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 7.84(1H， s)， 7.80(1H， brs)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.23Hz)， 7.65-7.45(2H， m)， 7.28(1H， d， J ＝ 4.39Hz)， 7.12(1H， brs)， 4.59(1H， d， J ＝ 3.90Hz)， 3.51(1H， m)， 2.93(1H， q， J ＝ 6.65Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 10.5Hz)， 1.87(2H， d， J ＝ 10.5Hz)， 1.42-1.22(4H， m)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.65Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 471[M+H] 。
     实施例 8
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (8)
     实施例 8(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (8a)按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸使 用吡啶 -4- 硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙 基 -4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (8a)(2 阶段收率， 62％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.92(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.82(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.79(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.63(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.22Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.66(2H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.38(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 2.99(1H， q， J ＝ 6.58Hz)， 1.09(6H， d， J ＝ 6.58Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 418[M+H] 。
     实施例 8(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (8)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (8a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (8)(2 阶段收率， 58％ )。
     d， J ＝ 5.85Hz)， 8.70(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.40(1H， d， 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.77(2H， J ＝ 7.32Hz)， 7.83(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.77(1H， brs)， 7.63(2H， d， J ＝ 5.85Hz)， 7.44(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.71Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.12(1H， brs)， 4.58(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 3.50(1H， brs)， 2.96(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.10(2H， d， J＝ 10.6Hz)， 1.87(2H， d， J ＝ 10.6Hz)， 1.42-1.22(4H， m)， 1.07(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 471[M+H] 。
     实施例 9
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 苯并呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (9)
     实施例 9(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-( 苯并呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄 腈 (9a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用苯并呋喃 -2- 硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-( 苯并呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4-( 苯并呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (9a)(2 阶段收率， 25％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H， d， J ＝ 2.00Hz)， 8.81(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.62(1H， dd， J ＝ 8.72， 2.00Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.71Hz)， 7.83(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 7.80-7.73(3H， m)， 7.48(1H， t， J ＝ 7.31Hz)， 3.83(1H， q， J ＝ 6.59Hz)， 1.29(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 457[M+H] 。
     实施例 9(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 苯并呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并[3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (9)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (9a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 苯并呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而 使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 苯并呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (9)(2 阶段收率， 46％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ 8.73(1H ， d， J ＝ 4.88Hz) ， 8.43(1H ， d， J ＝ 7.07Hz) ， 7.86-7.76(5H， m)， 7.69(2H， s)， 7.48-7.46(2H， m)， 7.39(1H， t， J ＝ 7.44Hz)， 7.15(1H， brs)， 4.60(1H， s)， 3.80(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 3.52(1H， brs)， 2.13(2H， d， J ＝ 10.0Hz)， + 1.90(2H， d， J ＝ 10.0Hz)， 1.41-1.24(10H， m) ； LRMS(ESI)m/z 510[M+H] 。
     实施例 10
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (10)
     实施例 10(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (10a) 按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸 而使用呋喃 -2- 硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产 物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙 基 -4-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (10a)(2 阶段收率， 40％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(1H， d， J ＝ 2.08Hz)， 8.71(1H， d， J ＝ 5.00Hz)， 8.60(1H， dd， J ＝ 8.78， 2.08Hz)， 8.12(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 8.10(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.60(1H， d， J ＝ 5.00Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.42Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.71Hz)， 3.80(1H， q， J＝ + 6.83Hz)， 1.26(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 407[M+H] 。
     实施例 10(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (10)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (10a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (10)(2 阶段收率， 59％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(1H， d， J ＝ 4.75Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.07(1H， s)， 7.83(1H， s)， 7.83(1H， brs)， 7.75(1H， d， J ＝ 8.53Hz)， 7.49(1H， d， J ＝ 4.75Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 8.53Hz)， 7.24(1H， d， J ＝ 2.93Hz)， 7.12(1H， brs)， 6.79(1H， d， J ＝ 2.93Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 3.66Hz)， 3.76(1H， q， J ＝ 6.59Hz)， 3.50(1H， brs)， 2.10(2H， d， J + ＝ 10.5Hz)， 1.87(2H， d， J ＝ 10.5Hz)， 1.32-1.30(10H， m) ； LRMS(ESI)m/z 460[M+H] 。
     实施例 11
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡
     唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (11)
     实施例 11(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (11a)
     按照实施例 1(4)， 通过取代化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用 5- 甲氧基吡啶 -3- 硼酸频哪醇酯， 得到 3- 异丙基 -4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(5)， 通过代替化 合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化 合物 (11a)(2 阶段收率， 45％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H， d， J ＝ 1.77Hz)， 8.80(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.63(1H， dd， J ＝ 8.72， 1.77Hz)， 8.50(1H， d， J ＝ 2.68Hz)， 8.39(1H， s)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.72Hz)， 7.70(1H， s)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 3.91(3H， s)， 2.99(1H， q， J ＝ 6.96Hz)， 1.12(1H， d， + J ＝ 6.96Hz) ； LRMS(ESI)m/z 448[M+H] 。
     实施例 11(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (11) 按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (11a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而 使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (11)(2 阶段收率， 38％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.49(1H， d， J ＝ 2.80Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.85(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.83(1H， brs)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.60Hz)， 7.69(1H， dd， J ＝ 2.80， 1.95Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.60， 1.89Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.14(1H， brs)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.91(3H， s)， 3.52(1H， brs)， 2.98(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.12(2H， d， J ＝ 10.9Hz)， 1.89(2H， d， J ＝ 10.9Hz)， + 1.41-1.22(4H， m)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 501[M+H] 。
     实施例 12
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (12)
     实施例 12(1)
     2- 溴 -4-{3- 异 丙 基 -4-(1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -5- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈 (12a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用 1- 甲基吲哚 -5- 硼酸频哪醇酯， 得到 3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(5)， 通过代替化 合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得 到化合物 (12a)(2 阶段收率， 90％ )。
     1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.64(1H，dd， J ＝ 8.66， 1.95Hz)， 8.10(1H， d， J ＝ 8.66Hz)， 7.74(1H， s)， 7.61(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 3.05Hz)， 7.33(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 6.54(1H， d， J ＝ 3.05Hz)， 3.87(3H， s)， 3.12(1H， t， J ＝ 6.83Hz)， 1.03(1H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 470[M+H] 。
     实施例 12(2)
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (12)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (12a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -5- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替 化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吲 哚 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (12)(2 阶段 收率， 58％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 7.91(1H， d， J ＝ 1.77Hz)， 7.80(1H， brs)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.72Hz)， 7.75(1H， d， J ＝ 1.40Hz)， 7.62(1H， d， J ＝ 8.48Hz)， 7.49(1H， dd， J ＝ 8.72， 1.77Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 2.93Hz)， 7.35(1H， dd， J ＝ 8.48， 1.40Hz)， 7.22(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.12(1H， brs)， 6.55(1H， d， J ＝ 2.93Hz)， 4.58(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.88(3H， s)， 3.52(1H， brs)， 3.12(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.13(2H， d， J ＝ 11.5Hz)， 1.89(2H， d， J ＝ 11.5Hz)， 1.41-1.22(4H， m)， 1.04(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 523[M+H] 。
     实施例 13
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (13)
     实施例 13(1)
     2- 溴 -4〔3- 异丙基 -4-{1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基〕 苄腈 (13a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸 而使用 1-(2- 三甲基甲硅烷基乙氧基甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 硼酸频哪醇酯， 得到 3- 异丙基 -4-〔1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -5- 基〕 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施 例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4〔1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基〕 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (13a)(2 阶段收率， 58％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.88(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.76(1H， dd， J ＝ 8.72， 1.95Hz)， 8.59(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.37(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.72Hz)， 7.90(1H， d， J ＝ 3.54Hz)， 7.51(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 6.79(1H， d， J ＝ 3.54Hz)， 5.82(2H， s)， 3.67(2H， t， J ＝ 7.99Hz)， 3.13(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 1.15(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， + 0.95(2H， d， J ＝ 7.99Hz)， 0.00(9H， s) ； LRMS(ESI)m/z 587[M+H] 。
     实施例 13(2)2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4〔3- 异丙基 -4-{1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基〕 苯甲酰 胺 (13b)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (13a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-〔3- 异丙基 -4-{1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基〕 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用 于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨 基 )-4-〔3- 异丙基 -4-{1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基〕 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (13b)(2 阶 段收率， 55％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.59(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.52(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.36(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.98(1H， s)， 7.93(1H， brs)， 7.85-7.76(2H， m)， 7.58(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.71Hz)， 7.39(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.22(1H， brs)， 6.78(1H， d， J ＝ 3.66Hz)， 5.82(2H， s)， 4.68(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.67(2H， d， J ＝ 8.05Hz)， 3.61(1H， brs)， 3.11(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.22(2H， d， J ＝ 10.49Hz)， 1.99(2H， d， J ＝ 10.49Hz)， 1.51-1.33(4H， m)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， 0.95(2H， d， J ＝ 8.05Hz)， 0.00(9H， s) ； LRMS(ESI)m/z 640[M+H]+。
     实施例 13(3)
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (13)
     在 化 合 物 (13b)(0.100g) 的 THF(0.78mL) 溶 液 加 入 盐 酸 (6.0M 的 水 溶 液， 0.78mL)， 在 50℃搅拌 12 小时。用氢氧化钠水溶液调为 pH10， 用乙酸乙酯提取， 用饱和食盐 水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 在残渣加入氯仿和 醚， 滤取析出物， 作为白色固体得到化合物 (13)(0.057g， 71％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ11.9(1H， s)， 8.67(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.44-8.41(2H， m)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.90(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 7.84(1H， brs)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.62(1H， d， J ＝ 3.18Hz)， 7.48(1H， dd， J ＝ 8.54， 2.20Hz)， 7.29(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.14(1H， brs)， 6.59(1H， dd， J ＝ 3.18， 1.95Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.39Hz)， 3.53(1H， brs)， 3.03(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.12(2H， d， J ＝ 10.9Hz)， 1.89(2H， d， J ＝ + 10.9Hz)， 1.42-1.22(4H， m)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 510[M+H] 。
     实施例 14
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (14)
     实施例 14(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (14a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用 1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (14a)(2 阶段收率， 34％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.77(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.66(1H， dd， J ＝ 8.72， 1.40Hz)， 8.47(1H， d， J ＝ 1.40Hz)， 8.24(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.15(1H， d， J ＝ 8.72Hz)， 7.68(1H， d， J ＝ 3.30Hz)， 7.40(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 6.61(1H， d， J ＝ 3.30Hz)， 3.92(3H， s)， 3.04(1H， q， J ＝ 6.58Hz)， 1.06(1H， d， J ＝ 6.58Hz) ； LRMS(ESI)m/z 471[M+H]+。
     实施例 14(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (14)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (14a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替 化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (14)(2 阶段 收率， 30％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.45(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.87(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.82(1H， brs)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.65(1H， d， J ＝ 3.42Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.71Hz)， 7.27(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.11(1H， brs)， 6.59(1H， d， J ＝ 3.42Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 3.90Hz)， 3.91(3H， s)， 3.50(1H， brs)， 3.01(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.11(2H， d， J ＝ 10.7Hz)， 1.88(2H， d， J＝ + 10.7Hz)， 1.42-1.22(4H， m)， 1.04(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 524[M+H] 。
     实施例 15
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲氧基甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (15)
     实施例 15(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲氧基甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (15a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用 1- 甲氧基甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-(1- 甲氧基甲 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用 于下面的反应。按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4-(1- 甲氧基甲 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (15a)(2 阶段 收率， 40％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H， d， J ＝ 2.07Hz)， 8.78(1H， d， J ＝ 4.82Hz)， 8.66(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 8.50(1H， d， J ＝ 2.07Hz)， 8.29(1H， d， J ＝ 2.07Hz)， 8.15(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.82(1H， d， J ＝ 3.60Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.82Hz)， 6.70(1H， d， J ＝ 3.60Hz)， 5.69(2H， s)， 3.27(3H， s)， 3.03(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 1.05(1H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 501[M+H]+。
     实施例 15(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲氧基甲基 -1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (15)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (15a)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲氧基甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(1- 甲 氧基甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为 白色固体得到化合物 (15)(2 阶段收率， 45％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.48(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 8.26(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.87(1H， s)， 7.84-7.78(3H， m)， 7.47(1H， dd， J＝ 8.78， 1.22Hz)， 7.30(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.12(1H， brs)， 6.68(1H， d， J ＝ 3.66Hz)， 5.68(2H， s)， 4.59(1H， d， J ＝ 2.93Hz)， 3.50(1H， brs)， 3.26(3H， s)， 3.00(1H， q， J ＝ 6.83Hz)， 2.11(2H， d， J ＝ 11.7Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 10.9Hz)， 1.42-1.22(4H， m)， 1.03(6H， d， J＝ + 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 554[M+H] 。
     实施例 16
     4-{4-(1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (16)
     实施例 16(1)
     4-{4-(1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2- 溴苄腈 (16a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用 1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基硼酸频哪醇酯， 得到 4-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 异丙 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(5)， 通 过代替化合物 (1d) 而使用 4-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (16a)(2 阶段收率， 52％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 8.94-8.98(1H ，m) ， 8.67(1H ，dd ，J ＝ 4.9 ， 1.0Hz) ， 8.58-8.65(1H， m)， 8.37(1H， s)， 8.11(1H， dd， J ＝ 8.6， 1.2Hz)， 7.89(1H， s)， 7.28-7.44(6H， m) ， 5.47(2H ， s) ， 3.35(1H ， q， J ＝ 6.8Hz) ， 1.13(6H ， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 497[M+H] 。
     实施例 16(2)
     4-{4-(1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 ) 苄腈 (16b)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (16a)， 得到化合物 (16b) (71％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.35(1H， s)， 8.03(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.88(1H， s)， 7.69(1H， dd， J ＝ 8.6， 1.9Hz)， 7.62(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.29-7.43(5H， m)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 5.83(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 5.47(2H， s)， 4.60(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.30-3.52(3H ， m) ， 1.80-2.20(4H ， m) ， 1.20-1.50(4H ， m) ， 1.12(6H ， d， J ＝ 6.8Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 532[M+H] 。
     实施例 16(3)4-{4-(1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (16)
     按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用化合物 (16b)， 作为白色固体得到 化合物 (16)(82％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.34(1H， s)， 7.85-7.90(2H， m)， 7.80(1H， brs)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.8， 2.0Hz)， 7.28-7.43(5H， m)， 7.21(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.12(1H， brs)， 5.47(2H， s)， 4.58(1H， d， J＝ 4.4Hz)， 3.30-3.60(3H， m)， 1.80-2.20(4H， m)， 1.20-1.45(4H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 550[M+H] 。
     实施例 17
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (17)
     实施例 17(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (17a) 按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用噻吩 -3- 基硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产 物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙 基 -4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (17a)(2 阶段收率， 52％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H， s)， 8.60-8.75(2H， m)， 7.78-8.17(3H， m)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.35(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 3.24(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 423[M+H] 。
     实施例 17(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (17b)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (17a)， 得到化合物 (17b) (61％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)8.64(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.02(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.91(1H， dd， J ＝ 3.0， 1.4Hz)， 7.80(1H， dd， J ＝ 4.9， 3.0Hz)， 7.70(1H， dd， J ＝ 8.6， 2.0Hz)， 7.62(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.43(1H， dd， J ＝ 4.9， 1.4Hz)， 7.28(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 5.84(1H， d， J ＝ 7.6Hz)， 4.61(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.30-3.52(2H， m)， 3.22(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.80-2.20(4H， m)， + 1.20-1.50(4H， m)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 458[M+H] 。
     实施例 17(3)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (17)
     按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用化合物 (17b)， 作为白色固体得到 化合物 (17)(89％ )。
     H-NMR(DMSO-d6)8.63(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 7.90(1H， dd， J ＝ 3.0， 1.2Hz)， 7.86(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 7.74-7.82(3H， m)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.2Hz)，397.43(1H， dd， J ＝ 4.9， 1.2Hz)， 7.24(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.12(1H， brs)， 4.58(1H， d， J＝ 4.2Hz)， 3.30-3.60(2H， m)， 3.22(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.80-2.20(4H， m)， 1.20-1.45(4H， m)， + 1.12(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 476[M+H] 。
     实施例 18
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (18)
     实施例 18(1)
     2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (18a)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用 6- 甲氧基吡啶 -3- 基硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4-( 噻吩 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 得到化合物 (18a)(2 阶段收率， 60％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.63(1H， dd， J ＝ 8.8， 1.7Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.00(1H， dd， J ＝ 8.8， 2.4Hz)， 7.36(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.03(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 3.96(3H， s)， 3.06(1H， q， J＝ + 6.6Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 448[M+H] 。
     实施例 18(2)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (18b)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (18a)， 得到化合物 (18b) (77％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 8.68(1H ，d ，J ＝ 4.6Hz) ， 8.41(1H ，d ，J ＝ 2.4Hz) ， 7.95-8.05(2H， m)， 7.70(1H， dd， J ＝ 8.7， 1.7Hz)， 7.63(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.28(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.03(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 5.86(1H， d， J ＝ 7.6Hz)， 4.61(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.96(3H， s)， 3.30-3.52(2H， m)， 3.03(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.80-2.20(4H， m)， 1.20-1.50(4H， + m)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 483[M+H] 。
     实施例 18(3)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (18)
     按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用化合物 (18b)， 作为白色固体得到 化合物 (18)(63％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.37-8.45(2H， m)， 7.99(1H， dd， J＝ 8.8， 2.4Hz)， 7.85(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.82(1H， brs)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.6， 1.7Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.13(1H， brs)， 7.03(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.96(3H， s)， 3.30-3.60(2H， m)， 3.03(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.80-2.20(4H， m)， + 1.20-1.45(4H， m)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 501[M+H] 。
     实施例 192-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (19)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (6b)， 代替喹啉 -3- 硼酸而 使用 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基硼酸， 得到 3- 异丙基 -4-(5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(5)， 通过代替 化合物 (1d) 而使用 3- 异丙基 -4-(5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶， 得 到 2- 溴 -4-{3- 异 丙 基 -4-(5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(6)， 通过代替化 合物 (1e) 而使用 2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-(5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 得到 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨 基 )-4-{3- 异丙基 -4-(5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄 腈， 作为白色固体得到化合物 (19)(4 阶段收率， 2％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ 8.67(1H ， d， J ＝ 4.6Hz) ， 8.50(1H ， s) ， 8.42(1H ， d， J ＝ 7.1Hz)， 7.86(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.84(1H， brs)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.73(1H， s)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.8， 1.9Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.14(1H， brs)， 4.60(1H， d， J＝ 4.2Hz)， 3.30-3.60(2H， m)， 3.01(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 2.82-2.95(4H， m)， 1.80-2.20(8H， m)， + 1.20-1.45(4H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 525[M+H] 。
     实施例 20
     2-( 苄基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (20)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环己 醇而使用苄胺， 得到 2-( 苄基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 苄基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (20)(2 阶段收率， 22％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.91(1H， t， J ＝ 5.8Hz)， 8.68(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.61(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.09(2H， t， J ＝ 9.2Hz)， 7.87-7.66(4H， m)， 7.57(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.8Hz)， 7.42-7.26(5H， m)， 7.18(1H， t， J ＝ 7.2Hz)， 4.44(1H， d， J ＝ 5.7Hz)， + 2.95-2.82(1H， m)， 0.97(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 513[M+H] 。
     实施例 21
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 吡啶 -2- 基 氨基 ) 苯甲酰胺 (21)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 2- 氨基吡啶， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 吡啶 -2- 基氨基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通 过 代 替 化 合 物 (1f) 而 使 用 4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 吡啶 -2- 基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (21)(2 阶段收率， 14％ )。41CN 102471335 A
     1说明书39/117 页H-NMR(DMSO-d6)δ9.68(1H， s)， 9.16(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.79(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.71(1H， s)， 8.26-8.24(2H， m)， 8.16(2H， t， J ＝ 8.4Hz)， 7.97(2H， s)， 7.94-7.97(1H， m)， 7.77-7.67(2H， m)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 6.92-6.88(1H， m)， 2.99(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， + 1.07(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 500[M+H] 。
     实施例 22
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 乙基氨基 } 苯甲酰胺 (22)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环己 醇而使用 N-(2- 氨基乙基 ) 吡咯烷， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基氨基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基氨基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合 物 (22)(2 阶段收率， 61％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 1.6Hz)， 8.52(1H， t， J ＝ 5.1Hz)， 8.15(1H， t， J ＝ 8.6Hz)， 7.93-7.87(1H， m)， 7.81-7.72(3H， m)， 7.56(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.5Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 2.96(1H， g， J＝ 6.8Hz)， 2.80-2.70(2H， m)， 2.55-2.49(6H， m)， 1.74-1.68(4H， m)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 520[M+H] 。
     实施例 23
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{3-( 甲硫 基 ) 丙基氨基 } 苯甲酰胺 (23)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 3- 甲硫基丙胺， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-{3-( 甲硫基 ) 丙基氨基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{3-( 甲硫基 ) 丙基氨基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (23)(2 阶段收 率， 67％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.61(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.48(1H， t， J ＝ 5.4Hz)， 8.09(2H， t， J ＝ 9.2Hz)， 7.86-7.76(3H， m)， 7.70-7.65(1H， m)， 7.51(1H， dd， J ＝ 1.9， 7.0Hz)， 7.34(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 2.95-2.85(1H， m)， 2.58-2.45(4H， m)， 2.02(3H， s)， 1.93-1.83(2H， m)， 1.00(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 511[M+H] 。
     实施例 24
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(1- 甲基哌 啶 -4- 基氨基 ) 苯甲酰胺 (24)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环己 醇而使用 4- 氨基 -1- 甲基哌啶， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基氨基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实 施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3，4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (24)(2 阶 段收率， 40％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.51(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.13(2H， t， J ＝ 8.9Hz)， 7.91-7.70(4H， m)， 7.46(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.8Hz)， 7.40(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 2.94(1H， g， J ＝ 6.8Hz)， 2.71-2.67(2H， m)， 2.18-2.02(8H， m)， 1.54-1.47(2H， m)， 1.03(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 520[M+H]+。
     实施例 25
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 新戊基氨 基 ) 苯甲酰胺 (25)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基 环 己 醇 而 使 用 新 戊 胺， 得 到 4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 新戊基氨基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通 过 代 替 化 合 物 (1f) 而 使 用 4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 新戊基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (25)(2 阶段收率， 60％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.75(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.13(2H， t， J ＝ 8.6Hz)， 7.91-7.70(4H， m)， 7.49(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.8Hz)， 7.40(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 3.01-2.89(3H， m)， 1.06-1.01(15H， m) ； LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
     实施例 26
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{3-( 甲硫 基 ) 苯基氨基 } 苯甲酰胺 (26)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环己 醇而使用 3-( 甲硫基 ) 苯胺， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-{3-( 甲硫基 ) 苯基氨基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{3-( 甲硫基 ) 苯基氨基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (26)(2 阶段收 率， 61％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.75(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.60(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.91-7.70(4H， m)， 7.49(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.8Hz)， 8.13(1H， t， J ＝ 8.6Hz)， 7.94-7.85(2H， m)， 7.79-7.70(2H， m)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.32-7.25(2H， m)， 7.01(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 6.90(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 2.93(1H， g， J ＝ + 6.8Hz)， 1.02(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 545[M+H] 。
     实施例 27
     2-{2-( 二甲基氨基 ) 乙基氨基 }-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (27)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环己 醇而使用 N， N- 二甲基乙二胺， 得到 2-{2-( 二甲基氨基 ) 乙基氨基 }-4-{3- 异丙基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照 实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-{2-( 二甲基氨基 ) 乙基氨基 }-4-{3- 异丙 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物(27)(2 阶段收率， 57％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.46(1H， t， J ＝ 5.1Hz)， 8.15(1H， t， J ＝ 8.3Hz)， 7.93-7.87(1H， m)， 7.83-7.71(3H， m)， 7.56(1H， dd， J ＝ 2.4， 8.4Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 2.96(1H， g， J＝ 6.8Hz)， 2.58-2.49(4H， m)， 2.24(6H， s)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 494[M+H]+。
     实施例 28
     4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-{2-( 吡 啶 -2- 基 ) 乙基氨基 } 苯甲酰胺 (28)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 3-(2- 氨基乙基 ) 吡啶， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基氨基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (28)(2 阶段收率， 67％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.15(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.78(1H ，d ，J ＝ 4.9Hz) ， 8.69-8.61(3H， m)， 8.45(1H， dd， J ＝ 1.6， 3.2Hz)， 8.16(1H， t， J ＝ 8.1Hz)， 7.95-7.72(6H， m) ， 7.56(1H ，dd ，J ＝ 1.9 ， 6.8Hz) ， 7.44(1H ，d ，J ＝ 4.9Hz) ， 7.38-7.34(1H ，m) ， 3.55-3.47(2H， m)， 3.03-2.92(3H， m)， 1.07(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 528[M+H]+。
     实施例 29
     2-{3-( 二甲基氨基 ) 丙基氨基 }-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (29)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 N， N- 二甲基 -1， 3- 丙烷二胺， 得到 2-{3-( 二甲基氨基 ) 丙基氨基 }-4-{3- 异 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下 面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-{3-( 二甲基氨基 ) 丙基氨 基 }-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固 体得到化合物 (29)(2 阶段收率， 14％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.75(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.50-8.46(1H， m)， 8.14(1H， t， J ＝ 8.4Hz)， 7.91-7.70(4H， m)， 7.52(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.8Hz)， 7.41(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 2.94(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 2.80-2.66(1H， m)， 2.50-2.44(8H， m)， 1.97-1.88(2H， m)， 1.04(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 508[M+H]+。
     实施例 30
     2-( 环己基甲基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (30)
     按照例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环己醇而 使用氨基甲基环己烷， 得到 2-( 环己基甲基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代 替化合物 (1f) 而使用 2-( 环己基甲基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (30)(2 阶段收率， 56％ )。44CN 102471335 A
     1说明书42/117 页H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.30(1H， d， J＝ 1.9Hz)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.94(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.86-7.82(2H， m)， 7.71-7.60(2H， m) ， 7.16(1H ， d， J ＝ 4.9Hz) ， 3.16(2H ， t， J ＝ 5.9Hz) ， 2.97(1H ， q， J ＝ 7.0Hz) ， 1.95-1.90(2H， m)， 1.79-1.71(5H， m)， 1.32-1.01(11H， m) ； LRMS(ESI)m/z 519[M+H]+。
     实施例 31
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(2- 吗啉乙 基氨基 ) 苯甲酰胺 (31)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 2- 吗啉乙胺， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(2- 吗啉乙基氨基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通 过 代 替 化 合 物 (1f) 而 使 用 4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(2- 吗啉乙基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (31)(2 阶段收率， 43％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.06(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.30(1H， s)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 7.96-7.91(2H， m)， 7.89-7.83(2H， m)， 7.72-7.65(1H， m)， 7.54(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.18(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 3.43-3.40(2H， m)， 2.96(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 2.76(2H， t， J ＝ 5.9Hz)， 2.57-2.54(4H， m)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/ + z 536[M+H] 。
     实施例 32
     4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 异 噁 唑 -3- 基氨基 ) 苯甲酰胺 (32)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 3- 氨基异噁唑， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 异噁唑 -3- 基氨基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异噁唑 -3- 基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (32)(2 阶段收率， 40％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.14-9.13(2H， m)， 8.77(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.73-8.69(2H， m)， 8.14(2H， t， J ＝ 8.6Hz)， 8.02(2H， s)， 7.92-7.85(1H， m)， 7.75-7.70(1H， m)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 6.57(1H， s)， 2.97(1H， q， J ＝ 6.5Hz)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.5Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 490[M+H] 。
     实施例 33
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(4- 吗啉苯 基氨基 ) 苯甲酰胺 (33)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 4- 吗啉苯胺， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 吗啉苯基氨基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通 过 代 替 化 合 物 (1f) 而 使 用 4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 吗啉苯基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (33)(2 阶段收率， 11％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H， s)， 8.72(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.66(1H， s)， 8.28(1H，d， J ＝ 2.2Hz)， 8.13(2H， t， J ＝ 8.6Hz)， 7.88(1H， t， J ＝ 8.6Hz)， 7.72(1H， t， J ＝ 7.6Hz)， 7.63(1H， dd， J ＝ 2.2， 6.5Hz)， 7.40-7.39(2H， m)， 7.22(2H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.01-6.98(2H， m)， 3.75-3.72(4H， m)， 3.09-3.05(4H， m)， 2.98-2.87(1H， m)， 1.00(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 584[M+H] 。
     实施例 34
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{4-( 吡咯 烷 -1- 羰基 ) 苯基氨基 } 苯甲酰胺 (34)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环己 醇而使用 (4- 氨基苯基 )( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲酮， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{4-( 吡咯烷 -1- 羰基 ) 苯基氨基 } 苄腈， 不进行纯化而 用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{4-( 吡咯烷 -1- 羰基 ) 苯基氨基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (34)(2 阶段收率， 59％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.64(2H， dd， J ＝ 1.9， 11.9Hz)， 8.13(2H， t， J ＝ 4.6Hz)， 7.96-7.69(4H， m)， 7.55(2H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.35(2H， d， J ＝ 8.6Hz)， 2.99-2.89(1H， m)， 2.52-2.48(4H， m)， + 1.92-1.72(4H， m)， 1.01(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 596[M+H] 。
     实施例 35
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{4-( 吡咯 烷 -1- 基甲基 ) 苯基氨基 } 苯甲酰胺 (35)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 4-( 吡咯烷 -1- 基甲基 ) 苯胺， 得到 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{4-( 吡咯烷 -1- 基甲基 ) 苯基氨基 } 苄腈， 不进行纯化而 用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过取代化合物 (1f) 而使用 4-{3- 异丙基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{4-( 吡咯烷 -1- 基甲基 ) 苯基氨基 } 苄 腈， 作为白色固体得到化合物 (35)(2 阶段收率， 53％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.02(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.63(1H ，d ，J ＝ 10.8Hz) ， 8.47-8.39(1H， m)， 8.12-8.01(2H， m)， 7.92-7.64(3H， m)， 7.55-7.45(2H， m)， 7.26-7.12(5H， m)， 3.62(2H， s)， 2.78-2.68(1H， m)， 2.40-2.23(4H， m)， 1.72-1.50(4H， m)， 0.92(6H， d， J＝ + 6.5Hz) ； LRMS(ESI)m/z 582[M+H] 。
     实施例 36
     4-{4-(1H- 咪 唑 -1- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 反 式 -4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (36)
     实施例 36(1)
     2- 溴 -4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (36a)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (6b)， 作为白色固体得到化 合物 (36a)(93％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 8.55(1H， dd， J ＝ 8.6， 2.2Hz)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.59(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 3.73(1H， q， J ＝ 6.8Hz)，1.45(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 375[M+H]+。
     实施例 36(2)
     4-{4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2- 溴苄腈 (36b)
     将化合物 (36a)(0.196g)、 碳酸钾 (0.145g)、 氧化铜 (II)( 纳米粉末 )(0.021g) 和咪唑 (0.042g) 的 DMF(2.0mL) 溶液在 120℃搅拌 20 小时。用氯仿稀释反应液， 用硅藻土 (Celite) 过滤不溶物， 蒸馏除去溶剂， 加入乙酸乙酯和醚， 滤取析出物， 作为白色固体得到 化合物 (36b)(0.173g， 81％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.93(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.87(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.60(1H， dd， J ＝ 8.6， 2.0Hz)， 8.22(1H， s)， 8.15(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.78(1H， s)， 7.53(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.26(1H， s)， 3.12(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 407[M+H]+。
     实施例 36(3)
     4-{4-(1H- 咪 唑 -1- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 反 式 -4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (36)
     按照实施例 1(6) 和实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (36b)， 作为 白色固体得到化合物 (36)(2 阶段收率， 27％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.21(1H， s)， 7.85(1H， brs)， 7.75-7.82(3H， m)， 7.39-7.45(2H， m)， 7.25(1H， s)， 7.15(1H， brs)， 4.60(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.30-3.60(2H， m)， 3.10(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.80-2.20(4H， m)， + 1.20-1.45(4H， m)， 1.10(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 460[M+H] 。
     实施例 37
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4- 苯 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (37)
     实施例 37(1)
     2- 溴 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4- 苯 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈 (37a)
     按照实施例 36(2)， 通过代替咪唑而使用 4- 苯基 -1H- 咪唑， 作为白色固体得到化 合物 (37a)(72％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.91(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.63(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.2Hz)， 8.31(1H， s)， 8.30(1H， s)， 8.17(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.90(2H， d， J ＝ 7.3Hz)， 7.63(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.43(2H， t， J ＝ 7.3Hz)， 7.29(1H， t， J ＝ 7.3Hz)， 3.24(1H， q， J＝ + 6.8Hz)， 1.16(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 483[M+H] 。
     实施例 37(2)
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4- 苯 基 -1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (37)
     按照实施例 1(6) 和实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (37a)， 作为 白色固体得到化合物 (37)(2 阶段收率， 49％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 8.43(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.29(2H， s)， 7.90(2H， d， J ＝ 7.6Hz)， 7.88(1H， brs)， 7.75-7.83(2H， m)， 7.50(1H， d， J ＝ 5.1Hz)，7.38-7.47(3H， m)， 7.29(1H， t， J ＝ 7.6Hz)， 7.17(1H， brs)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.1Hz)， 3.30-3.60(2H， m)， 3.22(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.80-2.20(4H， m)， 1.25-1.85(4H， m)， 1.15(6H， + d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z 536[M+H] 。
     实施例 38
     3- 氯 -4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰 胺 (38)
     实施例 38(1)
     3- 氯 -4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (38a)
     按照实施例 1(5)， 通过代替 2- 溴 -4- 氟苄腈而使用 3- 氯 -4- 氟苄腈， 作为白色固 体得到化合物 (38a)(79％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H， s)， 8.73(1H， s)， 8.67(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 8.41(1H， s)， 8.13-8.22(2H， m)， 8.09(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.89-8.00(2H， m)， 7.75(1H， t， J ＝ 8.0Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.02(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.04(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 424[M+H] 。
     实施例 38(2)
     3- 氯 -4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰 胺 (38)
     按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用化合物 (38a)， 作为白色固体得到 化合物 (38)(33％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.73(1H， s)， 8.65(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.10-8.30(4H， m)， 8.05(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.90(1H， t， J ＝ 8.0Hz)， 7.65-7.80(3H， m)， 7.41(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 3.02(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.04(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 442[M+H] 。
     实施例 39
     6-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 烟酰胺 (39)
     按照实施例 1(5)， 通过代替 2- 溴 -4- 氟苄腈而使用 6- 氯烟腈， 得到 6-{3- 异 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 烟腈粗产物， 不进行纯化而 用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 6-{3- 异丙基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 烟腈， 作为白色固体得到化合物 (39)(2 阶段 收率， 51％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 9.08(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.79(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.71(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 8.6， 2.2Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 8.24(1H， brs)， 8.15-8.20(2H， m)， 7.91(1H， td， J ＝ 8.1， 1.7Hz)， 7.75(1H， t， J ＝ 8.1Hz)， 7.66(1H， brs)， 7.48(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 2.98(1H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.07(6H， d， J ＝ 6.8Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 409[M+H] 。
     实施例 40
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (40)实施例 40(1)
     3- 乙基吡啶 -2- 基氨基甲酸叔丁酯 (40a)
     在 3- 甲基吡啶 -2- 基氨基甲酸叔丁酯 (40.0g) 的 THF(550mL) 溶液中， 在内温 从 -40 ℃到 -20 ℃之间滴加正丁基锂 (2.69M， 157.1mL)， 在 0 ℃搅拌 1 小时。然后在内温 从 -70℃到 -60℃之间滴加甲基碘 (28.6g) 的 THF(50mL) 溶液， 在 -78℃搅拌 30 分钟。在冰 水中注入反应液， 用乙酸乙酯提取 2 次， 将有机层合在一起用饱和食盐水清洗后， 用无水硫 酸钠干燥， 蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入正己烷 (300mL)， 滤取析出物， 减压干燥后， 作为白色固体得到化合物 (40a)(32.4g， 76％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H， dd， J ＝ 4.8Hz， 1.6Hz)， 7.56-7.54(1H， m)， 7.07(1H， dd， J ＝ 7.7， 4.8Hz)， 6.72(1H， brs)， 2.65(2H， q， J ＝ 7.5Hz)， 1.51(9H， s)， 1.24(3H， t， J＝ + 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 223[M+H] 。
     实施例 40(2)
     3- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (40b)
     在化合物 (40a)(32.4g) 的 THF(500mL) 溶液中， 在内温从 -30℃到 -10℃之间滴加 正丁基锂 (2.69M， 118.7mL)， 在 0℃搅拌 30 分钟。然后在内温 -40℃加入 DMF(11.18g) 的 THF(50mL) 溶液， 升温至室温。在反应液中加入 6N 盐酸 (200mL)， 在 60℃搅拌 2 小时。冷 却后， 加入乙酸乙酯 (200mL)、 水 (100mL)， 进行分配， 将水层加入氢氧化钠 (4M， 300mL)， 调 为 pH12， 搅拌 1 小时。滤取析出物， 加水清洗后， 减压干燥， 作为白色固体得到化合物 (40b) (16.52g， 86％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.56(1H， brs)， 8.30(1H， dd， J ＝ 4.6， 1.2Hz)， 7.89(1H， dd， J＝ + 7.8， 1.5Hz)， 7.09-7.06(2H， m)， 2.33(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 133[M+H] 。
     实施例 40(3)
     3- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐 (40c)
     按照实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用化合物 (40b)， 作为白色固体得到 化合物 (40c)(77％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ12.07(1H， brs)， 8.09(1H， d， J ＝ 6.1Hz)， 7.89-7.87(2H， m)， 7.70-7.67(1H， m)， 7.59(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.55-7.51(1H， m)， 7.21(1H， s)， 7.04(1H， dd， J + ＝ 7.8， 6.1Hz)， 2.24(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 305[M+H] 。
     实施例 40(4)
     4- 氯 -3- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (40d)
     按照实施例 1(3)， 通过代替化合物 (1b) 而使用化合物 (40c)， 作为白色固体得到 化合物 (40d)(39％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ11.63(1H， s)， 8.08(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.30(1H， s)， 7.07(1H， + d， J ＝ 5.1Hz)， 2.42(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 167[M+H] 。
     实施例 40(5)
     3-{3- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (40e)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (40d)， 作为白色固体得到 化合物 (40e)(82％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.53(1H， brs)， 9.08(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 4.6Hz)，8.27(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.92(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.82-7.78(1H， m)， 7.66-7.62(1H， m)， 7.17(1H， s)， 7.08(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 1.98(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z + 260[M+H] 。
     实施例 40(6)
     2- 溴 -4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (40f)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (40e)， 作为白色固体得到 化合物 (40f)(96％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.75(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.56(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.49(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.39(1H， dd， J ＝ 8.7， 1.8Hz)， 8.13-8.11(4H， m)， 7.88-7.84(1H， m)， 7.73-7.69(1H， m)， 7.36(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 1.90(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z + 440[M+H] 。
     实施例 40(7)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (40h)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 作为白色固体得到 化合物 (40h)(76％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.06(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.44(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.27(1H， d， J＝ 2.0Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.93(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.84-7.80(1H， m)， 7.68-7.64(1H， m)， 7.51(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.47(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.37(1H， s)， 7.15(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.03(1H， dd， J ＝ 8.5， 1.7Hz)， 4.54(1H， d， J ＝ 7.6Hz)， 3.79-3.72(1H， m)， 3.52-3.43(1H， m)， 2.28-2.25(2H， m)， 2.11-2.07(2H， m)， 1.99(3H， s)， 1.54-1.34(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z + 474[M+H] 。
     实施例 40(8)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (40)
     按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用化合物 (40h)， 作为白色固体得到 化合物 (40)(83％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.55(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.41-8.39(2H， m)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.90(1H， s)， 7.87-7.83(1H， m)， 7.75(1H， d， J＝ 8.5Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.40(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.2Hz)， 7.12(1H， brs)， 7.04(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.0Hz)， 4.56(1H， d， J ＝ 4.2Hz)， 3.54-3.36(2H， m)， 2.10-2.07(2H， m)， 1.91(3H， s)， 1.87-1.84(2H， m)， 1.39-1.20(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 492[M+H]+。
     实施例 41
     4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (41)
     实施例 41(1)
     3- 丙基吡啶 -2- 基氨基甲酸叔丁酯 (41a)
     按照实施例 40(1)， 通过代替甲基碘使用乙基碘， 作为白色固体得到化合物 (41a) (77％ )。50CN 102471335 A
     1说明书48/117 页H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H， dd， J ＝ 4.6， 1.7Hz)， 7.52(1H， dd， J ＝ 7.6， 1.7Hz)， 7.05(1H， dd， J ＝ 7.6， 4.6Hz)， 6.73(1H， brs)， 2.59(2H， t， J ＝ 7.6Hz)， 1.60-1.70(2H， m)， + 1.52(9H， s)， 0.97(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z 237[M+H] 。
     实施例 41(2)
     3- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (41b)
     按照实施例 40(2)， 通过代替化合物 (40a) 而使用化合物 (41a)， 作为白色固体得 到化合物 (41b)(99％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ11.05(1H， brs)， 8.31(1H， d， J ＝ 4.9Hz)7.92(1H， dd， J ＝ 7.8， 1.0Hz)， 7.13(1H， s)， 7.05(1H， dd， J ＝ 7.8， 4.9Hz)， 2.77(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 1.33(3H， t， J + ＝ 7.6) ； LRMS(ESI)m/z 147[M+H] 。
     实施例 41(3)
     4- 氯 -3- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (41c)
     按照实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用化合物 (41b)， 得到 3- 乙基 -1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按 照实施例 1(3)， 通过代替化合物 (1b) 而使用 3- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物 甲基氯苯甲酸盐， 作为白色固体得到化合物 (41c)(2 阶段收率， 33％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ10.49(1H， brs)， 8.14(1H， d， J ＝ 5.1Hz)7.14(1H， s)， 7.05(1H， d， + J ＝ 5.1Hz)， 2.99(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 1.33(3H， t， J ＝ 7.6) ； LRMS(ESI)m/z 181[M+H] 。
     实施例 41(4)
     4- 氯 -3- 乙基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (41d)
     在化合物 (41c)(3.3g) 的 DMF(61mL) 溶液中， 在 0℃加入氢化钠 (0.877g， 55％液 体石蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 搅拌 10 分钟后， 加入 [2-( 氯甲 氧基 ) 乙基 ] 三甲基硅烷 (3.53mL)， 在室温搅拌 1 小时。冷却后在反应液加入冰水， 用乙 酸乙酯提取， 以水、 饱和食盐水的顺序清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。 蒸馏除去溶剂后， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色油状物得到化合物 (41d) (4.30g， 76％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.19(1H， s)， 7.10(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 5.68(2H， s)， 3.58(2H， t， J ＝ 8.2Hz)， 3.04(2H， q， J ＝ 7.3Hz)， 1.39(3H， t， J ＝ 7.3Hz)， + 0.97(2H， t， J ＝ 8.2Hz)， 0.00(9H， s) ； LRMS(ESI)m/z 311[M+H] 。
     实施例 41(5)
     3-{3- 乙基 -1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 } 喹啉 (41e)
     将 化 合 物 (41d)(4.30g)、 喹 啉 -3- 硼 酸 (3.59g)、 磷 酸 三 钾 (5.87g)、 乙酸钯 (0.062g)、 2- 二环己基膦基 -2’ 、 6’ - 二甲氧基联苯 (Sphos， 0.227g) 的正丁醇 (69mL)、 水 (28mL) 混合溶液在氮气气氛下， 在 100℃搅拌 1 小时。用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和 食盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅 胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为白色固体得到化合物 (41e)(4.3g， 77％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.08(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.28(1H， d， J＝2.2Hz)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.93-7.95(1H， m)， 7.85-7.81(1H， m)， 7.69-7.65(1H， m)， 7.24(1H， s)， 7.08(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 5.75(2H， s)， 3.61-3.66(2H， m)， 2.34-2.39(2H， m)， + 0.95-1.01(5H， m)， 0.00(9H， s) ； LRMS(ESI)m/z 404[M+H] 。
     实施例 41(6)
     3-{3- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (41f)
     在化合物 (41e)(4.30g) 的 THF(35.5mL) 溶液中加入四丁基氟化铵 (1.0M 的 THF 溶 液， 32.0mL)， 回流下搅拌 23 小时。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配反应液， 用饱和 食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过 NH 硅 胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为白色固体得到化合物 (41f)(1.65g， 57％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.73(1H， brs)， 9.08(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.26(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.92(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 7.82-7.78(1H， m)， 7.64(1H， t， J ＝ 7.6Hz)， 7.21(1H， s)， 7.06(1H， dd， J ＝ 4.9， 1.0Hz)， 2.36(2H， q， J＝ + 7.6Hz)， 0.94(3H， dd， J ＝ 7.6， 7.1Hz) ； LRMS(ESI)m/z 274[M+H] 。
     实施例 41(7)
     2- 溴 -4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (41h)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (41f)， 作为白色固体得到 化合物 (41h)(98％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.04(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.25(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.10(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.2Hz)， 7.93(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.78-7.85(2H， m)， 7.67(1H， t， J ＝ 7.6Hz)， 7.39(1H， s)， 7.17(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 2.35(2H， q， J ＝ 7.3Hz)， 0.99(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+。
     实施例 41(8)
     4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (41)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (41h)， 作为粗产物得到 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 反式 -4- 羟基环己基 氨基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使 用 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 反式 -4- 羟基环 己基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (41)(2 阶段收率， 51％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，brs) ， 8.56(1H ，brs) ， 8.41-8.44(2H ，m) ， 8.12-8.16(2H， m)， 7.85-7.87(3H， m)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.73-7.70(1H， m)， 7.46(1H， brs)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.14(1H， brs)， 7.04(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 4.57(1H， d， J ＝ 3.2Hz)， 3.51(1H， brs)， 3.40(1H， brs)， 2.33(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 2.10-2.13(2H， m)， 1.86-1.88(2H， m)， 1.25-1.40(4H， m)， 0.83(3H， t， J ＝ 7.2Hz) ； LRMS(ESI)m/z 506[M+H] +。
     实施例 42
     反式 -4〔2- 氨基甲酰基 -5-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯基氨基〕 环己基 -2- 氨基乙酸酯二甲烷磺酸酯 (42)
     在化合物 (41)(0.300g) 的 DMF(5.93mL) 溶液中， 加入 N-( 叔丁氧羰基 ) 甘氨酸 (0.260g)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.291g)、 4-(N， N- 二甲基氨基 ) 吡啶 (0.007g)， 在氩气流下、 室温搅拌 5 小时。 用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和食盐 水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱 色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色油状物得到反式 -4〔2- 氨基甲酰基 -5-{3- 乙 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯基氨基〕 环己基 -2-( 叔丁氧基 羰基氨基 ) 乙酸酯 (0.360g， 61％ )。然后在该无色油状物 (0.360g) 的二氯甲烷 (1.74mL) 溶液中在室温加入三氟乙酸 (0.87mL)， 搅拌 1 小时。 减压蒸馏除去反应溶剂， 在残渣中加入 饱和碳酸氢钠水溶液， 用乙酸乙酯提取， 用饱和食盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水 硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 在残渣中加入二氯甲烷 (10mL) 和乙醇 (3mL)， 然后在室温加 入甲烷磺酸 (0.07mL)， 搅拌 1 小时。 滤取析出物， 加入二氯甲烷清洗后， 减压干燥， 作为黄色 固体得到化合物 (42)(0.336g， 3 阶段收率， 37％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.90(1H， s)， 8.44(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.32-8.21(3H， m)， 8.05-7.99(1H， m)， 7.91-7.79(2H， m)， 7.50(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.09(1H， dd， J ＝ 2.2， 6.5Hz)， 4.57-4.45(2H， brs)， 3.86-3.80(1H， m) ， 3.58-3.52(1H ， brs) ， 2.62-2.47(3H ， m) ， 2.38-2.29(8H ， m) ， 2.20-2.13(2H ， m) ， 2.03-1.99(2H， m)， 1.68-1.39(4H， m)， 0.88(3H， t， J ＝ 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 563[M+H]+。
     实施例 43
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (43)
     实施例 43(1)
     4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (43a)
     按照实施例 40(1)， 通过代替甲基碘而使用三氟甲基碘， 作为粗产物得到 3-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酸叔丁酯， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 40(2)， 通过代替化合物 (40a) 而使用 3-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酸酯， 得到 3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照 实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用 3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶， 得到 3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物， 不进行纯化 而用于下面的反应。按照实施例 1(3)， 通过代替化合物 (1b) 而使用 3-( 三氟甲基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐， 作为白色固体得到化合物 (43a)(4 阶段收 率， 15％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 8.36(1H， s)， 7.43(1H， d， J ＝ 5.1Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 221[M+H] 。
     实施例 43(2)
     3-{3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (43b)
     按照实施例 41(4)， 通过代替化合物 (41c) 而使用化合物 (43a)， 作为无色油状物 得到 4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (82 ％ )， 按照实施例 41(5)， 通过代替化合物 (41d) 而使用 4- 氯 -3-( 三氟甲 基 )-1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶， 作为无色油 状物得到 3-{3-( 三氟甲基 )-1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 } 喹啉 (82％ )。按照实施例 41(6)， 通过代替化合物 (41e) 而使用 3-{3-( 三氟甲基 )-1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 } 喹啉， 作为 白色固体得到化合物 (43b)(75％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.12(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.29(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 8.26(1H， d， J＝ 2.2Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.96(1H， J ＝ 3.9Hz)， 7.81-7.77(1H， m)， 7.66-7.63(1H， + m)， 7.36(1H， s)， 7.15(1H， d， J ＝ 5.1Hz) ； LRMS(ESI)m/z 314[M+H] 。
     实施例 43(3)
     2- 溴 -4-{3-( 三氟甲基 )-4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄 腈 (43c)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (43b)， 作为白色固体得到 化合物 (43c)(39％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.97(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.58(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.33(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.25-8.21(2H， m)， 8.02-7.98(2H， m)， 7.91-7.86(2H， m)， 7.84-7.80(1H， m)， + 7.67-7.63(1H， m)， 7.31(1H， d， J ＝ 4.9Hz) ； LRMS(ESI)m/z 494[M+H] 。
     实施例 43(4)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (43)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (43c)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而 使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (43)(2 阶段收率， 50％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.66(1H， s)， 8.56(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.46(1H， s)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.12(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.92(1H， brs)， 7.88-7.84(1H， m)， 7.79(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.41(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.27(1H， s)， 7.22(1H， brs)， 6.98(1H， dd， J ＝ 8.5， 1.2Hz)， 4.54(1H， d， J ＝ 3.7Hz)， 3.52-3.38(2H， m)， 2.08-2.05(2H， m)， 1.84-1.82(2H， m)， 1.37-1.18(4H， m) ； + LRMS(ESI)m/z 546[M+H] 。
     实施例 44
     反式 -4-〔2- 氨基甲酰基 -5-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯基氨基〕 环己基 2- 氨基乙酸酯二甲烷磺酸酯 (44)
     按照实施例 42， 通过代替化合物 (41) 而使用化合物 (43)， 作为白色固体得到化合 物 (44)(3 阶段回收率， 57％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H， s)， 8.67(1H， s)， 8.57-8.54(2H， m)， 8.16-8.09(3H， m)， 7.96(1H， brs)， 7.92-7.87(1H， m)， 7.81(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.76-7.72(1H， m)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.29(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.27(1H， brs)， 7.01(1H， dd， J ＝ 8.4， 1.8Hz)， 4.89-4.84(1H， m)， 3.83-3.79(1H， m)， 2.31(6H， s)， 2.14-2.12(2H， m)， 1.98-1.96(2H， m)， + 1.63-1.55(2H， m)， 1.46-1.37(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 603[M+H] 。
     实施例 45
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2，3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (45)
     实施例 45(1)
     3- 丁基吡啶 -2- 基氨基甲酸叔丁酯 (45a)
     按照实施例 40(1)， 通过代替甲基碘而使用丙基碘， 作为白色固体得到化合物 (45a)(87％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.52(1H， d， J ＝ 7.6Hz)， 7.05(1H， dd， J ＝ 7.6， 4.9Hz)， 6.71(1H， brs)， 2.61(2H， t， J ＝ 7.8Hz)， 1.63-1.55(2H， m)， 1.51(9H， s)， + 1.42-1.32(2H， m)， 0.94(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z 251[M+H] 。
     实施例 45(2)
     3- 丙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (45b)
     按照实施例 40(2)， 通过代替化合物 (40a) 而使用化合物 (45a)， 作为白色固体得 到化合物 (45b)(99％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ10.45(1H， brs)， 8.30(1H， dd， J ＝ 4.9， 1.5Hz)， 7.93(1H， dd， J ＝ 8.1， 1.5Hz)， 7.13(1H， s)， 7.06(1H， dd， J ＝ 7.8， 4.9Hz)， 2.73(2H， t， J ＝ 7.6Hz)， + 1.78-1.69(2H， m)， 0.99(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z 161[M+H] 。
     实施例 45(3)
     4- 氯 -3- 丙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (45c)
     按照实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用化合物 (45b)， 得到 3- 丙基 -1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按 照实施例 1(3)， 通过代替化合物 (1b) 而使用 3- 丙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物 甲基氯苯甲酸盐， 作为白色固体得到化合物 (45c)(2 阶段收率， 14％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.89(1H， brs)， 8.12(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.11(1H， s)， 7.05(1H， d， J ＝ 5.4Hz)， 2.90(2H， t， J ＝ 7.6Hz)， 1.78-1.68(2H， m)， 1.01(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 195[M+H] 。
     实施例 45(4)
     4- 氯 -3- 丙基 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (45d)
     按照实施例 41(4)， 通过代替化合物 (41c) 而使用化合物 (45c)， 作为无色油状物 得到化合物 (45d)(82％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.12(1H， s)， 7.04(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 5.61(2H， s)， 3.51(2H， t， J ＝ 8.1Hz)， 2.89(2H， t， J ＝ 7.6Hz)， 1.68-1.77(2H， m)， 1.01(3H， + t， J ＝ 7.3Hz)， 0.90(2H， t， J ＝ 8.3Hz)， -0.07(9H， s) ； LRMS(ESI)m/z 325[M+H] 。
     实施例 45(5)
     3-{3- 丙基 -1-[(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 } 喹啉 (45e)
     按照实施例 41(5)， 通过代替化合物 (41d) 而使用 (45d)， 作为无色油状物得到化 合物 (45e)(75％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.05(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.25(1H， d， J＝ 2.2Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.91(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.82-7.78(1H， m)， 7.62-7.66(1H，m)， 7.20(1H， s)， 7.05(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 5.72(2H， s)， 3.58-3.62(2H， m)， 2.32(2H， t， J ＝ 7.6Hz)1.22-1.17(2H， m)， 0.97-0.93(2H， m)， 0.55(3H， t， J ＝ 7.4Hz)， 0.44(9H， s) ； + LRMS(ESI)m/z 418[M+H] 。
     实施例 45(6)
     3-{3- 丙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (45f)
     按照实施例 41(6)， 通过代替化合物 (41e) 而使用 (45e)， 作为白色固体得到化合 物 (45f)(71％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.26(1H， d， J＝ 2.2Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.92-7.90(1H， m)， 7.82-7.78(1H， m)， 7.66-7.62(1H， m)， 7.18(1H， s)， 7.06(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 2.34(2H， t， J ＝ 7.3Hz)， 1.25-1.15(2H， m)， 0.55(3H， + t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z 288[M+H] 。
     实施例 45(7)
     2- 溴 -4-{3- 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (45h)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (45f)， 作为白色固体得到 化合物 (45h)(88％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.04(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.25(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.10(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.2Hz)， 7.94-7.91(1H， m)， 7.85-7.78(2H， m)， 7.68-7.64(1H， m)， 7.39(1H， s)， 7.17(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 2.35-2.31(2H， m)， 1.29-1.20(2H， m)， 0.57(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 468[M+H] 。
     实施例 45(8)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 -4-{3- 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (45)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (45h)， 作为白色固体得 到 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈 (36％ )。 然后按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作 为白色固体得到化合物 (45)(90％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.04(1H ，d ，J ＝ 2.0Hz) ， 8.54(1H ，d ，J ＝ 1.7Hz) ， 8.42-8.39(2H， m)， 8.14-8.10(2H， m)， 7.87-7.83(3H， m)， 7.76-7.69(2H， m)， 7.42(1H， d， J＝ 1.5Hz)， 7.24(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.12(1H， s)， 7.03(1H， dd， J ＝ 8.4， 1.3Hz)， 4.55(1H， d， J ＝ 3.9Hz)， 3.53-3.47(1H， m)， 3.44-3.36(1H， m)， 2.31(2H， t， J ＝ 3.9Hz)， 2.11-2.08(2H， m)， 1.87-1.83(2H， m)， 1.39-1.20(4H， m)， 1.12-1.03(2H， m)， 0.39(3H， t， J ＝ 7.2Hz) ； + LRMS(ESI)m/z520[M+H] 。
     实施例 46
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 乙烯基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (46)
     实施例 46(1)
     3-(3- 甲氧基丙基 ) 吡啶 -2- 基氨基甲酸叔丁酯 (46a)按照实施例 40(1)， 通过代替甲基碘使用 1- 氯 -2- 甲氧基乙烷， 作为白色固体得到 化合物 (46a)(96％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H， dd， J ＝ 4.8， 1.8Hz)， 7.81(1H， brs)， 7.46(1H， dd， J＝ 7.6， 2.0Hz)， 6.98(1H， dd， J ＝ 7.4， 4.8Hz)， 3.39(3H， s)， 3.31(2H， t， J ＝ 5.9Hz)， 2.70(2H， + t， J ＝ 7.0Hz)， 1.91-1.85(2H， m)， 1.53(9H， s) ； LRMS(ESI)m/z 267[M+H] 。
     实施例 46(2)
     3-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (46b)
     按照实施例 40(2)， 通过代替化合物 (40a) 而使用化合物 (46a)， 作为白色固体得 到化合物 (46b)(88％ )。 1
     H-NMR(CDCl 3) δ 8.29(1H ， d， J ＝ 3.9Hz) ， 7.95-7.92(1H ， m) ， 7.16(1H ， s) ， 7.07(1H， dd， J ＝ 7.8， 4.6Hz)， 3.68(2H， t， J ＝ 6.8Hz)， 3.39(3H， s)， 3.04-3.00(2H， m) ； + LRMS(ESI)m/z 177[M+H] 。
     实施例 46(3)
     2-{4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 乙醇 (46c)
     按照实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用化合物 (46b)， 得到 3-(2- 甲氧基 乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物， 不进行纯化而用于下 面的反应。按照实施例 1(3)， 通过代替化合物 (1b) 而使用 3-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐， 作为白色固体得到化合物 (46c)(2 阶段收率， 10％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H， brs)， 8.18(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.28-7.26(1H， m)， 7.09(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 3.82(2H， t， J ＝ 7.1Hz)， 3.40(2H， t， J ＝ 7.1Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 197[M+H] 。
     实施例 46(4)
     2- 溴 -4-{3- 乙烯基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (46d)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (46c)， 得到 3-{3- 乙烯 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照 实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用 3-{3- 乙烯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉， 作为白色固体得到化合物 (46d)(2 阶段收率， 8％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.49(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.41(1H， d， J＝ 2.2Hz)， 8.30(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.12-8.09(1H， m)， 7.93-7.91(1H， m)， 7.85-7.81(2H， m)， 7.72(1H， s)， 7.66(1H， dd， J ＝ 7.9， 7.2Hz)， 7.25-7.24(1H， m)， 6.25-6.17(1H， m)， 5.48(1H， d， J ＝ 17.3Hz)， 5.01(1H， d， J ＝ 11.2Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 452[M+H] 。
     实施例 46(5)
     2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 乙烯基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (46)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (46d)， 得到 2-( 反式 -4- 羟 基环己基氨基 )-4-{3- 乙烯基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 乙烯基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (46)(2 阶段收率， 15％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.01(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.54(1H ，d ，J ＝ 2.0Hz) ， 8.44-8.41(2H， m)， 8.33(1H， s)， 8.15-8.09(2H， m)， 7.88-7.84(2H， m)， 7.71(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.73-7.69(1H， m)， 7.42(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.16(1H， brs)， 7.05(1H， dd， J ＝ 8.5， 1.5Hz)， 6.14(1H， dd， J ＝ 17.3， 11.0Hz)， 5.53(1H， d， J ＝ 17.3Hz)， 4.90(1H， d， J ＝ 11.0Hz)， 4.55(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.53-3.47(1H， m)， 3.44-3.39(1H， m)， + 2.11-2.08(2H， m)， 1.86-1.84(2H， m)， 1.38-1.20(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 504[M+H] 。
     实施例 47
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (47)
     实施例 47(1)
     4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (47a)
     按照实施例 1(2)， 通过代替化合物 (1a) 而使用 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶， 得到 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反 应。按照实施例 1(3)， 通过代替化合物使用 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物甲基氯苯甲 酸盐， 作为白色固体得到化合物 (47a)(2 阶段收率， 65％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ11.65(1H， brs)， 8.23(1H， d， J ＝ 5.4Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， + 7.14(1H， d， J ＝ 5.4Hz)， 6.63(1H， d， J ＝ 3.4Hz) ； LRMS(ESI)m/z 153[M+H] 。
     实施例 47(2)
     3-{1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 喹啉 (57b)
     按照实施例 1(4)， 通过代替化合物 (1c) 而使用化合物 (47a)， 作为白色固体得到 化合物 (47b)(44％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H， brs)， 9.30(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.77(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.36(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.15(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 8.10(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.85-7.81(1H， m)， 7.68(1H， t， J ＝ 7.4Hz)， 7.62(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.40(1H， d， J ＝ + 4.9Hz)， 6.75(1H， d， J ＝ 3.4Hz) ； LRMS(ESI)m/z 246[M+H] 。
     实施例 47(3)
     2- 溴 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (47c)
     按照实施例 1(5)， 通过代替化合物 (1d) 而使用化合物 (47b)， 作为白色固体得到 化合物 (47c)(89％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6) δ 9.30-9.29(1H ， m) ， 8.82-8.81(1H ， m) ， 8.78-8.77(1H ， m) ， 8.57-8.56(1H， m)， 8.44-8.41(1H， m)， 8.36-8.35(1H， m)， 8.19-8.11(3H， m)， 7.89-7.84(1H， m)， 7.74-7.70(1H， m)， 7.67-7.65(1H， m)， 7.14-7.13(1H， m) ； LRMS(ESI)m/z 426[M+H]+。
     实施例 47(4)
     2-( 反 式 -4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈 (47d)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (47c)， 作为白色固体得到化合物 (47d)(67％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.30(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.50(2H， dd， J ＝ 9.4， 3.5Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.95(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.83-7.79(1H， m)， 7.69-7.64(2H， m)， 7.53(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.38(1H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.05-7.03(1H， m)， 6.89(1H， d， J ＝ 3.7Hz)， 4.56(1H， d， J ＝ 7.6Hz)， 3.77-3.72(1H， m)， 3.50-3.43(1H， m)， 2.28-2.24(2H， + m)， 2.10-2.07(2H， m)， 1.53-1.34(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 460[M+H] 。
     实施例 47(5)
     2-( 反 式 4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (47)
     按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用化合物 (47d)， 作为白色固体得到 化合物 (47)(79％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.80(1H， s)， 8.47(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.1Hz)， 8.18-8.11(3H， m)， 7.88-7.84(2H， m)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.73-7.69(1H， m)， 7.56(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.40(1H， s)， 7.15(1H， brs)， 7.06(1H， d， J＝ 8.3Hz)， 7.00(1H， d， J ＝ 3.7Hz)， 4.55(1H， d， J ＝ 3.9Hz)， 3.53-3.45(1H， m)， 3.43-3.36(1H， m)， 2.11-2.08(2H， m)， 1.86-1.84(2H， m)， 1.38-1.19(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 478[M+H]+。
     实施例 48
     2-( 丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (48)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用正丙胺， 得到 2-( 丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替 化合物 (1f) 而使用 2-( 丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (48)(2 阶段收率， 46％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.07(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.57(1H ，d ，J ＝ 1.7Hz) ， 8.48-8.45(1H， m)， 8.42(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.14(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.92(1H， s)， 7.88-7.84(2H， m)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.73-7.70(1H， m)， 7.29(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.26(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.15-7.12(2H， m)， 3.20-3.15(2H， m)， 1.93(3H， s)， 1.71-1.62(2H， + m)， 1.00(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z436[M+H] 。
     实施例 49
     2-( 戊基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (49)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用正戊胺， 得到 2-( 戊基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替 化合物 (1f) 而使用 2-( 戊基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (49)(2 阶段收率， 55％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.07(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.56(1H ，d ，J ＝ 2.0Hz) ， 8.47-8.44(1H， m)， 8.42(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.14(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.92(1H， s)，7.88-7.84(2H， m)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.73-7.70(1H， m)， 7.30(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.26(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.14-7.11(2H， m)， 3.22-3.18(2H， m)， 1.93(3H， s)， 1.69-1.62(2H， + m)， 1.42-1.34(4H， m)， 0.91(3H， t， J ＝ 7.1Hz) ； LRMS(ESI)m/z 464[M+H] 。
     实施例 50
     2-( 环丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (50)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用环丙胺， 得到 2-( 环丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过 代替化合物 (1f) 而使用 2-( 环丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (50)(2 阶段收率， 15％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.57(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.53(1H， s)， 8.43(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.13(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.89-7.84(3H， m)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.73-7.69(2H， m)， 7.27(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.20-7.17(2H， m)， 1.93(3H， s)， + 0.83-0.79(2H， m)， 0.51-0.47(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 434[M+H] 。
     实施例 51
     2-( 环戊基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (51)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用环戊胺， 得到 2-( 环戊基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过 代替化合物 (1f) 而使用 2-( 环戊基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (51)(2 阶段收率， 36％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.57(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.51(1H， d， J ＝ 6.3Hz)， 8.43(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.14(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.90(1H， s)， 7.88-7.84(2H， m)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.73-7.70(1H， m)， 7.35(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 7.27(1H， d， J＝ 4.6Hz)， 7.14(1H， brs)， 7.10(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.0Hz)， 3.93-3.86(1H， m)， 2.09-2.04(2H， m)， 1.93(3H， s)， 1.71-1.62(4H， m)， 1.53-1.47(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 462[M+H]+。
     实施例 52
     2-( 环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (52)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用环己胺， 得到 2-( 环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过 代替化合物 (1f) 而使用 2-( 环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (52)(2 阶段收率， 25％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.57(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.52(1H， d， J ＝ 7.6Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.14(2H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.90(1H， s)， 7.88-7.84(2H， m)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.74-7.70(1H， m)， 7.40(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.27(1H， d， J＝4.9Hz)， 7.13(1H， brs)， 7.05(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.5Hz)， 3.51-3.43(1H， m)， 2.03-1.99(2H， m)， 1.93(3H， s)， 1.73-1.69(2H， m)， 1.60-1.56(1H， m)， 1.46-1.38(2H， m)， 1.34-1.28(3H， + m) ； LRMS(ESI)m/z 476[M+H] 。
     实施例 53、 实施例 54
     2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (53)
     4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (54)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基 环 己 醇 而 使 用 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 胺， 得 到 2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基氨 基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体 得到化合物 (53)(2 阶段收率， 4％ )。在该反应中作为白色固体得到化合物 (54)(2 阶段收 率， 21％ )。
     化合物 (53) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.56-8.53(2H， m)， 8.41(1H， d， J＝ 4.9Hz)， 8.14(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.91-7.84(3H， m)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.74-7.70(1H， m)， 7.42(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.27-7.26(1H， m)， 7.18(1H， brs)， 7.11(1H， dd， J ＝ 8.5， 1.7Hz) ， 3.90-3.86(2H ， m) ， 3.74-3.65(1H ， m) ， 3.53-3.48(2H ， m) ， 2.09-2.04(2H ， m) ， + 1.93(3H， s)， 1.49-1.40(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 478[M+H] 。
     化合物 (54) 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，s) ， 8.56(1H ，s) ， 8.43(1H ，d ，J ＝ 4.4Hz) ， 8.13-8.04(7H， m)， 7.94(1H， s)， 7.87-7.83(1H， m)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.40(1H， brs)， + 7.28(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 1.92(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 379[M+H] 。
     实施例 55
     2-(4- 羟 基 丁 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (55)
     按 照 实 施 例 1(6)， 通 过 代 替 化 合 物 (1e) 而 使 用 化 合 物 (40f)， 代替反式 - 氨 基 环 己 醇 而 使 用 4- 氨 基 -1- 丁 醇， 得 到 2-(4- 羟 基 丁 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的 反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-(4- 羟基丁基氨基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (55)(2 阶段收率， 35％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.55(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.44-8.41(2H， m)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.90(1H， s)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.76(1H， d， J＝ 8.5Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.28-7.24(2H， m)， 7.14-7.11(2H， m)， 4.45(1H， t， J ＝ 5.2Hz)， 3.48-3.43(2H， m)， 3.23-3.18(2H， m)， 1.91(3H， s)， 1.70-1.63(2H， m)， 1.58-1.51(2H， m) ； + LRMS(ESI)m/z 466[M+H] 。
     实施例 562-(5- 羟 基 戊 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (56)
     按 照 实 施 例 1(6)， 通 过 代 替 化 合 物 (1e) 而 使 用 化 合 物 (40f)， 代替反式 - 氨 基 环 己 醇 而 使 用 5- 氨 基 -1- 戊 醇， 得 到 2-(5- 羟 基 戊 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的 反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-(5- 羟基戊基氨基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (56)(2 阶段收率， 31％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.05(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.55(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.45-8.40(2H， m)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.90(1H， s)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.29(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.13-7.10(2H， m)， 4.37(1H， t， J ＝ 5.1Hz)， 3.43-3.39(2H， m)， 3.21-3.16(2H， m)， 1.91(3H， + s)， 1.68-1.61(2H， m)， 1.52-1.38(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 480[M+H] 。
     实施例 57
     2-[2-(2- 羟基乙氧基 ) 乙基氨基 ]-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (57)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 2-(2- 氨基乙氧基 ) 乙醇， 得到 2-[2-(2- 羟基乙氧基 ) 乙基氨基 ]-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-[2-(2- 羟基乙氧基 ) 乙基 氨基 ]-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固 体得到化合物 (57)(2 阶段收率， 18％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.55(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.51-8.49(1H， m)， 8.41(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.91(1H， s)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.28(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.18-7.15(2H， m)， 4.58(1H， dd， J ＝ 5.6， 5.1Hz)， 3.68(2H， t， J＝ + 5.5Hz)， 3.55-3.48(4H， m)， 3.39-3.35(2H， m)， 1.91(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 482[M+H] 。
     实施例 58
     2-(2- 羟基 -2- 甲基丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (58)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 1- 氨基 -2- 甲基丙烷 -2- 醇， 得到 2-(2- 羟基 -2- 甲基丙基氨基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-(2- 羟基 -2- 甲基丙基氨 基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体 得到化合物 (58)(2 阶段收率， 54％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.59-8.55(2H， m)， 8.41(1H， d， J＝ 4.6Hz)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.89(1H， s)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.75(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.8Hz)， 7.20(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.15-7.12(2H， m)，4.57(1H， s)， 3.10(2H， d， J ＝ 4.9Hz)， 1.91(3H， s)， 1.20(6H， s) ； LRMS(ESI)m/z 466[M+H]+。
     实施例 59
     2-(3- 异丙氧基丙基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (59)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基 环 己 醇 而 使 用 3- 异 丙 氧 基 丙 胺， 得 到 2-(3- 异 丙 氧 基 丙 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反 应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-(3- 异丙氧基丙基氨基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (59)(2 阶段收率， 38％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.05(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.55(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.46-8.43(1H， m)， 8.40(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.89(1H， s)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.29(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.15-7.10(2H， m)， 3.55-3.45(3H， m)， 3.28-3.24(2H， m)， 1.91(3H， + s)， 1.85-1.79(2H， m)， 1.07(3H， s)， 1.06(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 494[M+H] 。
     实施例 60
     2-[3-( 异丙基氨基 ) 丙基氨基 ]-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (60)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基 环己醇而使用 3-( 异丙基氨基 ) 丙胺， 得到 2-[3-( 异丙基氨基 ) 丙基氨基 ]-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-[3-( 异丙基氨基 ) 丙基氨 基 ]-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体 得到化合物 (60)(2 阶段收率， 34％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.44(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.27(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.10(1H， s)， 7.92(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.81(1H， dt， J ＝ 8.5， 3.5Hz)， 7.67-7.63(1H， m)， 7.52(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.38(1H， s)， 7.15-7.11(3H， m)， 7.04(1H， dd， J ＝ 8.4， 1.8Hz)， 5.78(1H， brs)， 3.34-3.31(2H， m)， 2.87-2.76(3H， m)， + 1.99(3H， s)， 1.95-1.88(2H， m)， 1.08(3H， s)， 1.06(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 493[M+H] 。
     实施例 61
     2-( 反式 -4- 氨基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (61)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基 环 己 醇 而 使 用 反 式 -1， 4- 环 己 烷 二 胺， 得 到 2-( 反 式 -4- 氨 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 氨基环己基氨 基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体 得到化合物 (61)(2 阶段收率， 62％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，brs) ， 8.55(1H ，brs) ， 8.40-8.36(2H ，m) ，8.13-8.11(2H， m)， 7.90(1H， s)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.76-7.69(2H， m)， 7.41(1H， brs)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 7.11(1H， brs)， 7.03(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 3.46-3.40(1H， m)， 2.66-2.55(1H， m)， 2.16-2.04(2H， m)， 1， 92(3H， s)， 1.84-1.75(2H， m)， 1.27-1.13(4H， m) ； + LRMS(ESI)m/z 491[M+H] 。
     实施例 62
     2-( 反式 -4- 乙酰氨基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (62)
     在实施例 61 中所得的化合物 (61)(0.050g) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液中， 加入无 水乙酸 (0.012mL) 和三乙胺 (0.021mL)， 在室温搅拌 1 小时。减压蒸馏除去溶剂， 在残渣中 加水， 滤取析出物， 加入水和醚清洗后， 减压干燥， 作为白色固体得到化合物 (62)(0.043g， 78％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H， brs)， 8.55(1H， brs)， 8.39(2H， d， J ＝ 4.2Hz)， 8.14-8.11(2H， m)， 7.91-7.66(5H， m)， 7.46(1H， brs)， 7.26(1H， d， J ＝ 4.2Hz)， 7.12(1H， brs)， 7.03-7.01(1H， m)， 3.60-3.53(2H， m)， 2.16-2.13(2H， m)， 1.92(3H， s)， 1.87-1.84(2H， + m)， 1.78(3H， s)， 1.38-1.21(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 533[M+H] 。
     实施例 63
     2-( 反式 -4- 甲基磺酰氨基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (63)
     按照实施例 62， 通过代替无水乙酸而使用甲烷磺酰氯， 残渣用 NH 硅胶柱色谱 ( 氯 仿 / 甲醇 ) 纯化， 作为白色固体得到化合物 (63)(17％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，d ，J ＝ 1.7Hz) ， 8.55(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.40-8.38(2H， m)， 8.13(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.91(1H， s)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.75(1H， d， J＝ 8.8Hz)， 7.72-7.69(1H， m)， 7.40(1H， s)， 7.12(1H， brs)， 7.06-7.02(2H， m)， 3.40-3.36(1H， m)， 3.22-3.17(1H， m)， 2.92(3H， s)， 2.15-2.12(2H， m)， 1.97-1.94(2H， m)， 1.92(3H， s)， + 1.46-1.38(2H， m)， 1.32-1.23(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 567[M+H] 。
     实施例 64
     2-( 反式 -2- 氨基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (64)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基 环 己 醇 而 使 用 反 式 -1， 2- 环 己 烷 二 胺， 得 到 2-( 反 式 -2- 氨 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -2- 氨基环己基氨 基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体 得到化合物 (64)(2 阶段收率， 4％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.54(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.12(2H， d， J ＝ 9.3Hz)， 7.87-7.82(3H， m)， 7.75(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.41(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.24(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.14(1H， brs)， 7.07(1H， dd， J ＝ 8.5， 1.7Hz)， 3.20-3.15(1H， m)， 2.61-2.56(1H， m)， 2.12(1H， d， J＝ 8.3Hz)， 1.91(3H， s)， 1.86-1.83(1H， m)， 1.66-1.53(2H， m)， 1.36-1.21(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 491[M+H]+。
     实施例 65
     2-( 呋喃 -2- 基甲基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (65)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用糠胺， 得到 2-( 呋喃 -2- 基甲基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通 过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 呋喃 -2- 基甲基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (65)(2 阶段收率， 32％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.77-8.74(1H， m)， 8.55(1H， d， J＝ 2.0Hz)， 8.43(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.90-7.83(3H， m)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.60(1H， s)， 7.43(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.27-7.22(3H， m)， + 6.41(2H， s)， 4.48(2H， d， J ＝ 5.6Hz)， 1.91(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 474[M+H] 。
     实施例 66
     2-(3， 4- 亚甲基二氧基苄基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (66)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (40f)， 代替反式 - 氨基 环己醇而使用 3， 4- 亚甲基二氧基苄胺， 得到 2-(3， 4- 亚甲基二氧基苄基氨基 )-4-{3- 甲 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于 下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-(3， 4- 亚甲基二氧基苄基氨 基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， ) 作为白色固 体得到化合物 (66)(2 阶段收率， 38％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.81-8.78(1H， m)， 8.54(1H， s)， 8.39(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.90-7.77(4H， m)， 7.72-7.68(1H， m)， 7.35(1H， s)， 7.25-7.13(3H， m)， 6.97(1H， s)， 6.90-6.86(2H， m)， 5.97(2H， s)， 4.38(2H， d， J + ＝ 5.4Hz)， 1.89(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 528[M+H] 。
     实施例 67
     2-( 反式 -4- 羟基环己基硫代基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (67)
     在实施例 40(6) 所得到的化合物 (40f)(0.150g) 的 1， 4- 二噁烷 (1.71mL) 溶液中 加入反式 -4- 巯基环己醇 (0.050g)、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(0.008g)、 4， 5- 双 ( 二 苯基膦基 )-9， 9- 二甲基氧杂蒽 (0.010g)、 N， N- 二异丙基乙胺 (0.116mL)， 在氮气流下， 在 120℃搅拌 6 小时。用乙酸乙酯和水分配， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无 水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 得 到 2-( 反式 -4- 羟基环己基硫代基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物。然后， 在 2-( 反式 -4- 羟基环己基硫代基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的 DMSO(0.4mL) 和乙醇 (1.6mL) 的溶液 中， 在室温加入氢氧化钠水溶液 (4M， 0.851mL)、 30％过氧化氢水 (0.193mL)， 搅拌 30 分钟。 在反应液中加水， 滤取析出物， 加入水、 醚清洗后， 减压干燥， 由此作为白色固体得到化合物(67)(0.023g， 2 阶段收率， 13％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.56(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 8.13(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.95(1H， s)， 7.87-7.80(3H， m)， 7.73-7.66(2H， m)， 7.59(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.39(1H， brs)， 7.30(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.4Hz)， 3.46-3.42(1H， m)， 2.14-2.11(2H， m)， 1.93-1.88(5H， m)， 1.40-1.26(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z + 509[M+H] 。
     实施例 68
     2-(4- 羟基苯基硫代基 )-4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (68)
     按照实施例 67， 通过代替反式 -4- 巯基环己醇而使用 4- 巯基苯酚， 作为白色固体 得到化合物 (68)(2 阶段收率， 30％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.50(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.11-8.06(2H， m)， 7.93(1H， brs)， 7.85-7.81(1H， m)， 7.70-7.63(4H， m)， 7.51(1H， dd， J ＝ 8.3， 1.7Hz)， 7.45(1H， brs)， 7.35(2H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.19(1H， d， J＝ + 4.6Hz)， 6.84(2H， d， J ＝ 8.3Hz)， 1.83(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 503[M+H] 。
     实施例 69
     2- 溴 -4-{3- 甲基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (69)
     按照实施例 1(7)， 通过使用化合物 (40f)， 作为白色固体得到化合物 (69)(66％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H， brs)， 8.56(1H， brs)， 8.45(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.37(1H， s)， 8.12(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.04(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.97-7.93(2H， m)， 7.87-7.83(1H， m)， 7.72-7.69(1H， m)， 7.60-7.58(2H， m)， 7.30(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 1.91(3H， + s) ； LRMS(ESI)m/z 458[M+H] 。
     实施例 70
     2-(2- 氨基环己基氨基 )-4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (70)
     按 照 实 施 例 1(6)， 通 过 代 替 化 合 物 (1e) 而 使 用 化 合 物 (41h)， 代替反式 - 氨 基环己醇而使用环己烷 -1， 2- 二胺， 得到 2-(2- 氨基环己基氨基 )-4-{3- 乙基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的 反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-(2- 氨基环己基氨基 )-4-{3- 乙 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (70)(2 阶段收率， 57％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.54(1H， s)， 8.47(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 8.14-8.09(2H， m)， 7.87-7.67(4H， m)， 7.45(1H， s)， 7.23(1H， d， J＝ 4.9Hz)， 7.03(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 2.32(1H， q， J ＝ 7.6Hz)， 2.14-2.10(1H， m)， 1.85-1.82(1H， m) ， 1.63-1.56(4H ， m) ， 1.29-1.09(4H ， m) ， 0.88(3H ， t， J ＝ 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 505[M+H] 。
     实施例 71
     4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基氨基 ) 苯甲酰胺 (71)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (41h)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 4- 氨基 -1- 甲基哌啶， 得到 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基氨基 ) 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (71) (2 阶段收率， 62％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.55(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.16-8.11(2H， m)， 7.90-7.69(4H， m)， 7.46(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.24(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.05(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.8Hz)， 3.52-3.41(1H， m)， 2.69-2.65(2H， m)， 2.38-2.29(2H， m)， 2.19(3H， s)， 2.15-2.02(2H， m)， 1.53-1.43(2H， m)， 0.83(3H， t， J ＝ + 7.6Hz) ； LRMS(ESI)m/z 505[M+H] 。
     实施例 72
     2-( 反式 -4- 氨基环己基氨基 )-4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (72)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (41h)， 代替反式 - 氨基 环己醇而使用反式 - 环己烷 -1， 4- 二胺， 得到 2-( 反式 -4- 氨基环己基氨基 )-4-{3- 乙 基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用 于下面的反应。按照实施例 1(7)， 代替化合物 (1f) 而使用 2-( 反式 -4- 氨基环己基氨 基 )-4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体 得到化合物 (2 阶段收率， 57％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.06(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.56(1H ，d ，J ＝ 1.6Hz) ， 8.42-8.38(2H， m)， 8.16-8.11(2H， m)， 7.89-7.84(2H， m)， 7.78-7.69(2H， m)， 7.59-7.47(4H， m) ， 7.25(1H ， d， J ＝ 4.9Hz) ， 7.02(1H ， d， J ＝ 8.4Hz) ， 2.34(1H ， q， J ＝ 7.3Hz) ， 2.15-2.07(2H ， m) ， 1.87-1.79(2H ， m) ， 1.26-1.16(4H ， m) ， 0.83(3H ， t， J ＝ 7.3Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 505[M+H] 。
     实施例 73
     4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(2- 吗啉乙基 氨基 ) 苯甲酰胺 (73)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (41h)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 N-(2- 氨基乙基 ) 吗啉， 得到 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(2- 吗啉乙基氨基 ) 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。按照 实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(2- 吗啉乙基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (73)(2 阶段收 率， 58％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 8.56(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.52(1H， t， J ＝ 4.9Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 8.16-8.11(2H， m)， 7.89-7.83(2H， m)， 7.78-7.69(2H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.15(1H， dd， J ＝ 2.2， 6.5Hz)， 3.62-3.59(4H， m)， 2.64-2.60(2H， m)， 2.33(2H， q， J ＝ 7.3Hz)， 0.84(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ；LRMS(ESI)m/z 521[M+H]+。
     实施例 74
     4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基丁基 氨基 ) 苯甲酰胺 (74)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (41h)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 4- 氨基 -1- 丁醇， 得到 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基丁基氨基 ) 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施 例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基丁基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (74)(2 阶段收率， 38％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H， s)， 8.56(1H， s)， 8.45-8.42(2H， m)， 8.16-8.13(2H， m)， 7.87-7.69(2H， m)， 7.56-7.52(2H， m)， 7.31(1H， s)， 7.25(1H， d， J ＝ 4.6Hz)， 7.13(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 3.50-3.46(2H， m)， 3.23-3.21(2H， m)， 2.33(2H， q， J ＝ 7.3Hz)， 1.68-1.56(4H， + m)， 0.83(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； LRMS(ESI)m/z 480[M+H] 。
     实施例 75
     4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 乙基氨 基 ) 乙基氨基 } 苯甲酰胺 (75)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (41h)， 代替反式 - 氨基环 己醇而使用 N- 乙基乙二胺， 得到 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-{2-( 乙基氨基 ) 乙基氨基 } 苄腈的粗产物， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{3- 乙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 乙基氨基 ) 乙基氨基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (75) (2 阶段收率， 19％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ 9.04(1H ，d ，J ＝ 2.2Hz) ， 8.53(1H ，d ，J ＝ 1.9Hz) ， 8.46-8.39(2H， m)， 8.14-8.09(2H， m)， 7.87-7.67(4H， m)， 7.30(1H， d， J ＝ 2.2Hz)， 7.22(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.11(1H， dd， J ＝ 1.9， 6.8Hz)， 2.79(2H， t， J ＝ 6.1Hz)， 7.59(2H， q， J ＝ 7.0Hz)， 2.31(2H， q， J ＝ 7.3Hz)， 1.02(3H， t， J ＝ 7.0Hz)， 0.81(3H， t， J ＝ 7.3Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 479[M+H] 。
     实施例 76
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 哌啶 -4- 基 氨基 )- 苯甲酰胺 (76)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (6d)， 代替反式 -4- 羟 基 环 己 胺 使 用 4- 氨 基 哌 啶 - 羧 酸 叔 丁 酯， 得 到 4-{2- 氰 基 -5-(3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基氨基 } 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯， 不进行纯化而 用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 4-{2- 氰基 -5-(3- 异丙 基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基氨基 } 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯， 得到 4-{2- 氨基甲酰基 -5-(3- 异丙基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基氨基 } 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (2 阶段收率， 72％ )。
     将 4-{2- 氨 基 甲 酰 基 -5-(3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 ) 苯基氨基 } 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (0.704g) 溶解在三氟乙酸中， 在室温下搅拌 1小时。 反应溶液用氯仿和饱和碳酸氢钠水分配， 用饱和食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠 干燥。蒸馏除去溶剂后， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化 合物 (76)(0.600g， 99％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 9.13(1H ， d， J ＝ 1.95Hz) ， 8.74(1H ， d， J ＝ 4.88Hz) ， 8.68(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.50(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.89(1H， td， J ＝ 7.44， 1.22Hz)， 7.89(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.73(1H， t， J ＝ 7.44Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 7.41(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 7.15(1H， s)， 3.49-3.41(1H， m)， 2.99-2.92(3H， m)， 2.61(2H， t， J ＝ 10.37Hz)， 2.01(2H， d， J ＝ 10.37Hz)， 1.32(2H， q， J ＝ 10.37Hz)， 1.04(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 506[M+H] 。
     实施例 77
     2-( 乙酰基哌啶 -4- 基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }- 苯甲酰胺 (77)
     实施例 77(1)
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 哌啶 -4- 基 氨基 ) 苄腈 (77a)
     将实施例 76 中所得的 4-{2- 氰基 -5-(3- 异丙基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基氨基 } 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯溶解在三氟乙酸中， 在室温下搅拌 1 小时。 反应溶液用氯仿和饱和碳酸氢钠水分配， 用饱和食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠 干燥。蒸馏除去溶剂后， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化 合物 (77a)(2 阶段收率， 56％ )。
     实施例 77(2)
     2-( 乙酰基哌啶 -4- 基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }- 苯甲酰胺 (77)
     将化合物 (77a)(0.050g) 和三乙胺 (0.017mL) 用氯仿 (1.0mL) 溶解， 加入乙酰 氯 (0.017mL)， 在室温下搅拌 15 小时。用氯仿和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机 层后， 用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂， 得到 2-( 乙酰基哌啶 -4- 基氨基 )-4-{3- 异丙 基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不经过纯化而用于下面的反 应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-( 乙酰基哌啶 -4- 基氨基 )-4-{3- 异 丙基 -4-( 喹啉 3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (77)(2 阶段收率， 68％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 9.14(1H ， d， J ＝ 1.95Hz) ， 8.77(1H ， d， J ＝ 4.88Hz) ， 8.69(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.60(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.94(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.90(1H， td， J ＝ 7.44， 1.22Hz)， 7.83(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.74(1H， t， J ＝ 7.44Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 7.42(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 7.15(1H， s)， 4.14(1H， d， J ＝ 13.66Hz)， 3.79(1H， d， J ＝ 13.66Hz)， 3.65-3.58(1H， m)， 3.02-2.95(2H， m)， 2.20-2.05(2H， m)， 2.03(3H， s)， 1.48(1H， d， J ＝ 10.00Hz)， 1.34(1H， + d， J ＝ 10.00Hz)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 548[M+H] 。
     实施例 782-{1-(2， 6- 二 羟 基 嘧 啶 -4- 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 氨 基 }-4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (78)
     在 化 合 物 (77a)(0.050g) 的 DMF(1.0mL) 溶 液 中， 加 入 异 乳 清 酸 (0.021g)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.029g)、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (0.016g)， 在氩气流下， 在室温搅拌 15 小时。用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和食盐水 清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 得到 2-{1-(2， 6- 二 羟基嘧啶 -4- 羰基 ) 哌啶 -4- 基氨基 }-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不经过纯化用于下面的反应。按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 2-{1-(2， 6- 二羟基嘧啶 -4- 羰基 ) 哌啶 -4- 基氨基 }-4-{3- 异丙基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (78)(0.026g， 2 阶段收率 39％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.13(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.68(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.59(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.17(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.94(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.90(1H， td， J ＝ 7.44， 1.22Hz)， 7.83(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.74(1H， t， J ＝ 7.44Hz)， 7.63(2H， s)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.15(1H， s)， 4.15(1H， d， J ＝ 13.66Hz)， 3.74-3.68(2H， m)， 3.06(1H， t， J＝ 13.66Hz)， 2.96(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.12-2.05(2H， m)， 1.45(1H， d， J ＝ 10.00Hz)， 1.34(1H， d， J ＝ 10.00Hz)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 644[M+H]+。
     实施例 79
     2-{1-(2- 氨基乙酰基 ) 哌啶 -4- 基氨基 }-4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (79)
     在化合物 (77a)(0.050g) 的 DMF(1.0mL) 溶液中， 加入 N-( 叔丁氧羰基 ) 甘氨酸 (0.021g)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.029g)、 1- 羟基苯并三唑一 水合物 (0.016g)， 在氩气流下， 在室温搅拌 15 小时。 用乙酸乙酯和水分配反应液， 用饱和食 盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 得到 2-{4-(2- 氰 基 -5-(3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 ) 苯 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 }-2- 氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯， 不经过纯化用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通 过代替化合物 (1f) 而使用 2-{4-(2- 氰基 -5-(3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基氨基 ) 哌啶 -1- 基 }-2- 氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯， 得到 2-{4-(2- 氨 基甲酰基 -5-(3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基氨基 ) 哌啶 -1- 基 }-2- 氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯， 不经过纯化用于下面的反应。将 2-{4-(2- 氨 基甲酰基 -5-(3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯基氨基 ) 哌啶 -1- 基 }-2- 氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯溶解在三氟乙酸中， 在室温下搅拌 1 小时。反应 溶液用氯仿和饱和碳酸氢钠水分配， 用饱和食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。 蒸馏 除去溶剂后， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (79) (0.035g， 3 阶段收率 55％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 9.14(1H ， d， J ＝ 1.95Hz) ， 8.77(1H ， d， J ＝ 4.88Hz) ， 8.69(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.59(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.17(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.94(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.90(1H， td， J ＝ 7.44， 1.22Hz)， 7.83(1H， d，J ＝ 8.78Hz)， 7.74(1H， t， J ＝ 7.44Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 7.42(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 7.15(1H， s)， 4.15(1H， d， J ＝ 13.66Hz)， 3.74-3.68(2H， m)， 3.31(2H， s)， 3.06(1H， t， J ＝ 13.66Hz)， 2.96(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.12-2.05(2H， m)， 1.45(1H， d， J ＝ 10.00Hz)， 1.34(1H， d， J ＝ 10.00Hz)， 1.06(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 563[M+H]+。
     实施例 80
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲 酰胺 (80)
     在 化 合 物 (6c)(0.150g) 的 DMF(1.73mL) 溶 液 中， 加 入 4- 氟 -3- 甲 基 苄 腈 (0.077g)、 碳酸铯 (0.203g)， 在 80℃搅拌 18 小时。反应溶液用乙酸乙酯和水分配， 用饱和 食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 正 己 烷 / 乙 酸 乙 酯 ) 纯 化， 得 到 4-{3- 异 丙 基 -4-( 喹 啉 -3- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-3- 甲基苄腈 (0.154g， 73％ )， 将 4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苄腈溶解在 DMSO(5.0mL) 和乙醇 (5.0mL) 中， 加入 4N- 氢氧 化钠水溶液 (0.195mL)、 30％过氧化氢水 (0.088mL)， 在室温下搅拌 30 分钟。在反应溶液中 加水， 滤取析出物， 用二乙醚清洗， 减压干燥， 由此作为白色固体得到化合物 (80)(0.135g， 83％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.88(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 9.43(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 9.35(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.87(2H， t， J ＝ 9.03Hz)， 8.81(1H， brs)， 8.70(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.63-8.59(2H， m)， 8.46(1H， td， J ＝ 7.56， 0.73Hz)， 8.30(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 8.20(1H， brs)， 8.09(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 3.72(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.94(3H， s)， 1.76(6H， d， + J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 422[M+H] 。
     实施例 81
     4-{3- 异丙基 -4-( 喹啉 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2- 甲基苯甲 酰胺 (81)
     按照实施例 80， 通过代替 4- 氟 -3- 甲基苄腈而使用 4- 氟 -2- 甲基苄腈， 作为白色 固体得到化合物 (81)(2 阶段收率， 59％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.15(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.78(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.70(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.21(1H， dd， J ＝ 7.56， 1.22Hz)， 8.20(1H， s)， 8.17(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 7.90(1H， dt， J ＝ 1.22， 7.56Hz)， 7.80(1H， brs)， 7.75(1H， t， J＝ 7.56Hz)， 7.61(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.42(1H， brs)， 2.97(1H， tt， + J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.53(3H， s)， 1.07(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 422[M+H] 。
     实施例 82
     3- 甲基 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (82)
     在化合物 (1d)(0.092g) 的 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ( 后文标记为 NMP)(1.0mL) 溶液 中加入 4- 氟 -3- 甲基苄腈 (0.052g)、 碳酸铯 (0.150g)， 在 120℃搅拌 60 小时。在反应溶 液中加水， 过滤析出物， 加入水清洗， 由此得到 3- 甲基 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (11％ )， 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 3- 甲基 -4-{4-( 喹啉 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }苄腈， 作为白色固体得到化合物 (82)(64％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.06(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.84(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.62(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.14(1H， brs)， 8.10(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 8.03(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.94-7.87(2H， m)， 7.73(1H， t， J ＝ 7.56Hz)， 7.66(1H， d， J＝ 8.29Hz)， 7.64(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.55(1H， brs)， 2.17(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+。
     实施例 83
     2-( 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (83)
     按照实施例 36(2)， 通过代替咪唑而使用 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑， 得到 2- 溴 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄 腈， 按 照 实 施 例 36(3)， 通 过 代 替 化 合 物 (36b) 而 使 用 2- 溴 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作 为白色固体得到化合物 (83)(3 阶段收率， 19％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.23(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.14(1H， s)， 7.82-7.77(5H， m)， 7.47(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.43(1H， dd， J＝ 8.54， 1.95Hz)， 7.17(1H， brs)， 6.99(2H， d， J ＝ 8.54Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.78(3H， s)， 3.54-3.47(1H， m)， 3.22(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 11.22Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 11.22Hz)， 1.36-1.23(5H， m)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 566[M+H]+。
     实施例 84
     2-( 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (84)
     按 照 实 施 例 83， 通 过 代 替 4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 而 使 用 4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪唑二盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (84)(3 阶段收率， 37％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.11(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.80(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.76， 1.34Hz)， 8.42(1H， s)， 8.41(1H， s)， 8.36(1H， s)， 8.22(1H， d， J ＝ 7.81Hz)， 7.85(1H， s)， 7.79(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.77(1H， s)， 7.51(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.45(1H， dd， J ＝ 7.81， 4.88Hz)， 7.44(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.71Hz)， 7.16(1H， brs)， 4.58(1H， d， J ＝ 3.90Hz)， 3.55-3.46(1H， m)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 10.25Hz)， 1.88(2H， d， + J ＝ 10.25Hz)， 1.38-1.23(5H， m)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 537[M+H] 。
     实施例 85
     2-( 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 吡 啶 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (85)
     按 照 实 施 例 83， 通 过 代 替 4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 而 使 用 4-( 吡 啶 -4- 基 )-1H- 咪唑二盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (85)(3 阶段收率， 37％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.82(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.61(2H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.57(1H， s)， 8.44(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.40(1H， s)， 7.85(2H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.80(1H， d， J ＝ 8.66Hz)， 7.80(1H， d， J ＝ 1.83Hz)， 7.80(1H， brs)， 7.53(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.44(1H， dd， J ＝ 8.66， 1.83Hz)， 7.18(1H， brs)， 4.61(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.56-3.49(1H， m)， 3.16(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.12(2H， d， J ＝ 11.22Hz)， 1.89(2H， d， J ＝ 11.22Hz)， 1.40-1.24(4H，m)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 537[M+H]+。
     实施例 86
     2-( 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 嘧 啶 -5- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (86)
     按 照 实 施 例 83，通 过 代 替 4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 而 使 用 ( 嘧 啶 -5- 基 )-1H- 咪唑， 作为黄白色固体得到化合物 (86)(3 阶段收率， 17％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.27(2H， s)， 9.11(1H， s)， 8.81(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.54(1H， s)， 8.43(1H， s)， 8.41(1H， s)， 7.87(1H， s)， 7.79(1H， s)， 7.52(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.52(1H， brs)， 7.43(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.17(1H， s)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.39Hz)， 3.54-3.46(1H， m)， 3.17(1H， tt， J ＝ 7.07， 7.07Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 9.27Hz)， 1.87(2H， d， J ＝ 9.27Hz)， + 1.33-1.25(5H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z 538[M+H] 。
     实施例 87
     2-( 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(5- 甲 基 -4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (87)
     按照实施例 83， 通过代替 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑而使用 5- 甲基 -4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪唑， 得到化合物 (87)(3 阶段收率， 10％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.97(1H， s)， 8.84(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.51(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.19(1H， s)， 8.12(1H， d， J ＝ 7.81Hz)， 7.86(1H， brs)， 7.80(1H， s)， 7.78(1H， d， J ＝ 7.81Hz)， 7.56-7.41(3H， m)， 7.17(1H， brs)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.54-3.47(1H， m)， 2.81(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.34Hz)， 2.31(3H， s)， 2.10(2H， d， J ＝ 10.98Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 10.98Hz)， 1.38-1.23(8H， m)， 1.03(3H， d， J ＝ 6.34Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 551[M+H] 。
     实施例 88
     4-{4-(4-( 呋 喃 -2- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (88)
     按 照 实 施 例 83， 通 过 代 替 4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 而 使 用 4-( 呋 喃 -2- 基 )-1H- 咪唑， 作为白色固体得到化合物 (88)(3 阶段收率， 3％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 8.52Hz)， 8.27(1H， d， J ＝ 1.32Hz)， 8.02(1H， d， J ＝ 1.32Hz)， 7.79(1H， d， J ＝ 3.30Hz)， 7.77(1H， d， J ＝ 3.30Hz)， 7.69(1H， d， J ＝ 1.81Hz)， 7.47(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.57， 1.81Hz)， 6.69(1H， d， J ＝ 3.30Hz)， 6.57(1H， dd， J ＝ 3.30， 1.81Hz)， 4.57(1H， d， J ＝ 4.29Hz)， 3.55-3.46(1H， m)， 3.15(1H， tt， J ＝ 6.92， 6.92Hz)， 2.09(2H， d， J ＝ 10.55Hz)， 1.87(2H， d， J ＝ 10.55Hz)， 1.40-1.19(5H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.92Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 526[M+H] 。
     实施例 89
     2-( 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (89)
     按照实施例 83， 通过代替 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑而使用 4-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (89)(3 阶段收率， 29％ )。73CN 102471335 A
     1说明书71/117 页H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.75(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.25Hz)， 8.18(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 7.97(1H， s)， 7.86(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 7.83(1H， brs)， 7.79(1H， d， J＝ 1.81Hz)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.74Hz)， 7.73(1H， s)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.74， 1.81Hz)， 7.15(1H， brs)， 4.57(1H， d， J ＝ 4.45Hz)， 3.87(3H， s)， 3.54-3.47(1H， m)， 3.34-3.30(1H， m)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 2.09(2H， d， J ＝ 10.72Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 10.72Hz)， 1.36-1.23(4H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.76Hz).
     实施例 90
     4-{4-(4-( 呋 喃 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (90)
     按 照 实 施 例 83， 通 过 代 替 4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 而 使 用 4-( 呋 喃 -3- 基 )-1H- 咪唑， 作为白色固体得到化合物 (90)(3 阶段收率， 23％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 5.11Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.09Hz)， 8.23(1H， s)， 8.01(1H， s)， 7.98(1H， s)， 7.79(1H， s)， 7.77(1H， d， J ＝ 6.76Hz)， 7.71(1H， s)， 7.45(1H， d， J ＝ 5.11Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.41， 1.65Hz)， 6.84(1H， s)， 4.57(1H， d， J ＝ 4.29Hz)， 3.57-3.45(1H， m)， 3.18(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 10.39Hz)， 1.88(2H， d， + J ＝ 10.39Hz)， 1.40-1.22(4H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z 526[M+H] 。
     实施例 91
     2-(4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -(4-(4-( 噻 吩 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (91)
     按 照 实 施 例 83， 通 过 代 替 4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 而 使 用 4-( 噻 吩 -3- 基 )-1H- 咪唑， 作为白色固体得到化合物 (91)(3 阶段收率， 17％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 4.78Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 7.25Hz)， 8.24(1H， s)， 8.10(1H， s)， 7.79-7.76(3H， m)， 7.60(1H， dd， J ＝ 4.95， 2.80Hz)， 7.52(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 5.11Hz)， 7.43(1H， dd， J ＝ 8.90， 1.65Hz)， 4.58(1H， d， J ＝ 4.29Hz)， 3.55-3.48(1H， m)， 3.20(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 9.73Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 9.73Hz)， 1.40-1.24(4H， m)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 542[M+H] 。
     实施例 92
     4-{4-(1’ H-1， 4’ - 联 二 咪 唑 -1’ - 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (92)
     按照实施例 83， 通过代替 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑而使用 1’ H-1， 4’ - 联二咪 唑， 作为白色固体得到化合物 (92)(3 阶段收率， 11％ )。
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.75(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.25Hz)， 8.18(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 7.97(1H， s)， 7.86(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 7.80(1H， s)， 7.78(1H， d， J ＝ 7.25Hz)， 7.73(1H， s)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.74， 1.98Hz)， 4.57(1H， d， J ＝ 4.45Hz)， 3.87(3H， s)， 3.57-3.53(1H， m)， 3.35-3.25(1H， m)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 2.09(2H， d， J ＝ 10.72Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 10.72Hz)， 1.36-1.23(4H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.76Hz).
     实施例 932-( 羟基环己基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (93)
     按照实施例 83， 通过代替 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑而使用 4-(1- 苄基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (93)(3 阶段收率， 49％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.75(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 7.32z)， 8.19(1H， s)， 8.11(1H， s)， 7.88(1H， s)， 7.79(2H， d， J ＝ 5.61Hz)， 7.78(1H， d， J ＝ 10.98Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.41(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.95Hz)， 7.38-7.33(2H， m)， 7.32-7.27(3H， m)， 5.36(2H， s)， 4.60(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 3.53-3.48(1H， m)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.09(2H， d， J ＝ 11.71Hz)， 1.87(2H， d， J ＝ 11.71Hz)， 1.38-1.22(4H， m)， 1.12(6H， d， J＝ + 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 616[M+H] 。
     实施例 94
     4-{4-(4-(1-( 苄基氧乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (94)
     按照实施例 83， 通过代替 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑而使用 4-{1-( 苄基氧乙 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 }-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (94)(3 阶段收率， 53％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.76(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 8.03(1H， s)， 7.88(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 7.79(1H， s)， 7.78(1H， s)， 7.78(1H， d， J ＝ 11.22Hz)， 7.56(1H， s)， 7.54(1H， d， J ＝ 10.73Hz)， 7.49(1H， dd， J ＝ 6.83， 3.42Hz)， 7.44-7.41(2H， m)， 7.32-7.24(2H， m)， 4.60(1H， d， J ＝ 4.15Hz)， 4.48(2H， s)， 4.34(2H， t， J ＝ 5.24Hz)， 3.81(2H， t， J ＝ 5.24Hz)， 3.54-3.47(1H， m)， 3.20(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 11.22Hz)， 1.87(2H， d， J ＝ 11.22Hz)， 1.38-1.22(4H， m)， 1.13(6H， d， J＝ + 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 660[M+H] 。
     实施例 95
     4-{4-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-(4- 羟基环己基氨基 ) 苯甲酰胺 (95)
     将化合物 (93)(0.010g) 溶解在乙醇 (1.0mL) 中， 加入氢氧化钯 (0.020g) 和环己 烯 (0.5mL)， 在氮气气氛下， 在 80℃搅拌 24 小时。使用硅藻土 (Celite) 过滤反应溶液， 蒸 馏除去溶剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (95) (0.005g， 56％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.87(1H， s)， 8.76(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.02(1H， s)， 7.88(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.82(1H， s)， 7.79(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.78， 2.20Hz)， 4.61(1H， d， J ＝ 4.39Hz)， 3.54-3.48(1H， m)， 3.20(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 11.71Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 11.71Hz)， 1.38-1.22(4H， m)， 1.13(6H， + d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 526[M+H] 。
     实施例 96
     2-(4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{4-(4-(1- 羟 甲 基 )-(1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (96)
     按照实施例 95， 通过代替化合物 (93) 而使用化合物 (94)， 作为白色固体得到化合物 (96)(16％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.76(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.19(1H， s)， 8.00(1H， s)， 7.88(1H， s)， 7.84(1H， brs)， 7.80(1H， s)， 7.78(1H， d， J ＝ 9.03Hz)， 7.76(1H， s)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 7.07， 1.71Hz)， 7.15(1H， brs)， 4.93(1H， t， J ＝ 5.45Hz)， 4.59(1H， d， J ＝ 4.39Hz)， 4.17(2H， t， J ＝ 5.45Hz)， 3.76(2H， q， J ＝ 5.45Hz)， 3.54-3.46(1H， m)， 3.20(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.10(2H， d， J ＝ 10.98Hz)， 1.88(2H， d， J ＝ 10.98Hz)， 1.38-1.22(5H， m)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 556[M+H] 。
     实施例 97
     2-(4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-(4- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (97)
     实施例 97(1)
     4- 氯 -3- 甲基 -1-{(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (97a)
     将化合物 (40d)(1.0g) 溶解在 DMF(20mL) 中， 在 0℃加入氢化钠 (0.288g， 55％液 体石蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 搅拌 10 分钟后加入 {2-( 氯甲氧 基 ) 乙基 } 硅烷 (1.16mL)， 在室温下搅拌 1 小时。在反应溶液中加冰水， 用乙酸乙酯提取， 用饱和食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色油状物质得到化合物 (97a)(4.50g， 84％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.21(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.19(1H， s)， 7.10(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 5.68(2H， s)， 3.58(2H， t， J ＝ 8.17Hz)， 2.43(3H， s)， 0.97(2H， t， J ＝ 8.17Hz)， 0.00(9H， s) ； + LRMS(ESI)m/z 297[M+H] 。
     实施例 97(2)
     3- 甲基 -4-(4- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1-{(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲 基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (97b)
     将 化 合 物 (97a)(2.00g)、 氧 化 铜 (I)(0.048g)、 4， 7- 二 甲 氧 基 -1， 10- 菲 咯 啉 (0.243g)、 碳酸铯 (3.07g)、 聚乙二醇 (Mn ＝ 3400)(1.35g)、 4- 苯基 -1H- 咪唑 (1.17g) 悬浊 在 NMP 中， 在 150℃搅拌 48 小时。将反应溶液用乙酸乙酯悬浊， 使用硅藻土 (Celite) 过滤 不溶物， 滤液用饱和食盐水清洗后， 用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶 柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为无色油状物质得到化合物 (97b)(0.272g， 10％ )。
     实施例 97(3)
     3- 甲基 -4-(4- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (97c)
     将化合物 (97b)(0.272g) 溶解在 THF(2.3mL) 中， 加入四丁基氟化铵 (2.0mL， 1.0M THF 溶液 )， 回流 24 小时。浓缩反应溶液， 通过碱性硅胶柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为白色固体得到化合物 (97c)(0.140g， 76％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 11.78(1H， s)， 8.29(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.08(2H， dd， J ＝ 8.54， 1.22Hz)， 7.88(2H， dd， J ＝ 8.54， 1.22Hz)， 7.40-7.38(3H， m)， 7.24(1H， t， J ＝ + 7.44Hz)， 7.13(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 1.99(3H， s). ； LRMS(ESI)m/z 275[M+H] 。
     实施例 97(4)2- 溴 -4-{3- 甲基 -4-(4- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (97d)
     将化合物 (97c)(0.140g) 溶解在 DMF(1.7mL) 中， 在 0℃加入氢化钠 (0.024g， 55％ 液体石蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 搅拌 10 分钟后加入 2- 溴 -4- 氟 苄腈 (0.112g)， 在 50℃下搅拌 30 分钟。在反应溶液中加冰水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此 作为白色固体得到化合物 (97d)(0.160g， 69％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.76(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.58(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.41(1H， dd， J ＝ 8.66， 2.20Hz)， 8.21-8.19(4H， m)， 7.95(2H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.49(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.46(2H， t， J ＝ 7.81Hz)， 7.32(1H， t， J ＝ 7.81Hz)， 2.10(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z + 454[M+H] 。
     实施例 97(5)
     2-(4- 羟基环己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-(4- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (97)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (97d)， 得到 2-(4- 羟基环 己基氨基 )-4-{3- 甲基 -4-(4- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄 腈 (58 ％ )， 按 照 实 施 例 1(7)， 通 过 代 替 化 合 物 (1f) 而 使 用 2-(4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 甲基 -4-(4- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (97)(22％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.43-8.39(2H ， m) ， 8.13(2H ， s) ， 7.96(1H ， s) ， 7.89(2H ， d， J ＝ 8.90Hz)， 7.87(1H， brs)， 7.75(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.40(2H， t， J ＝ 7.32Hz)， 7.32(2H， s)， 7.25(1H， t， J ＝ 7.32Hz)， 7.15(1H， brs)， 7.01(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 4.55(1H， s)， 3.52-3.48(1H， m)， 3.40-3.37(1H， m)， 2.09-2.05(5H， m)， 1.84(2H， d， J ＝ 8.54Hz)， + 1.36-1.21(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 507[M+H] 。
     实施例 98
     2-(4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (98)
     实施例 98(1)
     3- 甲基 -4-{4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 }-1-{(2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧 基 ) 甲基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (98a)
     按照实施例 97(2)， 通过代替 4- 苯基 -1H- 咪唑而使用 4-{ 吡啶 -3- 基 }-1H- 咪唑 盐酸盐， 作为无色油状物质得到化合物 (98a)(11％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 9.10(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.57(1H， dd， J ＝ 4.88， 1.71Hz)， 8.43(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.23(1H， dt， J ＝ 7.97， 1.71Hz)， 7.88(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.64(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.40(1H， dd， J ＝ 7.97， 4.88Hz)， 7.26(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.10(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 5.72(2H， s)， 3.63-3.59(2H， m)， 2.10(3H， d， J ＝ 1.22Hz)， + 1.00-0.96(2H， m)， 0.00(9H， s) ； LRMS(ESI)m/z 406[M+H] 。
     实施例 98(2)
     3- 甲基 -4-{4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (98b)
     按照实施例 97(3)， 通过代替化合物 (97b) 而使用化合物 (98a)， 作为白色固体得到化合物 (98b)(62％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 11.89(1H， s)， 8.41(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.19(2H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.99(2H， d， J ＝ 7.56Hz)， 7.51-7.49(2H， m)， 7.35(1H， t， J ＝ 6.83Hz)， 7.24(1H， + d， J ＝ 5.12Hz)， 2.10(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 276[M+H] 。
     实施例 98(3)
     2- 溴 -4-{3- 甲基 -4-{4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (98c)
     按照实施例 97(4)， 通过代替化合物 (97c) 而使用化合物 (98b)， 作为白色固体得 到化合物 (98c)(61％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.21(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.81(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.64(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.58(1H， dd， J ＝ 4.63， 1.71Hz)， 8.46(1H， dd， J ＝ 8.78， 2.20Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 8.34(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 8.33(1H， dt， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 8.27(1H， s)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.55(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.54(1H， dd， J ＝ 8.05， 4.63Hz)， + 2.15(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 455[M+H] 。
     实施例 98(4)
     2-(4- 羟 基 环 己 基 氨 基 )-4-{3- 甲 基 -4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (98)
     按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (98c)， 作为白色固体得到 化合物 (98)(21％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 9.11(1H ， s) ， 8.46-8.42(3H ， m) ， 8.30(1H ， s) ， 8.21(2H ， s)， 7.97(1H， s)， 7.85(1H， brs)， 7.75(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 7.55(1H， s)， 7.45(1H， s)， 7.32(2H， s)， 7.15(1H， brs)， 7.01(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 4.56(1H， s)， 3.50-3.47(1H， m)， 3.41-3.37(1H， m)， 2.09(2H， d， J ＝ 8.54Hz)， 2.04(2H， s)， 1.83(2H， d， J ＝ 8.54Hz)， + 1.35-1.22(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 508[M+H] 。
     实施例 99
     3- 氯 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (99)
     实施例 99(1)
     3- 氯 -4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (99a)
     将化合物 (6b)(0.5g) 溶解在 DMF(13mL)， 在 0℃加入氢化钠 (0.145g， 55％液体石 蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 搅拌 30 分钟后， 加入 3- 氯 -4- 氟 - 苄 腈， 在 60℃搅拌 1 小时。 在反应溶液中加水， 滤取析出物， 使用水加入清洗， 由此作为茶色固 体得到化合物 (99a)(0.72g， 85％ )。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.39(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.90(1H， s)， 7.73(2H， s)， 7.21(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.80(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.49(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 331[M+H] 。
     实施例 99(2)
     3- 氯 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (99)将化合物 (99a)(0.18g) 溶解在 DMSO(2.1mL) 中， 加入碳酸钾 (0.3g)、 氧化铜 (II) ( 纳米粉末 )(0.086g)、 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐 (0.13g)， 在 120℃搅 拌 48 小时。反应液用氯仿稀释， 用硅藻土 (Celite) 过滤不溶物， 蒸馏除去溶剂， 用中性硅 胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (99)(0.045g， 18％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.65(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 8.25(1H， brs)， 8.22(1H， s)， 8.20(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 8.03(1H， dd， J ＝ 8.29， 0.98Hz)， 7.97(1H， s)， 7.91(1H， s)， 7.75(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.74(1H， s)， 7.69(1H， brs)， 7.42(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 3.87(3H， s)， 3.24(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.10(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 461[M+H] 。
     实施例 100
     4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲酰胺 (100)
     实施例 100(1)
     4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (100a)
     在 N， N- 二异丙胺 (16.5mL) 的四氢呋喃 ( 以下记作 THF， 300mL) 溶液中， 在氮 气气氛下， 从 -5 ℃到 0 ℃之间， 滴加正丁基锂 (2.6M 的己烷溶液， 41.0mL)， 在 -78 ℃滴加 2- 氟 -3- 碘 - 吡啶 (24g) 的 THF(200mL) 溶液， 搅拌 15 分钟。之后， 在 -78℃滴加异酪酸酐 (20.0mL)， 在该温度搅拌 1 小时后， 加入肼一水合物 (10.4mL)， 在 60℃搅拌 1 小时。反应溶 液用乙酸乙酯和水分配， 用饱和食盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为白色固体得到化合 物 (100a)(12.9g， 42％ )。 1
     H-NMR(CDCl3) δ ： 12.02(1H ， brs) ， 8.11(1H ， d， J ＝ 4.88Hz) ， 7.63(1H ， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.93(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.48(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 288[M+H] 。
     实施例 100(2)
     3- 异丙基 -4-{4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (100b)
     按照实施例 97(1)， 通过代替化合物 (40d) 而使用化合物 (100a)(15.5g)， 代替 {2-( 氯甲氧基 ) 乙基 } 硅烷而使用 4- 甲氧基苄基氯， 得到 4- 碘 -3- 异丙基 -1-(4- 甲氧基 苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 不经过纯化用于下面的反应。按照实施例 97(2)， 通过代 替化合物 (97a) 而使用 4- 碘 -3- 异丙基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 代 替 4- 苯基 -1H- 咪唑而使用 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 得到 3- 异丙 基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-{4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶， 不经过纯化用于下面的反应。 将 3- 异丙基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-4-{4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 }-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶溶解在三氟乙酸 (60mL) 和苯甲醚 (19mL) 中， 回流 5 小时。浓缩反应溶液后用乙腈稀释， 加入饱和碳酸氢钠水。滤 取析出物， 减压干燥， 由此作为白色固体得到化合物 (100b)(12.3g， 3 阶段收率 63％ )。 1

    [1000] H-NMR(DMSO-dx)δ ： 13.67(1H， brs)， 8.60(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.12(1H， d， J＝ 1.22Hz)， 7.96(1H， s)， 7.81(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.73(1H， s)， 7.23(1H， d， J ＝ 4.88Hz)，3.87(3H， s)， 3.11(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.07(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 308[M+H] 。

    [1001] 实施例 100(3)

    [1002] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲酰胺 (100)

    [1003] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 作为白色固体得到化 合物 (100)(2 阶段收率， 65％ )。 1

    [1004] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.37(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.93(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.81(1H， brs)， 8.70(2H， s)， 8.62(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.60(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.71Hz)， 8.46(1H， s)， 8.27(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 8.21(1H， s)， 8.12(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 4.59(3H， s)， 3.94(1H， tt， + J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.90(3H， s)， 1.84(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 441[M+H] 。

    [1005] 实施例 101

    [1006] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 乙烯基苯甲酰胺 (101)

    [1007] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 4- 氟 -3- 乙烯基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (101)(2 阶段收率， 38％ )。 1

    [1008] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.62(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.36(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.22(1H， brs)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.98(1H， s)， 7.96(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.95Hz)， 7.89(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.74(1H， s)， 7.58(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.58(1H， brs)， 7.40(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 6.39(1H， dd， J ＝ 17.56， 11.47Hz)， 5.95(1H， d， J ＝ 17.56Hz)， 5.30(1H， d， J ＝ 11.47Hz)， 3.85(3H， s)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 453[M+H] 。

    [1009] 实施例 102

    [1010] 3- 乙基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (102)

    [1011] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈使用 3- 乙基 -4- 氟苄腈， 作为白色固体得到化合物 (102)(2 阶段收率， 15％ )。 1

    [1012] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.35(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.93(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.84(1H， brs)， 8.72(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.70(1H， s)， 8.63(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.60(1H， dd， J＝ 8.29， 1.95Hz)， 8.46(1H， s)， 8.25(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 8.22(1H， brs)， 8.12(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 4.59(3H， s)， 3.95(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 3.21(2H， q， J ＝ 7.56Hz)， 1.83(6H， + d， J ＝ 6.83Hz)， 1.75(3H， t， J ＝ 7.56Hz) ； LRMS(ESI)m/z 455[M+H] 。

    [1013] 实施例 103

    [1014] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 丙基苯甲酰胺 (103)

    [1015] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 4- 氟 -3- 丙基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (103)(2 阶段收率， 32％ )。 1

    [1016] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.35(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.93(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.83(2H， brs)， 8.70(2H， s)， 8.63(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.60(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 8.47(1H， s)，8.27(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 8.22(1H， brs)， 8.12(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 4.59(3H， s)， 3.95(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 3.21-3.17(2H， m)， 2.15(2H， ttd， J ＝ 7.32， 8.05， 7.32Hz)， 1.84(6H， + d， J ＝ 6.83Hz)， 1.45(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； LRMS(ESI)m/z 469[M+H] 。

    [1017] 实施例 104

    [1018] 3- 异 丙 基 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (104)

    [1019] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 3- 异丙基 -4- 氟苄腈， 作为白色固体得到化合物 (104)(2 阶段收率， 25％ )。 1

    [1020] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.63(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.22(1H， s)， 8.17(1H， brs)， 8.08(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.98(1H， s)， 7.92(1H， s)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.75(1H， s)， 7.52(1H， brs)， 7.48(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.39(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.88(3H， s)， 3.24(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.69(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 1.16(7H， d， J ＝ + 6.83Hz)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 469[M+H] 。

    [1021] 实施例 105

    [1022] 3- 环 丙 基 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (105)

    [1023] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 3- 环丙基 -4- 氟苄腈， 作为白色固体得到化合物 (105)(2 阶段收率， 2％ )。 1

    [1024] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.62(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 8.12(1H， brs)， 7.97(1H， s)， 7.89(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 7.83(1H， dd， J ＝ 8.17， 1.83Hz)， 7.74(1H， s)， 7.60(1H， d， J ＝ 1.83Hz)， 7.50(1H， d， J ＝ 8.17Hz)， 7.48(1H， brs)， 7.38(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 3.87(3H， s)， 3.22(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.66-1.61(1H， m)， 1.11(6H， d， J＝ + 6.83Hz)， 0.73-0.66(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 467[M+H] 。

    [1025] 实施例 106

    [1026] 2- 氨基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (106)

    [1027] 实施例 106(1)

    [1028] 2- 氨基 -4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (106a)

    [1029] 将 化 合 物 (6b)(0.335g) 溶 解 在 DMF(8.6mL) 中， 在 0 ℃ 加 入 氢 化 钠 (0.097g， 55 ％液体石蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 搅拌 30 分钟后， 加入 4- 氟 -2- 硝基苄腈， 在 60℃搅拌 30 分钟。在反应溶液中加水， 滤取析出物， 通过使用水加 入清洗， 得到 4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2- 硝基苄腈 (0.5g， 85％ )。 将 4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2- 硝基苄腈 (0.35g) 和 氯化铵 (0.35g) 溶解在 THF(3mL)、 甲醇 (3mL)、 水 (3mL) 的混合溶剂中， 加入铁分 (0.57g)， 在 70℃搅拌 1 小时。用硅藻土 (Celite) 过滤不溶物， 蒸馏除去溶剂， 通过用水清洗并滤取 析出物， 作为白色固体得到化合物 (106a)(0.32g， 95％ )。 1

    [1030] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.57(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.70(1H， d， J ＝ 9.27Hz)， 7.60(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.47(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.45(1H， dd， J ＝ 9.27， 1.95Hz)， 6.92(2H， brs)， + 3.73(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.43(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 330[M+H] 。实施例 106(2)

    [1032] 2- 氨基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (106)

    [1033] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用化合物 (106a)， 作为黄色固体得 到化合物 (106)(12％ )。 1

    [1034] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.76(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.18(1H， s)， 7.97(1H， s)， 7.86(1H， s)， 7.78(1H， brs)， 7.73(1H， s)， 7.72(1H， d， J ＝ 8.66Hz)， 7.65(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.50(1H， dd， J ＝ 8.66， 1.95Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.11(1H， brs)， 6.94(2H， s)， 3.86(3H， s)， 3.16(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 442[M+H] 。

    [1035] 实施例 107

    [1036] 3- 氨基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (107)

    [1037] 实施例 107(1)

    [1038] 3- 氨基 -4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (107a)

    [1039] 按照实施例 106(1)， 通过代替 4- 氟 -2- 硝基苄腈而使用 4- 氯 -3- 硝基苄腈， 作为 茶褐色固体以 (50％ ) 得到化合物 (107a)。 1

    [1040] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.47(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.50(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.26(1H， s)， 7.08(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.71(2H， s)， 3.71(1H， tt， J ＝ 6.83， + 6.83Hz)， 1.41(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 311[M+H] 。

    [1041] 实施例 107(2)

    [1042] 3- 氨基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (107)

    [1043] 按 照 实 施 例 99(2)， 通 过 代 替 化 合 物 (99a) 而 使 用 化 合 物 (107a)， 得 到 3- 氨 基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。 将 3- 氨基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈溶解在 DMSO 中， 加入 30％过氧化氢水和 4M 氢氧化钠水溶液， 在室温下搅拌 30 分钟。 反应溶液用乙酸乙 酯和水分配， 用饱和食盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶 剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (107)(2 阶段收 率， 18％ )。 1

    [1044] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.65(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.19(1H， s)， 7.98(1H， s)， 7.91(1H， brs)， 7.86(1H， s)， 7.74(1H， s)， 7.43(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.40(1H， d， J ＝ 3.90Hz)， 7.39(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.31(1H， brs)， 7.19(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.46Hz)， 3.87(3H， s)， + 3.18(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 442[M+H] 。

    [1045] 实施例 108

    [1046] 3-( 二 甲 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (108)

    [1047] 将化合物 (107a)(0.08g) 和碘甲烷 (0.16mL) 溶解在 DMF 中， 在 0 ℃加入氢化钠(0.028g， 55％液体石蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 在室温下搅拌 1 小时。反应溶液用乙酸乙酯和水分配， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水 硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 得到 3-( 二甲基氨基 )-4-(4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 107(2)， 通过代替化合 物 (107a) 而使用 3-( 二甲基氨基 )-4-(4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苄腈， 得到化合物 (108)(0.014g， 3 阶段收率 12％ )。 1

    [1048] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.60(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.09(1H， brs)， 7.97(1H， s)， 7.89(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.74(1H， s)， 7.59(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.35(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 3.87(3H， s)， 3.21(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.41(6H， s)， + 1.10(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 470[M+H] 。

    [1049] 实施例 109

    [1050] 2-( 乙 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (109)

    [1051] 将化合物 (100b)(1.00g) 和碘化铜 (0.248g)、 碳酸铯 (2.12g)、 4- 溴 -2-( 乙基氨 基 ) 苄腈 (0.932g) 悬浊在 1， 4- 二噁烷 (10mL) 中， 加入 N， N’ - 二甲基乙二胺 (0.560mL)， 在 150℃搅拌 20 小时。用氯仿和水分配反应溶液， 用 2N 氢氧化钠水溶液清洗有机层， 用硫酸 镁干燥后， 蒸馏除去溶剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到 2-( 乙基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (1.13g， 77％ )。 将 2-( 乙基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (0.700g) 溶解在 DMSO(10mL) 中， 加入 30％过氧化氢水 (0.310mL)、 4N 氢氧化钠水溶液 (1.16mL)， 在 室温下搅拌 10 分钟。在反应溶液中加水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此作为白色固体得到化 合物 (109)(0.655g， 90％ )。 1

    [1052] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.78(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.35(1H， t， J ＝ 5.24Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.98(1H， s)， 7.87(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.80(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.74(1H， s)， 7.70(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.48(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.19(1H， brs)， 3.88(3H， s)， 3.26-3.18(3H， m)， 1.28(3H， t， J ＝ 7.07Hz)， 1.14(6H， d， J＝ + 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 470[M+H] 。

    [1053] 实施例 110

    [1054] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 甲基氨基 ) 苯甲酰胺 (110)

    [1055] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-( 甲基氨 基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (110)(2 阶段收率， 30％ )。 1

    [1056] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.30(1H， q， J ＝ 4.88Hz)， 8.18(1H， s)， 7.97(1H， s)， 7.86(1H， s)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.73(1H， s)， 7.64(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.49(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.71Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.86(3H， s)， 3.17(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.87(3H， d， J ＝ 4.88Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 456[M+H] 。实施例 111

    [1058] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (111)

    [1059] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-( 异丙基氨 基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (111)(2 阶段收率， 36％ )。 1

    [1060] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.78(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.98(1H， s)， 7.87(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.75(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.74(1H， s)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.95Hz)， 3.88(3H， s)， 3.69(1H， dtt， J ＝ 7.07， 6.34， 6.34Hz)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， + 1.26(6H， d， J ＝ 6.34Hz)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 484[M+H] 。

    [1061] 实施例 112

    [1062] 2-( 叔 丁 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (112)

    [1063] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-( 叔丁基氨 基 ) 苄腈， 得到化合物 (112)(2 阶段收率， 62％ )。 1

    [1064] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.64(1H， s)， 8.19(1H， s)， 8.11(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.98(1H， s)， 7.88(1H， s)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.74(1H， s)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.43(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.71Hz)， 3.88(3H， s)， 3.20(1H， tt， J ＝ 6.83， + 6.83Hz)， 1.45(9H， s)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 498[M+H] 。

    [1065] 实施例 113

    [1066] 2-(2， 2- 二氟乙基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (113)

    [1067] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-(2， 2- 二氟 乙基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (113)(2 阶段收率， 27％ )。 1

    [1068] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.78(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.18(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.97(1H， s)， 7.96(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.86(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.77(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.71Hz)， 7.73(1H， d， J ＝ 0.73Hz)， 7.71(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.47(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 6.64(1H， t， J ＝ 6.22Hz)， 6.22(1H， tt， J ＝ 55.62， 3.74Hz)， 3.86(3H， s)， 3.78-3.68(2H， m)， 3.19(1H， + tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 506[M+H] 。

    [1069] 实施例 114

    [1070] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-(2， 2， 2- 三氟乙基氨基 ) 苯甲酰胺 (114)

    [1071] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-(2， 2， 2- 三 氟乙基 ) 苄腈， 得到化合物 (114)(2 阶段收率， 1％ )。 1

    [1072] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.90(1H， t， J ＝ 6.59Hz)， 8.78(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.19(1H， s)， 7.99(1H， s)， 7.88(2H， s)， 7.87(1H， d， J ＝ 9.27Hz)， 7.74(1H， s)， 7.66(1H， dd， J ＝ 9.27， 1.95Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 4.21-4.14(2H， m)， 3.88(3H， s)， 3.21(1H， tt， J ＝ 7.07， + 7.07Hz)， 1.14(6H， d， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z 524[M+H] 。

    [1073] 实施例 1154-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-{2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基氨基 } 苯甲酰胺 (115)

    [1075] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 5- 溴 -2-{2-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 乙基氨基 } 苄腈， 得到化合物 (115)(2 阶段收率， 5％ )。 1

    [1076] H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.77(1H ， d， J ＝ 4.88Hz) ， 8.50(1H ， t， J ＝ 4.88Hz) ， 8.19(1H， s)， 7.98(1H， s)， 7.87(1H， s)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.74(1H， s)， 7.72(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.50(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.71Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.88(3H， s)， 3.30(2H， dt， J ＝ 4.88， 6.34Hz)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.72(2H， t， J ＝ 6.34Hz)， 2.56-2.53(4H， m)， 1.72-1.70(4H， m)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 539[M+H]+。

    [1077] 实施例 116

    [1078] 5-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 甲基吡啶酰胺 (116)

    [1079] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 5- 溴 - 甲基吡啶腈， 作为白色固体得到化合物 (116)(2 阶段收率， 7％ )。 1

    [1080] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.60(1H， d， J ＝ 2.44Hz)， 8.84(1H， dd， J ＝ 8.78， 2.44Hz)， 8.83(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.26(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.13(1H， brs)， 7.98(1H， s)， 7.88(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.74(1H， s)， 7.69(1H， brs)， 7.52(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 3.87(3H， s)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.15(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 428[M+H] 。

    [1081] 实施例 117

    [1082] 5-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-6- 甲基甲基吡啶酰胺 (117)

    [1083] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 5- 溴 -6- 甲基甲基 吡啶腈， 作为黄色固体得到化合物 (117)(2 阶段收率， 5％ )。 1

    [1084] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.68(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.14(1H， brs)， 8.13(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.98(1H， s)， 7.90(1H， d， J＝ 1.22Hz)， 7.76(1H， brs)， 7.74(1H， s)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.87(3H， s)， 3.24(1H， tt， + J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.46(3H， s)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 442[M+H] 。

    [1085] 实施例 118

    [1086] 5-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-4- 甲基甲基吡啶酰胺 (118)

    [1087] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 5- 溴 -4- 甲基甲基 吡啶腈， 得到化合物 (118)(2 阶段收率， 2％ )。 1

    [1088] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.75(1H， s)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.20(1H， brs)， 8.19(1H， s)， 7.99(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.76(1H， brs)， 7.75(1H， s)， 7.46(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.88(3H， s)， 3.26(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， + 2.33(3H， s)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 442[M+H] 。

    [1089] 实施例 119

    [1090] 5-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并[3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基甲基吡啶酰胺 (119)

    [1091] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 5- 溴 -3- 甲基甲基 吡啶腈， 得到化合物 (119)(2 阶段收率， 4％ )。 1

    [1092] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.40(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.84(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.57(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 0.73Hz)， 8.03(1H， brs)， 7.99(1H， s)， 7.89(1H， d， J＝ 0.73Hz)， 7.75(1H， s)， 7.53(1H， brs)， 7.52(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.88(3H， s)， 3.23(1H， tt， + J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.69(3H， s)， 1.16(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 442[M+H] 。

    [1093] 实施例 120

    [1094] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 异丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (120)

    [1095] 实施例 120(1)

    [1096] 4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 异丙基氨基 ) 苄腈 (120a)

    [1097] 将化合物 (107a)(0.100g) 和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.130g) 悬浊在二氯甲烷 (1.6mL) 中， 在 0℃下加入三氟乙酸 (0.3mL) 和丙酮 (0.050mL)， 在 0℃下搅拌 20 分钟。用 饱和碳酸氢钠水清洗反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠 干燥后， 蒸馏除去溶剂。 在残渣中加入甲醇和水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此作为茶色固体 得到化合物 (120a)(0.100g， 93％ )。 1

    [1098] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.51(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.64(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.48(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.27(1H， s)， 7.13(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.75(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 3.80-3.72(2H， m)， 1.42(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.34Hz) ； LRMS(ESI)m/ + z354[M+H] 。

    [1099] 实施例 120(2)

    [1100] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 异丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (120)

    [1101] 按照实施例 107(2)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (120a)， 作为白色固体 得到化合物 (120)(2 阶段收率， 47％ )。 1

    [1102] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.68(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.19(1H， s)， 8.01(1H， s)， 7.98(1H， s)， 7.88(1H， s)， 7.74(1H， s)， 7.53(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.38(1H， s)， 7.37(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.26(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.22Hz)， 5.37(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 3.87(3H， s)， 3.76(1H， ttd， J ＝ 6.59， 6.59， 7.07Hz)， 3.21(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， + 1.14(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 484[M+H] 。

    [1103] 实施例 121

    [1104] 3-( 乙 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (121)

    [1105] 实施例 121(1)

    [1106] 4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 乙基氨基 ) 苯甲酰胺 (121a)

    [1107] 按照实施例 120(1)， 通过代替丙酮而使用丙醛， 作为茶色固体得到化合物 (121a)(92％ )。 H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.49(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.56(1H， d， J ＝ 7.81Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.22(1H， s)， 7.13(1H， d， J ＝ 7.81Hz)， 5.80(1H， t， J ＝ 4.88Hz)， 3.74(1H， tt， J ＝ 7.07， 7.07Hz)， 2.75(2H， q， J ＝ 6.83Hz)， 1.43(6H， d， J ＝ 7.07Hz)， 0.71(3H， t， J + ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 340[M+H] 。

    [1109] 实施例 121(2)

    [1110] 3-( 乙 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (121)

    [1111] 按照实施例 107(2)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (121a)， 以 (45％ ) 得 到化合物 (121)。 1

    [1112] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.39(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.90(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.73(1H， brs)， 8.71(1H， s)， 8.59(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.47(1H， s)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 8.13(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.10(1H， brs)， 8.06(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.98(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 6.13(1H， t， J ＝ 5.24Hz)， 4.59(3H， s)， 3.95-3.86(3H， m)， 1.87(3H， t， J＝ + 7.07Hz)， 1.85(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 470[M+H] 。

    [1113] 实施例 122

    [1114] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (122)

    [1115] 实施例 122(1)

    [1116] 4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (122a)

    [1117] 按照实施例 120(1)， 通过代替丙酮而使用丙醛二甲基缩醛， 作为茶黄色固体得到 化合物 (122a)(97％ )。 1

    [1118] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.48(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.55(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.22(1H， d， J ＝ 1.34Hz)， 7.11(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.34Hz)， 5.83(1H， t， J ＝ 5.37Hz)， 3.74(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 3.08(2H， q， J ＝ 6.34Hz)， 1.54-1.51(2H， m)， + 1.42(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， 0.90(3H， t， J ＝ 7.44Hz) ； LRMS(ESI)m/z 354[M+H] 。

    [1119] 实施例 122(2)

    [1120] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (122)

    [1121] 按照实施例 107(2)， 通过取代化合物 (107a) 而使用化合物 (122a)， 得到化合物 (122)(2 阶段收率， 54％ )。 1

    [1122] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.39(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.90(1H， s)， 8.74(1H， brs)， 8.71(1H ， s) ， 8.59(1H ， s) ， 8.47(1H ， s) ， 8.20(1H ， d， J ＝ 8.29Hz) ， 8.13(1H ， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.10(1H， brs)， 8.06(1H， s)， 7.97(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 6.18(1H， t， J ＝ 5.12Hz)， 4.59(3H， s)， 3.93(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 3.84(2H， q， J ＝ 6.18Hz)， 2.27(2H， tdt， J ＝ 7.07， 5.12， 7.02Hz)， 1.84(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， 1.65(3H， t， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 484[M+H] 。

    [1123] 实施例 123

    [1108] 873-(2， 2- 二氟乙基氨基 )4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (123)

    [1125] 实施例 123(1)

    [1126] 4-{4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-(2， 2- 二氟乙基氨基 ) 苄腈 (123a)

    [1127] 按照实施例 120(1)， 通过代替丙酮而使用二氟乙醛乙基半缩醛， 作为黄色固体得 到化合物 (123a)(93％ )。 1

    [1128] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.49(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.58(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.48(1H， s)， 7.47(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.22(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.46Hz)， 6.14(1H， tt， J ＝ 55.86， 3.90Hz)， 6.10(1H， t， J ＝ 6.10Hz)， 3.73(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 3.70-3.61(2H， m)， + 1.43(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 376[M+H] 。

    [1129] 实施例 123(2)

    [1130] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-(2， 2- 二氟乙基氨基 ) 苯甲酰胺 (123)

    [1131] 按照实施例 107(2)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (123a)， 作为黄色固体 得到化合物 (123)(22％ )。 1

    [1132] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.68(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.31(1H， s)， 8.18(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.05(1H， brs)， 7.99(1H， s)， 7.87(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.75(1H， s)， 7.51(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.48(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.43(1H， brs)， 7.42(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.34(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 6.18(1H， tt， J ＝ 55.74， 3.82Hz)， 5.80(1H， t， J ＝ 6.22Hz)， 3.88(3H， s)， 3.71-3.61(2H， m)， 3.22(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 506[M+H] 。

    [1133] 实施例 124

    [1134] 3- 氰基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (124)

    [1135] 实施例 124(1)

    [1136] 3- 氰基 -4-(4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺 (124a)

    [1137] 按照实施例 97(4)， 通过代替化合物 (97c) 而使用化合物 (100a)， 代替 2- 溴 -4- 氟 苄腈而使用 2- 氟 -5- 甲酰苄腈， 得到 5- 甲酰 -2-(4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 ) 苄腈 (32％ )， 将 5- 甲酰 -2-(4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苄腈 (0.470g)、 亚氯酸钠 (0.377g)、 磷酸二氢钠 (0.134g)、 2- 甲基 -2- 丁烯 (0.540mL) 溶解 在叔丁醇 (7.5mL) 和水 (2.2mL) 中， 在室温下搅拌 1 小时。用氯仿和水分配反应溶液， 用无 水硫酸钠干燥有机层， 得到 3- 氰基 -4-(4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯甲酸， 不进行纯化而用于下面的反应。将 3- 氰基 -4-(4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 ) 苯甲酸、 HATU(0.373g) 和二异丙基乙胺 (0.758mL) 溶解在 DMF(3.0mL) 中， 加入氨水 (0.660mL， 23％ in water)， 在 50℃搅拌 20 小时。在反应溶液中加水， 过滤析 出物， 通过减压干燥， 由此作为白色固体得到化合物 (124a)(0.325g， 2 阶段收率 67％ )。 1

    [1138] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.49(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 8.34(1H， dd， J ＝ 8.66， 2.20Hz)， 8.27(1H， d， J ＝ 8.66Hz)， 8.26(1H， brs)， 8.22(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.95(1H， d， J ＝4.88Hz)， 7.72(1H， brs)， 3.96(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 1.47(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 432[M+H] 。

    [1139] 实施例 124(2)

    [1140] 3- 氰基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (124)

    [1141] 按 照 实 施 例 97(2)， 通 过 代 替 化 合 物 (97a) 而 使 用 化 合 物 (124a)， 代 替 4- 苯 基 -1H- 咪唑而使用 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化 合物 (124)(13％ )。 1

    [1142] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 8.52(1H， s)， 8.36(1H， t， J ＝ 8.78Hz)， 8.32(1H， s)， 8.30(1H， d， J ＝ 0.49Hz)， 8.27(1H， brs)， 8.23(1H， s)， 7.98(1H， s)， 7.91(1H， s)， 7.74(2H， s)， 7.53(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 3.87(3H， s)， 3.25(1H， tt， J + ＝ 6.59， 6.59Hz)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 452[M+H] 。

    [1143] 实施例 125

    [1144] 3- 甲 酰 基 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (125)

    [1145] 实施例 125(1)

    [1146] 3- 甲酰基 -4-{4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (125a)

    [1147] 将化合物 (100a)(2.0g)、 碳酸铯 (3.41g) 和 4- 氟 -3- 甲酰基苄腈 (1.25g) 悬浊在 乙腈 (23mL) 中， 回流 3 小时。用氯仿和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗 后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙 酯 ) 纯化， 作为白色固体得到化合物 (125a)(2.00g， 67％ )。 1

    [1148] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.93(1H， s)， 8.30-8.24(3H， m)， 8.20(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.96(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.95(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.44(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 417[M+H] 。

    [1149] 实施例 125(2)

    [1150] 3- 甲 酰 基 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (125)

    [1151] 按 照 实 施 例 97(2)， 通 过 代 替 化 合 物 (97a) 而 使 用 化 合 物 (125a)， 代 替 4- 苯 基 -1H- 咪 唑 而 使 用 4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 盐 酸 盐， 得 到 3- 甲 酰 基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。 按照实施例 1(7)， 通过代替化合物 (1f) 而使用 3- 甲酰基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (125)(2 阶段收率， 17％ )。 1

    [1152] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.89(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.43(1H， s)， 8.29(1H， dd， J ＝ 8.29， 2.20Hz)， 8.26(1H， brs)， 8.16(1H， s)， 8.01(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.95(1H， s)， 7.85(1H， s)， 7.70(1H， s)， 7.58(1H， brs)， 7.46(2H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.83(3H， s)， 3.20(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.09(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+。

    [1153] 实施例 126

    [1154] 3-{( 二甲基氨基 ) 甲基 }-4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (126)

    [1155] 将 化 合 物 (125a)(0.500g)、 2- 甲 基 吡 啶 - 硼 烷 络 合 物 (0.166g) 和 二 甲 胺 (0.216mL) 溶解在乙酸 (1.0mL) 和甲醇 (10mL) 中， 在室温下搅拌 12 小时。浓缩反应溶 液， 将残渣通过碱性硅胶柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 得到 3-{( 二甲基氨基 ) 甲 基 }-4-{4- 碘 -3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄 腈 (0.213g， 40 ％ )。 将 3-{( 二甲基氨基 ) 甲基 }-4-{4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 溶解在 DMSO(1.6mL) 中， 加入过氧化氢水 (30wt ％ )(0.060mL)、 4 摩尔％氢氧化钠水溶液 (0.132mL)， 在室温下搅拌 20 分钟。在反应溶液中加水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此得到 3-{( 二甲基氨基 ) 甲基 }-4-{4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰 胺 (0.144g， 65％ )。 按照实施例 97(2)， 通过代替化合物 (97a) 而使用 3-{( 二甲基氨基 ) 甲 基 }-4-{4- 碘 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺， 代替 4- 苯基 -1H- 咪 唑而使用 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (126) (64％ )。 1

    [1156] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.58(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.12(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.08(1H， brs)， 7.94(1H， s)， 7.90(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.86(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.70(1H， s)， 7.54(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.44(1H， brs)， 7.34(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.83(3H， s)， 3.33(2H， s)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.38， 6.38Hz)， 1.90(6H， s)， 1.08(6H， d， J＝ + 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 484[M+H] 。

    [1157] 实施例 127

    [1158] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 吗啉甲基 ) 苯甲酰胺 (127)

    [1159] 按照实施例 126， 通过代替二甲胺而使用吗啉， 以得到化合物 (127)(3 阶段收率， 28％ )。 1

    [1160] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.57(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.08(1H， brs)， 8.03(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 7.95(1H， s)， 7.93(1H， dd， J ＝ 8.05， 2.20Hz)， 7.83(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.72(1H， s)， 7.57(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.47(1H， brs)， 7.34(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 3.83(3H， s)， 3.43(2H， s)， 3.20(2H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 3.08-3.06(4H， m)， + 1.96-1.94(4H， m)， 1.07(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 526[M+H] 。

    [1161] 实施例 128

    [1162] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲氧基苯甲酰胺 (128)

    [1163] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 4- 氟 -3- 甲氧基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (128)(2 阶段收率， 17％ )。 1

    [1164] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.60(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.21(1H， s)， 8.17(1H， brs)， 7.98(1H， s)， 7.89(1H， s)， 7.74(2H， s)， 7.65(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.56(1H， brs)， 7.51(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.35(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.88(3H， s)， 3.80(3H， s)， 3.21(1H， tt， J ＝ 6.83， + 6.83Hz)， 1.10(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 456[M+H] 。

    [1165] 实施例 129

    [1166] 4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并[3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2， 3- 二甲基苯甲酰胺 (129)

    [1167] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (100b)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 4- 氟 -2， 3- 二甲基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (129)(2 阶段收率， 20％ )。 1

    [1168] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.61(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.98(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.85(1H， brs)， 7.75(1H， s)， 7.53(1H， brs)， 7.38(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 7.33(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.28(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 3.88(3H， s)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.37(3H， s)， 1.93(3H， s)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 455[M+H] 。

    [1169] 实施例 130

    [1170] 2- 氟 -4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲酰胺 (130)

    [1171] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2- 氟 -3- 甲 基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (130)(2 阶段收率， 29％ )。 1

    [1172] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.67(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.99(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.87(1H， brs)， 7.76(1H， brs)， 7.75(1H， s)， 7.65(1H， t， J＝ 7.93Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 7.93Hz)， 3.88(3H， s)， 3.24(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.08(3H， d， J ＝ 2.20Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 459[M+H] 。

    [1173] 实施例 131

    [1174] 3- 乙 基 -2- 氟 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (131)

    [1175] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -3- 乙基 -2- 氟 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (131)(2 阶段收率， 22％ )。 1

    [1176] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.66(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.99(1H， s)， 7.91(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.89(1H， brs)， 7.76(1H， brs)， 7.75(1H， s)， 7.65(1H， t， J＝ 7.93Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 7.93Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 3.88(3H， s)， 3.24(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.46(2H， q， J ＝ 7.44Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， 1.08(3H， t， J＝ + 7.44Hz) ； LRMS(ESI)m/z 473[M+H] 。

    [1177] 实施例 132

    [1178] 2-( 乙 基 氨 基 )-4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲酰胺 (132)

    [1179] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-( 乙基氨 基 )-3- 甲基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (132)(2 阶段收率， 45％ )。 1

    [1180] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.64(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.08(1H， brs)， 7.98(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.75(1H， s)， 7.56(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.50(1H， brs)， 7.38(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 6.99(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 6.54(1H， t， J ＝ 6.59Hz)， 3.88(3H， s)， 3.22(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 3.08(2H， dq， J ＝ 6.59， 6.83Hz)， 1.92(3H， s)， 1.13(3H， t， J ＝ 6.83Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 484[M+H]+。

    [1181] 实施例 133、 实施例 1343- 乙基 -2-( 乙基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (133)

    [1183] 2- 氨 基 -3- 乙 基 -4-{3- 异 丙 基 -4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (134)

    [1184] 按照实施例 109， 通过代替 4- 溴 -2-( 乙基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -3- 乙基 -2-( 乙 基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (133)(2 阶段收率， 6％ )。 在该反应中作为白色固 体得到化合物 (134)(2 阶段收率， 2％ )。化合物 (133) 1

    [1185] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.61(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.03(1H， brs)， 7.98(1H， s)， 7.91(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.75(1H， s)， 7.50(1H， brs)， 7.46(1H， d， J＝ 8.05Hz)， 7.37(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 6.90(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.76(1H， t， J ＝ 6.59Hz)， 3.88(3H， s)， 3.22(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 3.09(2H， dq， J ＝ 6.59， 7.07Hz)， 2.44(2H， q， J ＝ 7.32Hz)， 1.14(3H， t， J ＝ 7.07Hz)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， 0.82(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 498[M+H] 。

    [1186] 化合物 (134) 1

    [1187] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.78(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.35(1H， t， J ＝ 4.88Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 7.99(1H， s)， 7.88(1H， d， J ＝ 0.98Hz)， 7.88(1H， brs)， 7.80(1H， d， J＝ 8.54Hz)， 7.74(1H， s)， 7.70(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.48(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.95Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.20(1H， s)， 3.88(3H， s)， 3.27-3.17(3H， m)， 1.28(3H， t， J ＝ 7.20Hz)， + 1.14(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 470[M+H] 。

    [1188] 实施例 135

    [1189] 4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲酰胺 (135)

    [1190] 实施例 135(1)

    [1191] 3- 异 丙 基 -4-{4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 }-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 (135a)

    [1192] 按照实施例 100(2)， 通过代替 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使 用 4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (135a)(3 阶段收率， 31％ )。 1

    [1193] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 13.73(1H， s)， 9.11(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.64(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.76， 1.71Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.30(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.22(1H， dt， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.45(1H， dd， J ＝ 8.05， 4.76Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.11(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.08(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 305[M+H] 。

    [1194] 实施例 135(2)

    [1195] 4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲酰胺 (135)

    [1196] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (135a)， 作为白色固体得到化 合物 (135)(2 阶段收率， 65％ )。 1

    [1197] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.11(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.76， 1.71Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.23(1H， dt，J ＝ 7.89， 1.95Hz)， 8.09(1H， brs)， 7.98(1H， d， J ＝ 1.83Hz)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.83Hz)， 7.55(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.49(1H， brs)， 7.47(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 4.63， 7.89Hz)， 3.25-3.18(1H， m)， 2.19(3H， s)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/ + z 438[M+H] 。

    [1198] 实施例 136

    [1199] 3- 乙基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (136)

    [1200] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (135a)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 4- 氟 -3- 乙基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (136)(2 阶段收率， 12％ )。

    [1201] 1H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.13(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.68(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.50(1H， dd， J ＝ 4.63， 1.46Hz)， 8.48(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.24(1H， dt， J ＝ 7.89， 1.95Hz)， 8.13(1H， brs)， 8.01(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.90(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.54(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.52(1H， brs)， 7.48(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 4.63， 7.89Hz)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 2.50(2H， q， J ＝ 7.56Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.59Hz)， 1.04(3H， t， J ＝ 7.56Hz) ； LRMS(ESI)m/z 452[M+H]+。

    [1202] 实施例 137

    [1203] 3- 异丙基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (137)

    [1204] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (135a)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 3- 异丙基 -4- 氟苄腈， 作为白色固体得到化合物 (137)(2 阶段收率， 22％ )。 1

    [1205] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.12(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.68(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.50(1H， dd， J ＝ 4.76， 1.71Hz)， 8.48(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.40(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.24(1H， dt， J ＝ 8.17， 1.95Hz)， 8.17(1H， brs)， 8.09(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.89(1H， dd， J ＝ 8.17， 1.95Hz)， 7.52(1H， brs)， 7.50-7.45(3H， m)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 2.70(1H， tt， J ＝ 7.07， 7.07Hz)， 1.17(6H， d， J ＝ 7.07Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 466[M+H]+。

    [1206] 实施例 138

    [1207] 3- 环丙基 -4-{3- 异丙基 -4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (138)

    [1208] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (135a)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 3- 环丙基 -4- 氟苄腈， 作为白色固体得到化合物 (138)(2 阶段收率， 2％ )。 1

    [1209] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.11(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.49(1H， dd， J ＝ 4.76， 1.71Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.24(1H， dt， J ＝ 7.97， 1.95Hz)， 8.13(1H， brs)， 7.84(1H， dd， J ＝ 8.17， 1.95Hz)， 7.61(1H， d， J＝ 1.95Hz)， 7.51(1H， d， J ＝ 8.17Hz)， 7.49(1H， brs)， 7.47(1H， d， J ＝ 4.78Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.21(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.67-1.61(1H， m)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.83Hz)， + 0.74-0.67(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 464[M+H] 。

    [1210] 实施例 139

    [1211] 2-( 乙基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (139)按照实施例 109， 通过代替化合物 (100b) 而使用化合物 (135a)， 作为白色固体得 到化合物 (139)(2 阶段收率， 52％ )。 1

    [1213] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.10(1H， d， J ＝ 1.65Hz)， 8.81(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.70， 1.57Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 0.99Hz)， 8.35(2H， d， J ＝ 0.99Hz)， 8.22(1H， dt， J ＝ 7.97， 2.02Hz)， 7.80(1H， d， J ＝ 8.74Hz)， 7.69(1H， d， J ＝ 2.02Hz)， 7.51(1H， d， J＝ 4.95Hz)， 7.49-7.43(2H， m)， 3.27-3.12(3H， m)， 1.27(3H， t， J ＝ 7.09Hz)， 1.14(6H， d， J＝ + 6.92Hz) ； LRMS(ESI)m/z 467[M+H] 。

    [1214] 实施例 140

    [1215] 4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (140)

    [1216] 按照实施例 109， 通过代替化合物 (100b) 而使用化合物 (135a)， 代替 4- 溴 -2-( 乙 基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-( 异丙基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (140)(2 阶 段收率， 19％ )。 1

    [1217] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.10(1H， d， J ＝ 1.65Hz)， 8.81(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.78， 1.65Hz)， 8.42(1H， d， J ＝ 0.99Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 7.09Hz)， 8.35(1H， d， J ＝ 0.99Hz)， 8.22(1H， dt， J ＝ 7.91， 1.98Hz)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.74Hz)， 7.74(1H， d， J＝ 1.98Hz)， 7.50(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 7.91， 4.78Hz)， 7.42(1H， dd， J ＝ 8.74， 1.98Hz)， 3.69(1H， td， J ＝ 6.26， 6.26， 7.09Hz)， 3.18(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 1.25(6H， + d， J ＝ 6.26Hz)， 1.14(6H， d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z 481[M+H] 。

    [1218] 实施例 141

    [1219] 2-( 叔丁基氨基 )-4-{3- 异丙基 -4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (141)

    [1220] 按照实施例 109， 通过代替化合物 (100b) 而使用化合物 (135a)， 代替 4- 溴 -2-( 乙 基氨基 ) 苄腈而使用 4- 溴 -2-( 叔丁基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (141)(2 阶 段收率， 58％ )。 1

    [1221] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.10(1H， d， J ＝ 1.98Hz)， 8.80(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.63(1H， s)， 8.48(1H， d， J ＝ 4.78Hz)， 8.42(1H， s)， 8.36(1H， s)， 8.22(1H， d， J ＝ 7.91Hz)， 8.10(1H， d， J ＝ 1.98Hz)， 7.77(1H， d， J ＝ 8.74Hz)， 7.50(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.48-7.41(2H， m)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 1.45(9H， s)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 495[M+H] 。

    [1222] 实施例 142

    [1223] 4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-3- 甲氧基苯甲酰胺 (142)

    [1224] 按照实施例 80， 通过代替化合物 (6c) 而使用化合物 (135a)， 代替 4- 氟 -3- 甲基 苄腈而使用 4- 氟 -3- 甲氧基苄腈， 作为白色固体得到化合物 (142)(2 阶段收率， 33％ )。 1

    [1225] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.12(1H， s)， 8.65(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.49(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.24(1H， dt， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 8.18(1H， brs)， 7.76(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.65(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.57(1H， brs)， 7.52(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 4.63， 8.55Hz)， 7.43(1H， d， J＝4.88Hz)， 3.80(3H， s)， 3.21(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 454[M+H] 。

    [1226] 实施例 143

    [1227] 4-{4-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (143)

    [1228] 实施例 143(1)

    [1229] 4-{4-(4-(1-( 苄氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2- 溴苄腈 (143a)

    [1230] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用化合物 (36a)， 代替 4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(1-( 苄氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑， 作为灰色固体得到化合物 (143a)(71％ )。 1

    [1231] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.96(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.88(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.62(1H， dd， J ＝ 8.66， 1.95Hz)， 8.25(2H， s)， 8.17(1H， d， J ＝ 8.66Hz)， 7.98(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.92(1H， s)， 7.58(1H， d， J ＝ 5.12Hz)7.38-7.28(5H， m)， 5.57(2H， s)， 4.58(2H， s)， + 3.24(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.16(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 593[M+H] 。

    [1232] 实施例 143(2)

    [1233] 4-{4-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (143)

    [1234] 按照实施例 1(6)， 通过代替化合物 (1e) 而使用化合物 (143a)， 代替反式 -4- 羟 基 环 己 胺 而 使 用 异 丙 胺， 得 到 4-{4-(4-(1-( 苄 氧 基 甲 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苄腈 (65％ )， 将 4-{4-(4-(1-( 苄氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苄腈溶解在苯甲醚和三氟乙酸中， 在 70℃搅拌 3 小时。 用氯仿和 2M 氢氧化钠水溶液分配反应溶液， 用无水硫酸钠干燥有机层， 蒸馏除去溶 剂， 得到 4-{4-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苄腈， 不经过纯化用于下面的反应。 最后， 按照实施例 1(7)， 通 过代替化合物 (1f) 而使用 4-{4-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基氨基 ) 苄腈， 作为白色固体得到化合物 (143)(2 阶 段收率， 43％ )。 1

    [1235] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.87(1H， s)， 8.78(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.35(1H， t， J ＝ 5.00Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.02(1H， s)， 7.89(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.82(1H， s)， 7.80(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.71(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 7.48(1H， dd， J ＝ 8.78， 2.20Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.26-3.16(3H， m)， 1.28(3H， t， J ＝ 7.07Hz)， 1.15(6H， d， J＝ + 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 470[M+H] 。

    [1236] 实施例 144

    [1237] 4-{4-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-2-( 乙基氨基 ) 苯甲酰胺 (144)

    [1238] 按照实施例 143(2)， 通过代替异丙胺而使用乙胺 (2.0M in THF)， 作为白色固体得 到化合物 (144)(3 阶段收率， 27％ )。95CN 102471335 A

    [1239] 1说明书93/117 页H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.88(1H， s)， 8.78(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.02(1H， s)， 7.89(1H， s)， 7.82(1H， s)， 7.80(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.75(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.43(1H， dd， J ＝ 8.75， 1.95Hz)， 3.69(1H， dtt， J ＝ 7.07， 6.34， 6.34Hz)， 3.21(1H， tt， J ＝ 6.83， 6.83Hz)， 1.26(6H， + d， J ＝ 6.34Hz)， 1.15(6H， d， J ＝ 6.83Hz) ； LRMS(ESI)m/z 456[M+H] 。

    [1240] 实施例 145

    [1241] 3- 氯 -4-{4-(4-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (145)

    [1242] 按照实施例 99(2)， 通过代替 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使 用 4-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (145)(42％ )。 1

    [1243] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.65(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.25(1H， brs)， 8.22(1H， d， J ＝ 1.32Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.81Hz)， 8.03(1H， dd， J ＝ 8.24， 1.81Hz)， 8.02(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 1.32Hz)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.24Hz)， 7.75(1H， s)， 7.69(1H， brs)， 7.41(1H， d， J＝ 4.95Hz)， 4.16(2H， q， J ＝ 7.25Hz)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 1.40(3H， t， J ＝ + 7.25Hz)， 1.11(6H， d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z 475[M+H] 。

    [1244] 实施例 146

    [1245] 4-{4-(4-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 乙基氨基 ) 苯甲酰胺 (146)

    [1246] 按照实施例 83， 通过代替 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑而使用 4-(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 代替 4- 羟基环己胺而使用乙胺 (2.0M in THF)， 作为白色固体 得到化合物 (146)(3 阶段收率， 36％ )。 1

    [1247] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 4.95Hz)8.34(1H， t， J ＝ 5.11Hz)， 8.18(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 8.02(1H， s)， 7.86(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.74Hz)， 7.74(1H， s)， 7.69(1H， d， J ＝ 2.14Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.74， 2.14Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 4.16(2H， q， J ＝ 7.25Hz)， 3.27-3.16(3H， m)， 1.40(3H， t， J ＝ 7.25Hz)， 1.27(3H， t， J＝ + 7.09Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z 484[M+H] 。

    [1248] 实施例 147

    [1249] 4-{4-(4-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 乙基氨基 ) 苯甲酰胺 (147)

    [1250] 按 照 实 施 例 83， 通 过 代 替 4-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-1H- 咪 唑 而 使 用 4-(1- 二 氟 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 代替 4- 羟基环己胺而使用乙胺 (2.0M in THF)， 作 为白色固体得到化合物 (147)(3 阶段收率， 22％ )。 1

    [1251] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.79(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.50(1H， s)， 8.33(1H， t， J ＝ 5.00Hz)， 8.27(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.14(1H， s)， 8.06(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.84(1H， t， J＝ 59.28Hz)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.69(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 3.25-3.13(3H， m)， 1.27(3H， t， J ＝ 7.07Hz)， 1.13(6H， d， + J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 506[M+H] 。

    [1252] 实施例 148

    [1253] 4-{4-(4-(1-( 羟基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基 ) 苯甲酰胺 (148)

    [1254] 实施例 148(1)

    [1255] 4-{4-(4-(1-( 苄氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基 ) 苯甲酰胺 (148a)

    [1256] 按照实施例 83， 通过代替 4-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 咪唑而使用 4-(1- 苄氧基乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 代替 4- 羟基环己胺而使用异丙胺， 作为白色固体得 到化合物 (148a)(3 阶段收率， 38％ )。

    [1257] 实施例 148(2)

    [1258] 4-{4-(4-(1-( 羟基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基 ) 苯甲酰胺 (148)

    [1259] 按照实施例 95， 通过代替化合物 (93) 而使用化合物 (148a)， 作为白色固体得到化 合物 (148)(60％ )。 1

    [1260] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 1.10Hz)， 7.99(1H， s)， 7.88(1H， d， J ＝ 1.10Hz)， 7.85(1H， brs)， 7.78(1H， d， J＝ 8.78Hz)， 7.76(1H， s)， 7.74(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， dd， J＝ 8.78， 1.95Hz)， 7.16(1H， brs)， 4.93(1H， t， J ＝ 5.45Hz)， 4.17(2H， t， J ＝ 5.45Hz)， 3.76(2H， q， J ＝ 5.45Hz)， 3.68(1H， dtt， J ＝ 6.34， 6.34， 6.84Hz)， 3.19(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， + 1.25(6H， d， J ＝ 6.34Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z 514[M+H] 。

    [1261] 实施例 149

    [1262] 4-{3- 异 丙 基 -4-(4-( 吡 啶 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 }-3- 甲基苯甲酰胺 (149)

    [1263] 按照实施例 99(1)， 通过代替 4- 氟 -3- 氯苄腈而使用 4- 氟 -3- 甲基苄腈， 得到 4-(4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 )-3- 甲基苄腈， 按照实施例 107(2)， 通 过代替化合物 (107a) 而使用 4-(4- 氯 -3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 )-3- 甲 基苄腈， 代替 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 咪 唑， 得到化合物 (149)(3 阶段收率， 2％ ) 1

    [1264] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.11(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.76， 1.46Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.23(1H， dt， J ＝ 7.97， 1.95Hz)， 8.09(1H， brs)， 7.98(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.71Hz)， 7.55(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.49(1H， brs)， 7.47(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 7.97， 4.76Hz)， 3.21(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 2.19(3H， s)， 1.12(7H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 438[M+H] 。

    [1265] 实施例 150

    [1266] 4-{1-(1-(4- 氨 基 甲 酰 基 -2- 氯 苯 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 }-N- 异丙基苯甲酰胺 (150)

    [1267] 实施例 150(1)

    [1268] 4-{1-(1-( 氨 基 甲 酰 基 -2- 氯 苯 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -4- 基 )-1H 咪唑 -4- 基 } 苯甲酸 (150a)

    [1269] 按照实施例 107(2)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (99a)， 代替 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯甲酸乙酯， 作为白色 固体得到化合物 (150a)(2 阶段收率， 21％ )。

    [1270] 实施例 150(2)

    [1271] 4-{1-(1-(4- 氨 基 甲 酰 基 -2- 氯 苯 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 }-N- 异丙基苯甲酰胺 (150)

    [1272] 将化合物 (150a)(0.07g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 )- 碳二亚胺盐酸盐 (0.035g)、 羟基苯并三唑一水合物 (0.025g)、 异丙胺 (0.085mL) 溶解在 DMF(0.6mL) 中， 在 室温搅拌 3 小时。用氯仿和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸钠干 燥。蒸馏除去溶剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (150)(36％ )。 1

    [1273] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.69(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.44(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 8.36(1H， d， J ＝ 1.32Hz)， 8.25(1H， brs)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.98Hz)， 8.18(1H， d， J ＝ 6.92Hz)， 8.04(1H， dd， J ＝ 8.24， 1.98Hz)， 7.96-7.90(4H， m)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.24Hz)， 7.69(1H， brs)， 7.49(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 4.11(1H， dtt， J ＝ 6.76， 6.76， 4.95Hz)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 1.18(6H， d， J ＝ 6.59Hz)， 1.12(6H， d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 542[M+H] 。

    [1274] 实施例 151

    [1275] 4-{1-(1-(4- 氨 基 甲 酰 基 -2- 氯 苯 基 )-3- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 }-N， N- 二甲基苯甲酰胺 (151)

    [1276] 按照实施例 150(2)， 通过代替异丙胺而使用 N， N- 二甲胺， 作为白色固体得到化合 物 (151)(16％ )。 1

    [1277] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.69(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.41(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 8.35(1H， d， J ＝ 0.99Hz)， 8.25(1H， brs)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.98Hz)， 8.04(1H， dd， J ＝ 8.24， 1.98Hz)， 7.94(2H， d， J ＝ 8.08Hz)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.24Hz)， 7.69(1H， brs)， 7.48(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.46(2H， d， J ＝ 8.08Hz)， 3.25(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 2.98(6H， s)， 1.12(6H， + d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z 528[M+H] 。

    [1278] 实施例 152

    [1279] 4-{4-(4-(4- 氨基甲酰基苯基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 氯苯甲酰胺 (152)

    [1280] 按照实施例 150(2)， 通过代替异丙胺而使用氨水 (23％ in water)， 作为白色固体 得到化合物 (152)(32％ )。 1

    [1281] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.69(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.44(1H， d， J ＝ 1.32Hz)， 8.36(1H， d， J ＝ 1.32Hz)， 8.26(1H， brs)， 8.20(1H， d， J ＝ 1.81Hz)， 8.04(1H， dd， J ＝ 8.24， 1.81Hz)， 7.97-7.92(5H， m)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.24Hz)， 7.69(1H， brs)， 7.49(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 7.33(1H， brs)， 3.23(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 1.13(6H， d， J ＝ 6.76Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 500[M+H] 。

    [1282] 实施例 153

    [1283] 3- 氯 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (153)实施例 153(1)

    [1285] 4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 (153a)

    [1286] 在 N， N- 二异丙胺 (15.0mL) 的四氢呋喃 ( 以下记作 THF， 200mL) 溶液中， 在氮 气气氛下， 从 -5 ℃到 0 ℃之间， 滴加正丁基锂 (2.76M 的己烷溶液， 37.0mL)， 在 -78 ℃滴加 2- 氟 -3- 碘 - 吡啶 (21.8g) 的 THF(250mL) 溶液， 搅拌 15 分钟。之后， 在 -78 ℃滴加 2， 2， 2- 三氟乙酸乙酯 (14.0mL)， 在该温度搅拌 1 小时后， 加入肼一水合物 (9.5mL)， 在 60℃搅拌 1 小时。 用乙酸乙酯和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水 硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 作为白 色固体得到化合物 (153a)(21.0g， 69％ )。 1

    [1287] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.10(1H， dd， J ＝ 4.63， 2.20Hz)， 7.73(1H， dd， J ＝ 4.63， + 2.20Hz) ； LRMS(ESI)m/z 314[M+H] 。

    [1288] 实施例 153(2)

    [1289] 3- 氯 -4-{4- 碘 -3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯 甲 酰 胺 (153b)

    [1290] 将化合物 (153a)(5.0g)、 碳酸铯 (7.82g) 和 3- 氯 -4- 氟苄腈 (3.0g) 悬浊在乙腈 (50mL) 中， 在 70℃搅拌 24 小时。用乙酸乙酯和氯化铵水溶液分配反应溶液， 用饱和食盐水 清洗有机层。用无水硫酸钠干燥清洗后的有机层后， 蒸馏除去溶剂， 在残渣中加入乙醇， 滤 取析出物， 得到 3- 氯 -4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰 胺 (4.77g， 66％ )， 将 3- 氯 -4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯 甲酰胺 (2.53g) 溶解在 DMSO(28mL) 中， 加入过氧化氢水 (30wt％ )(0.700mL)、 4 摩尔％氢氧 化钠水溶液 (1.41mL)， 在室温下搅拌 20 分钟。在反应溶液中加水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此得到化合物 (153b)(2.26g， 86％ )。 1

    [1291] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.32(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.28(1H， br s)， 8.22(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.06(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.91(1H， d， J＝ + 8.05Hz)， 7.74(1H， brs) ； LRMS(ESI)m/z 466[M+H] 。

    [1292] 实施例 153(3)

    [1293] 3- 氯 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (153)

    [1294] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用化合物 (153b)， 得到化合物 (153)(71％ )。 1

    [1295] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.86(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.30(1H， brs)， 8.25(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.10(1H， s)， 8.08(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.95Hz)， 7.96(1H， s)， 7.92(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.79(1H， s)， 7.76(1H， brs)， 7.71(1H， s)， 7.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.87(3H， s) ； + LRMS(ESI)m/z 487[M+H] 。

    [1296] 实施例 154

    [1297] 3- 甲 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (154)

    [1298] 实施例 154(1)

    [1299] 4- 肼基 -3- 甲基苄腈 (154a)在 4- 氟 -3- 甲基苄腈 (5.0g) 中加入肼一水合物 (180mL)， 在 100℃搅拌 4 小时。 在反应溶液中加水， 滤取析出物， 进行减压干燥， 由此得到化合物 (154a)(4.33g， 79％ )。 1

    [1301] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 7.41(1H， dd， J ＝ 8.66， 1.59Hz)， 7.26(1H， d， J ＝ 1.59Hz)， 7.14(1H， brs)， 7.07(1H， d， J ＝ 8.66Hz)， 2.02(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 148[M+H]+。

    [1302] 实施例 154(2)

    [1303] 4-{5- 氨基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 -1- 基 }-3- 甲基苄腈 (154b)

    [1304] 将化合物 (154a)(0.300g) 和 4， 4， 4- 三氟 -3- 氧代丁腈 (0.419g) 溶解在乙醇 (6.8mL) 和甲烷磺酸 (0.68mL) 中， 回流 12 小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液， 用饱和食 盐水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 残渣通过中性硅胶 柱色谱 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 得到化合物 (154b)(0.255g， 47％ )。 1

    [1305] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 7.95(1H， s)， 7.82(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.53(1H， d， J ＝ + 8.05Hz)， 5.74(1H， s)， 5.69(2H， s)， 2.10(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 267[M+H] 。

    [1306] 实施例 154(3)

    [1307] 4-{5-((2， 2- 二甲基 -4， 6- 二氧代 -1， 3- 二噁烷 -5- 亚基 ) 甲基氨基 )-3-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 }-3- 甲基苄腈 (154c)

    [1308] 将 化 合 物 (154b)(0.153g) 和 5- 甲 氧 基 亚 甲 基 丙 二 酸 亚 异 丙 酯 (5-methoxymethylene Meldrum′ s acid)(0.129g) 溶解在 2- 丙醇 (2.00mL) 中， 在 100℃ 搅拌 1 小时。将反应溶液冷却至室温， 滤取析出物， 用二乙醚清洗， 减压干燥， 由此得到化合 物 (154c)(0.159mg， 66％ )。 1

    [1309] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 11.07(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 8.04(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.91(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.39(1H， s)， + 2.17(3H， s)， 1.62(6H， s) ； LRMS(ESI)m/z 420[M+H] 。

    [1310] 实施例 154(4)

    [1311] 3- 甲基 -4-{4- 氧代 -3-( 三氟甲基 )-4， 7- 二氢 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (154d)

    [1312] 在化合物 (154c)(2.9g) 中加入 Dothem(21.0mL)， 在 200 ℃搅拌 1 小时。将反应 溶液冷却至室温后， 滤取析出物， 用己烷清洗， 减压干燥， 由此得到化合物 (154d)(2.20g， 97％ )。 1

    [1313] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.32(1H， brs)， 8.02(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.89(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.46Hz)， 7.74(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 6.78(1H， brs)， 2.15(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z + 319[M+H] 。

    [1314] 实施例 154(5)

    [1315] 4-{4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苄腈 (154e)

    [1316] 将 化 合 物 (154d)(2.20g) 溶 解 在 氯 仿 (14mL) 中， 加 入 亚 硫 酰 氯 (1.00mL) 和 DMF(0.148mL)， 回流 3 小时。在反应溶液中加水进行分配， 用饱和碳酸氢钠水清洗有机层。 清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 在残渣中加入 2- 丙醇， 滤取析出物。 其后减压干燥， 得到化合物 (154e)(1.60g， 71％ )。 1

    [1317] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.69(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 1.34Hz)， 7.95(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.34Hz)， 7.81(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.77(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 2.18(3H， s) ；LRMS(ESI)m/z 337[M+H]+。

    [1318] 实施例 154(6)

    [1319] 3- 甲 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (154)

    [1320] 将 化 合 物 (154e)(1.66g)、 氧 化 铜 (I)(0.070g)、 4， 7- 二 甲 氧 基 -1， 10- 菲 咯 啉 (0.214g)、碳 酸 铯 (5.46g)、聚 乙 二 醇 (Mn ＝ 3400)(0.250g)、 4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐 (1.20g) 悬浊在 DMSO(15mL) 中， 在 120 ℃搅拌 2 小时。用乙 酸乙酯稀释反应溶液， 用硅藻土 (Celite) 过滤不溶物， 用乙酸乙酯和水分配滤液， 用饱 和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 得到 3- 甲 基 -4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。在 3- 甲基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈中加入 TFA(5.0mL) 和硫酸 (0.5mL)， 在室温搅拌 2 天。 用冰浴冷却反应溶液， 用氢氧化 钠进行中和。用乙酸乙酯和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层 用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂。 在残渣中加入乙醇， 滤取析出物， 减压干燥， 由此得到 化合物 (154)(0.881g， 2 阶段收率 38％ )。 1

    [1321] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.57(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.87(1H， brs)， 8.81(1H， s)， 8.75(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.69(1H， s)， 8.64(1H， dd， J ＝ 8.17， 1.46Hz)， 8.50(1H， s)， 8.44(1H， s)， 8.39(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.36(1H， d， J ＝ 8.17Hz)， 8.28(1H， brs)， 4.59(3H， + s)， 2.88(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 466[M+H] 。

    [1322] 实施例 155

    [1323] 3- 乙 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (155)

    [1324] 实施例 155(1)

    [1325] 3- 乙基 -4- 肼基苄腈 (155a)

    [1326] 按 照 实 施 例 154(1)， 通 过 代 替 4- 氟 -3- 甲 基 苄 腈 而 使 用 3- 乙 基 -4- 氟 苄 腈 (1.22g)， 得到化合物 (155a)(0.370g， 28％ )。

    [1327] 实施例 155(2)

    [1328] 4-{5- 氨基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 }-3- 乙基苄腈 (155b)

    [1329] 按照实施例 154(2)， 通过代替化合物 (154a) 而使用化合物 (155a)(0.370g)， 得到 化合物 (155b)(0.220g， 33％ )。 1

    [1330] H-NMR(CDCl3)δ ： 7.72(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.64(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.88(1H， s)， 3.72(2H， s)， 2.56(2H， q， J ＝ 7.56Hz)， 1.15(3H， t， + J ＝ 7.56Hz) ； LRMS(ESI)m/z 281[M+H] 。

    [1331] 实施例 155(3)

    [1332] 4-{5-((2， 2- 二甲基 -4， 6- 二氧代 -1， 3- 二噁烷 -5- 亚基 ) 甲基氨基 )-3-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 }-3- 乙基苄腈 (155c)

    [1333] 按照实施例 154(3)， 通过代替化合物 (154b) 而使用化合物 (155b)(0.220g)， 得到 化合物 (155c)(0.286g， 84％ )。实施例 155(4)

    [1335] 3- 乙基 -4-{4- 氧代 -3-( 三氟甲基 )-4， 7- 二氢 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (155d)

    [1336] 按照实施例 154(4)， 通过代替化合物 (154c) 而使用化合物 (155c)(0.286g)， 得到 化合物 (155d)(0.148g， 68％ )。 1

    [1337] H-NMR(CDCl3)δ ： 8.36(1H， brs)， 7.74(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.65(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.59(2H， d， J ＝ 8.05Hz)， 6.71(1H， brs)， 2.57(2H， q， J ＝ 7.56Hz)， 1.12(3H， + t， J ＝ 7.56Hz) ； LRMS(ESI)m/z 333[M+H] 。

    [1338] 实施例 155(5)

    [1339] 4-{4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 甲基苄腈 (155e)

    [1340] 按照实施例 154(5)， 通过代替化合物 (154d) 而使用化合物 (155d)(0.148g)， 得到 化合物 (155e)(0.064g， 41％ )。 1

    [1341] H-NMR(CDCl3)δ ： 8.52(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.78(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.70(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.57(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 2.56(2H， q， J + ＝ 7.56Hz)， 1.12(3H， t， J ＝ 7.56Hz) ； LRMS(ESI)m/z 351[M+H] 。

    [1342] 实施例 155(6)

    [1343] 3- 甲 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (155)

    [1344] 按照实施例 154(6)， 通过代替化合物 (154e) 而使用化合物 (155e)(0.064g)， 得到 化合物 (155)(0.008g， 9％ )。 1

    [1345] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.56(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.90(1H， brs)， 8.81(1H， s)， 8.77(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.69(1H， s)， 8.65(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 8.51(1H， s)， 8.44(1H， s)， 8.39(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.34(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 8.30(1H， brs)， 4.59(3H， + s)， 3.15(2H， q， J ＝ 7.44Hz)， 1.76(3H， t， J ＝ 7.44Hz) ； LRMS(ESI)m/z 481[M+H] 。

    [1346] 实施例 156

    [1347] 4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 丙基苯甲酰胺 (156)

    [1348] 实施例 156(1)

    [1349] 4-{5- 氨基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 }-3- 乙基苄腈 (156a)

    [1350] 按 照 实 施 例 154(1)， 通 过 代 替 4- 氟 -3- 甲 基 苄 腈 而 使 用 4- 氟 -3- 丙 基 苄 腈 (1.00g)， 得到 4- 肼基 -3- 丙基苄腈， 按照实施例 154(2)， 通过代替化合物 (154a) 而使用 4- 肼基 -3- 丙基苄腈， 得到化合物 (156a)(0.340g， 2 阶段收率 19％ )。 1

    [1351] H-NMR(CDCl3)δ ： 7.70(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.64(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.88(1H， s)， 3.71(2H， s)， 2.51(2H， t， J ＝ 7.81Hz)， 1.53(2H， dtt， + J ＝ 7.32， 7.32， 7.81Hz)， 0.87(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； LRMS(ESI)m/z 295[M+H] 。

    [1352] 实施例 156(2)

    [1353] 4-{5-((2， 2- 二甲基 -4， 6- 二氧代 -1， 3- 二噁烷 -5- 亚基 ) 甲基氨基 )-3-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 }-3- 丙基苄腈 (156b)

    [1354] 按照实施例 154(3)， 通过代替化合物 (154b) 而使用化合物 (156a)(0.340g)， 得到化合物 (156b)(0.482g， 93％ )。 1

    [1355] H-NMR(CDCl3)δ ： 11.20(1H， d， J ＝ 13.17Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 13.17Hz)， 7.78(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.73(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 6.63(1H， s)， 2.43(2H， t， J ＝ 7.68Hz)， 1.53(2H， dtt， J ＝ 7.32， 7.32， 7.68Hz)， 0.85(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 449[M+H] 。

    [1356] 实施例 156(3)

    [1357] 4-{4- 氧代 -3-( 三氟甲基 )-4， 7- 二氢 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 丙 基苄腈 (156c)

    [1358] 按照实施例 154(4)， 通过代替化合物 (154c) 而使用化合物 (156b)(0.482g)， 得到 化合物 (156c)(0.300g， 81％ )。 1

    [1359] H-NMR(CDCl3)δ ： 8.40(1H， brs)， 7.73(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.67(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.60(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 6.75(1H， brs)， 2.52(2H， t， J ＝ 7.81Hz)， 1.49(2H， dtt， + J ＝ 7.32， 7.32， 7.81Hz)， 0.81(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； LRMS(ESI)m/z 347[M+H] 。

    [1360] 实施例 156(4)

    [1361] 4-{4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 丙基苄腈 (156d)

    [1362] 按照实施例 154(5)， 通过代替化合物 (154d) 而使用化合物 (156c)(0.300g)， 得到 化合物 (156d)(0.250g， 79％ )。 1

    [1363] H-NMR(CDCl3)δ ： 8.52(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.76(1H， d， J ＝ 1.83Hz)， 7.69(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.83Hz)， 7.57(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.43(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 2.50(2H， t， J ＝ 7.68Hz)， 1.50(2H， dtt， J ＝ 7.32， 7.32， 7.68Hz)， 0.80(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； LRMS(ESI) + m/z365[M+H] 。

    [1364] 实施例 156(5)

    [1365] 3- 甲 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (156)

    [1366] 按照实施例 154(6)， 通过代替化合物 (154e) 而使用化合物 (156d)(0.250g)， 得到 化合物 (156)(0.0.97g， 34％ )。 1

    [1367] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.84(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.16(1H， s)， 8.09(1H， brs)， 8.03(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.97(1H， s)， 7.92(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.78(1H， s)， 7.71(1H， s)， 7.66(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.62(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.56(1H， brs)， 3.87(3H， s)， 2.41(2H， t， J ＝ 7.68Hz)， 1.44(2H， ttd， J ＝ 7.68， 7.32， 7.32Hz)， 0.71(3H， t， J ＝ + 7.32Hz) ； LRMS(ESI)m/z 495[M+H] 。

    [1368] 实施例 157

    [1369] 2- 氨 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (157)

    [1370] 实施例 157(1)

    [1371] 2- 氨基 -4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (157a)

    [1372] 按照实施例 106(1)， 通过代替化合物 (6b) 而使用化合物 (153a)(3.00g)， 得到化 合物 (157a)(2.47g， 2 阶段收率 58％ )。103CN 102471335 A

    [1373] 1说明书101/117 页H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.40(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.86(1H， brs)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.50(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 7.32(1H， dd， J ＝ 8.78， 2.20Hz)， + 7.20(1H， brs)， 6.98(2H， s) ； LRMS(ESI)m/z 448[M+H] 。

    [1374] 实施例 157(2)

    [1375] 2- 氨 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (157)

    [1376] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用化合物 (157a)， 得到化合物 (157)(46％ )。 1

    [1377] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.96(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.22(1H， s)， 7.99(1H， s)， 7.88(1H， brs)， 7.81(1H， s)， 7.78(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.73(1H， s)， 7.71(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.55(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.38(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 7.23(1H， brs)， 3.87(3H， s) ； + LRMS(ESI)m/z 468[M+H] 。

    [1378] 实施例 158

    [1379] 3- 氨 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (158)

    [1380] 实施例 158(1)

    [1381] 3- 氨基 -4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (158a)

    [1382] 将化合物 (153a)(5.00g)、 碳酸铯 (6.72g) 和 4- 氯 -3- 硝基苄腈 (3.21g) 悬浊在 乙腈 (50mL) 中， 在 70℃搅拌 4 小时。 在反应溶液加入饱和氯化铵水溶液， 滤取析出物， 进行 减压干燥， 得到 4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 硝基苄腈 (7.19g， 98％ )。 将所得的 4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 硝 基苄腈 (7.19g) 悬浊在 THF(50mL)、 MeOH(50mL)、 水 (50mL) 中， 加入氯化铵 (7.20g) 和铁 粉 (8.76g)， 在 80℃搅拌 2 小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液， 使用硅藻土 (Celite) 过滤不 溶物， 蒸馏除去滤液的溶剂， 在残渣中加水， 滤取不溶物， 减压干燥， 由此得到化合物 (158a) (6.44g， 96％ )。 1

    [1383] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.26(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.08(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.42(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.23(1H， s)， 7.04(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.80(2H， s) ； LRMS(ESI)m/z + 430[M+H] 。

    [1384] 实施例 158(2)

    [1385] 3- 氨基 -4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (158b)

    [1386] 将化合物 (158a)(0.100g) 溶解在 DMSO(1.2mL) 中， 加入过氧化氢水 (30wt ％ ) (0.053mL)、 4 摩尔％氢氧化钠水溶液 (0.233mL)， 在室温下搅拌 20 分钟。在反应溶液中加 水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此得到化合物 (158b)(0.090g)。 1

    [1387] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.25(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 7.94(1H， brs)， 7.38(1H， s)， 7.36(1H， brs)， 7.24(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.11(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， + 5.40(2H， s) ； LRMS(ESI)m/z 448[M+H] 。

    [1388] 实施例 158(3)

    [1389] 3- 氨 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (158)

    [1390] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用化合物 (158b)(0.090g)， 得到化 合物 (155)(0.040g， 36％ )。 1

    [1391] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.52(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.73(1H， s)， 8.70(1H， s)， 8.67(1H， brs)， 8.45(2H， s)， 8.33(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.12(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.09(1H， brs)， 8.02(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.86(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 6.13(2H， s)， 4.59(3H， s) ； + LRMS(ESI)m/z 468[M+H] 。

    [1392] 实施例 159

    [1393] 3-( 二甲基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (159)

    [1394] 将化合物 (158a)(0.100g) 和碘甲烷 (0.18mL) 溶解在 DMF(6.0mL) 中， 在冰浴冷 却下加入氢化钠 (0.038g， 55％液体石蜡中的分散液 (dispersion in Paraffin Liquid)) 搅拌 1 小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机 层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 得到 3-( 二甲基氨基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下面的反应。将 3-( 二 甲 基 氨 基 )-4-{4- 碘 -3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄 腈 溶 解 在 DMSO(3.0mL) 中， 加入过氧化氢水 (30wt％ )(0.060mL)、 4 摩尔％氢氧化钠水溶液 (0.15mL)， 滤取析出物， 减压干燥， 由此得到 3-( 二甲基氨 在室温下搅拌 20 分钟。在反应溶液中加水， 基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺。 最后， 按照实施 例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 3-( 二甲基氨基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺， 得到化合物 (159)(0.025g， 3 阶段收率 17％ )。 1

    [1395] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.83(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.14(1H， brs)， 8.08(1H， s)， 7.96(1H， s)， 7.77(1H， s)， 7.71(1H， s)， 7.66(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.63(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.52(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.52(1H， brs)， 7.45(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 3.87(3H， s)， + 2.43(6H， s) ； LRMS(ESI)m/z 496[M+H] 。

    [1396] 实施例 160

    [1397] 2-( 异丙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (160)

    [1398] 将 化 合 物 (157a)(0.200g)、 三 乙 酰 氧 基 硼 氢 化 钠 (0.189g)、 异丙烯基甲醚 (0.102mL) 溶解在二氯乙烷 (2.0mL) 和乙酸 (0.50mL) 中， 在 0℃搅拌 1 小时。用乙酸乙酯 和饱和碳酸氢钠水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除 去溶剂， 得到 4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基 ) 苯甲酰胺， 不经过纯化用于下面的反应。按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-2-( 异丙基 ) 苯甲酰胺， 作为 白色固体得到化合物 (160)(2 阶段收率， 30％ )。 1

    [1399] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.94(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 8.04(1H， s)， 7.96(1H， s)， 7.84(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.74(1H， s)， 7.71(1H， s)， 7.67(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.54(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.26(1H， dd， J ＝ 8.78， 1.95Hz)， 3.86(3H， s)， 3.68(1H， dtt， J ＝ 7.07， 6.34， 6.34Hz)， 1.24(6H， d， J ＝ 6.34Hz) ； LRMS(ESI)m/z 510[M+H]+。实施例 161

    [1401] 2-( 乙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (161)

    [1402] 按照实施例 160， 通过代替异丙烯基甲醚而使用乙醛二甲基缩醛， 作为白色固体得 到化合物 (161)(2 阶段收率， 27％ )。 1

    [1403] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.94(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.33(1H， t， J ＝ 5.00Hz)， 8.04(1H， s)， 7.96(1H， s)， 7.85(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.74(1H， s)， 7.71(1H， s)， 7.67(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.49(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.32(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.95Hz)， 3.86(3H， s)， 3.21(2H， + dq， J ＝ 5.00， 7.20Hz)， 1.25(3H， t， J ＝ 7.20Hz) ； LRMS(ESI)m/z 496[M+H] 。

    [1404] 实施例 162

    [1405] 3-( 乙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (162)

    [1406] 实施例 162(1)

    [1407] 3-( 乙基氨基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲 酰胺 (162a)

    [1408] 将 化 合 物 (158a)(1.50g) 和 碘 乙 烷 (2.8mL) 溶 解 在 DMF(35mL) 中， 在冰浴 冷 却 下 加 入 氢 化 钠 (0.335g， 55 ％ 液 体 石 蜡 中 的 分 散 液 (dispersion in Paraffin Liquid))， 搅拌 20 分钟。在反应溶液中加水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此得到 3-( 乙基氨 基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 不进行纯化而用于下 面的反应。将 3-( 乙基氨基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈溶解在 DMSO(15mL) 中， 加入过氧化氢水 (30wt％ )(0.563mL)、 4 摩尔％氢氧化钠水溶液 (2.48mL)， 在室温下搅拌 20 分钟。在反应溶液中加水， 滤取析出物， 减压干燥， 由此作为白 色个体得到化合物 (162a)(1.29g， 2 阶段收率 78％ )。 1

    [1409] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.24(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.03(1H， brs)， 7.41(1H， brs)， 7.28(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.23(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.14(1H， dd， J＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.41(1H， t， J ＝ 5.61Hz)， 3.12(2H， dq， J ＝ 5.61， 7.07Hz)， 1.05(3H， t， J＝ + 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z 476[M+H] 。

    [1410] 实施例 162(2)

    [1411] 3-( 乙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (162)

    [1412] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 (162a)(1.29g)， 得到化合物 (162)(0.435g， 32％ )。 1

    [1413] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.52(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.77(1H， brs)， 8.75(1H， s)， 8.70(1H， s)， 8.45(2H， s)， 8.34(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.15(1H， brs)， 8.04(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.01(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.90(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.46Hz)， 6.09(1H， t， J ＝ 5.61Hz)， 4.60(3H， s)， 3.87(2H， dq， J ＝ 5.61， 7.07Hz)， 1.79(3H， t， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 496[M+H] 。

    [1414] 实施例 163

    [1415] 4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (163)

    [1416] 实施例 163(1)

    [1417] 4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 丙基氨基 )- 苯 甲酰胺 (163a)

    [1418] 按照实施例 120(1)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (158b)， 代替丙酮而使 用丙醛， 作为黄色固体得到化合物 (163a)(2 阶段收率， 66％ )。 1

    [1419] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.24(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.05(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.03(1H， brs)， 7.41(1H， brs)， 7.28(1H， s)， 7.24(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.13(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.44(1H， t， J ＝ 5.37Hz)， 3.04(2H， td， J ＝ 7.32， 5.37Hz)， 1.47(2H， ttd， J ＝ 7.32， 7.32， + 7.32Hz)， 0.83(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； LRMS(ESI)m/z 490[M+H] 。

    [1420] 实施例 163(2)

    [1421] 4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 丙基氨基 ) 苯甲酰胺 (163)

    [1422] 按 照 实 施 例 99(2)， 通 过 代 替 化 合 物 (99a) 而 使 用 (163a)， 得 到 化 合 物 (163) (40％ )。 1

    [1423] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.23(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 9.10(2H， d， J ＝ 9.03Hz)， 8.83(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 8.76(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 8.70(1H， d， J ＝ 9.03Hz)， 8.67(1H， s)， 8.44(1H， s)， 4.58(5H， s)， 3.83-3.74(2H， m)， 2.26-2.20(2H， m)， 1.58(3H， q， J ＝ 6.67Hz) ； LRMS(ESI) + m/z 510[M+H] 。

    [1424] 实施例 164

    [1425] 3-( 异丙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (164)

    [1426] 实施例 164(1)

    [1427] 4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 异丙基氨基 ) 苯 甲酰胺 (164a)

    [1428] 按照实施例 120(1)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (158b)(1.00g)， 得到 化合物 (164a)(1.04g， 2 阶段收率 97％ )。 1

    [1429] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.23(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.04(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.01(1H， brs)， 7.39(1H， brs)， 7.32(1H， s)， 7.20(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.12(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.07(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 3.73(1H， ttd， J ＝ 6.10， 6.10， 8.05Hz)， 1.05(6H， d， J ＝ 6.10Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 490[M+H] 。

    [1430] 实施例 164(2)

    [1431] 3-( 异丙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (164)

    [1432] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 (164a)(1.04g)， 得到化合物 (164)(0.760g， 71％ )。 1

    [1433] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.80(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.05(1H， brs)， 8.03(1H， s)， 7.97(1H， s)， 7.73(1H， s)， 7.72(1H， s)， 7.62(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.43(1H， brs)， 7.37(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.28(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.18(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.03(1H， d， J＝ 8.05Hz)， 3.87(3H， s)， 3.08(1H， ttd， J ＝ 6.34， 6.34， 8.05Hz)， 1.09(6H， d， J ＝ 6.34Hz) ； + LRMS(ESI)m/z 510[M+H] 。

    [1434] 实施例 165

    [1435] 3-( 环丁基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (165)

    [1436] 实施例 165(1)

    [1437] 3-( 环丁基氨基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯 甲酰胺 (165a)

    [1438] 按照实施例 120(1)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (158b)(1.20g)， 代替 丙酮而使用环丁酮 (0.430mL)， 得到化合物 (165a)(1.02g， 2 阶段收率 71％ )。 1

    [1439] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.24(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.01(1H， brs)， 7.41(1H， brs)， 7.22(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.21(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.15(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.63(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 3.98(1H， dtt， J ＝ 6.83， 6.38， 6.38Hz)， 2.31-2.24(2H， m)， 1.84-1.74(2H， m)， 1.68-1.61(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 502[M+H]+。

    [1440] 实施例 165(2)

    [1441] 3-( 环丁基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (165)

    [1442] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 (165a)(0.870g)， 得到化合物 (165)(0.350g， 39％ )。 1

    [1443] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.80(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.03(2H， s)， 7.98(1H， s)， 7.73(2H， s)， 7.62(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， brs)， 7.27(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.25(1H， d， J＝ 1.83Hz)， 7.20(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.83Hz)， 5.57(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 4.00(1H， ttd， J＝ 7.07， 7.07， 6.83Hz)， 2.33-2.27(2H， m)， 1.82-1.76(2H， m)， 1.68-1.65(2H， m) ； LRMS(ESI)m/ + z 522[M+H] 。

    [1444] 实施例 166

    [1445] 3-( 环戊基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (166)

    [1446] 实施例 166(1)

    [1447] 3-( 环戊基氨基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯 甲酰胺 (166a)

    [1448] 按照实施例 120(1)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (158b)(1.20g)， 代替 丙酮而使用环戊酮 (0.506mL)， 得到化合物 (166a)(1.15g， 2 阶段收率 78％ )。 1

    [1449] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.25(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.02(1H， brs)， 7.42(1H， brs)， 7.35(1H， d， J ＝ 1.59Hz)， 7.23(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.15(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.59Hz)， 5.22(1H， d， J ＝ 7.07Hz)， 3.89(1H， dtt， J ＝ 7.07， 6.22， 6.22Hz)， 1.94-1.86(2H， m)， 1.60-1.47(4H， m)， 1.41-1.35(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 516[M+H]+。

    [1450] 实施例 166(2)

    [1451] 3-( 环戊基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (166)按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 (166a)(0.900g)， 得到化合物 (166)(0.630g， 65％ )。 1

    [1453] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.80(1H， d， J ＝ 4.63Hz)， 8.04(1H， brs)， 8.03(1H， s)， 7.97(1H， s)， 7.73(1H， s)， 7.72(1H， s)， 7.62(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.43(1H， brs)， 7.38(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.20(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.46Hz)， 5.18(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 3.87(3H， s)， 3.10-3.05(1H， m)， 1.95-1.88(2H， m)， 1.60-1.49(4H， m)， + 1.42-1.35(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 536[M+H] 。

    [1454] 实施例 167

    [1455] 3-(2， 2- 二 氟 乙 基 氨 基 )-4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (167)

    [1456] 按照实施例 120(1)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (158a)， 代替丙酮而 使用 2， 2- 二氟乙醛乙基半缩醛， 得到 3-(2， 2- 二氟乙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈 (2 阶段收率， 95 ％ )， 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 3-(2， 2- 二氟乙基氨 基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈， 作为黄色固体得到化合物 (167)(8％ )。 1

    [1457] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.79(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.08(1H， brs)， 8.02(1H， s)， 7.98(1H， s)， 7.72(2H， s)， 7.62(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.48(1Hbrs)， 7.46(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.33(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.26(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.71Hz)， 5.70(1H， t， J ＝ 6.34Hz)， 3.57(1H， ddt， J ＝ 5.12， 4.63， 11.71Hz)， 3.08(2H， dt， J ＝ 11.71， 6.24Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 532[M+H] 。

    [1458] 实施例 168

    [1459] 3-(2- 甲 氧 基 乙 基 氨 基 )-4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (168)

    [1460] 按 照 实 施 例 120(1)， 通 过 代 替 化 合 物 (107a) 而 使 用 化 合 物 (158b)(0.20g)， 代 替 丙 酮 而 使 用 1， 1， 2- 三 乙 氧 基 乙 烷 (0.1170mL)， 得 到 3-(2- 甲 氧 基 乙 基 氨 基 )-4-{4- 碘 -3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯 甲 酰 胺， 按照实施 例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用 3-(2- 甲氧基乙基氨基 )-4-{4- 碘 -3-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (0.125g)， 得到化合物 (168)(0.030g， 3阶 段收率 12％ )。 1

    [1461] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.81(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.73Hz)， 8.06(1H， brs)， 8.03(1H， s)， 7.97(1H， s)， 7.73(1H， s)， 7.72(1H， s)， 7.63(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.73Hz)， 7.44(1H， brs)， 7.37(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.36(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.22(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.22Hz)， 5.45(1H， t， J ＝ 5.37Hz)， 3.87(3H， s)， 3.42(3H， t， J ＝ 5.73Hz)， 3.22(3H， s) ； LRMS(ESI) + m/z 526[M+H] 。

    [1462] 实施例 169

    [1463] 3- 氰 基 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (169)

    [1464] 按照实施例 124(1)， 通过代替化合物 (100a) 而使用化合物 (153a)， 作为白色固体得到 3- 氰基 -{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 } 苯甲酰胺 (3 阶段收率， 6％ )。 按照实施例 99， 通过代替化合物 (99a) 而使用 3- 氰基 -{4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 } 苯甲酰胺， 得到化合物 (169)(2 阶段收率， 16％ )。 1

    [1465] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.96(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.62(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.45(1H， dd， J ＝ 8.54， 1.95Hz)， 8.36(1H， brs)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 8.13(1H， s)， 7.99(1H， s)， 7.85(1H， brs)， 7.82(1H， s)， 7.77(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.73(1H， s)， 3.89(3H， s) ； LRMS(ESI) + m/z 478[M+H] 。

    [1466] 实施例 170

    [1467] 3- 溴 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (170)

    [1468] 实施例 170(1)

    [1469] 3- 溴 -4-{4- 碘 -3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯 甲 酰 胺 (170a)

    [1470] 按照实施例 153(2)， 通过代替 3- 氯 -4- 氟苄腈而使用 3- 溴 -4- 氟苄腈， 得到化合 物 (170a)(1.53g， 2 阶段收率 55％ )。 1

    [1471] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.32(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.28(1H， br s)， 8.22(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.06(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 7.91(1H， d， J＝ + 8.05Hz)， 7.74(1H， brs) ； LRMS(ESI)m/z 511[M+H] 。

    [1472] 实施例 170(2)

    [1473] 3- 溴 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (170)

    [1474] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用化合物 (170a)(1.53g)， 得到化 合物 (170)(0.860g， 54％ )。 1

    [1475] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.86(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.39(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.30(1H， brs)， 8.12(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.95Hz)， 8.11(1H， s)， 7.97(1H， s)， 7.89(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.79(1H， s)， 7.75(1H， brs)， 7.72(1H， s)， 7.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 3.87(3H， s) ； LRMS(ESI) + m/z 531[M+H] 。

    [1476] 实施例 171

    [1477] 3- 氟 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (171)

    [1478] 实施例 171(1)

    [1479] 3- 氟 -4-{4- 碘 -3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苯 甲 酰 胺 (171a)

    [1480] 按照实施例 153(2)， 通过代替 3- 氯 -4- 氟苄腈而使用 3， 4- 二氟苄腈， 得到化合物 (171a)(0.747g， 2 阶段收率 55％ )。 1

    [1481] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.35(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.25(1H， brs)， 8.16(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.01(1H， dd， J ＝ 10.86， 1.46Hz)， 7.95(1H， td， J ＝ 8.29， 1.46Hz)， 7.93(1H， td， + J ＝ 8.29， 6.83Hz)， 7.73(1H， s) ； LRMS(ESI)m/z 451[M+H] 。

    [1482] 实施例 171(2)3- 氟 -4-{4-(4-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (171)

    [1484] 按照实施例 99(2)， 通过代替化合物 (99a) 而使用化合物 (171a)(0.650g)， 得到化 合物 (171)(0.430g， 73％ )。 1

    [1485] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.62(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.98(1H， brs)， 8.82(1H， s)， 8.76(1H， dd， J ＝ 10.98， 1.46Hz)， 8.72-8.66(3H， m)， 8.51(1H， d， J ＝ 0.73Hz)， 8.47(1H， brs)， 8.44(1H， s)， 8.43(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 4.59(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 471[M+H]+。

    [1486] 实施例 172

    [1487] 6-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 联苯基 -3- 甲酰胺 (172)

    [1488] 将 化 合 物 (153)(0.030g)、 苯 基 硼 酸 (0.014g)、 乙 酸 钯 (0.001g)、 三环己基膦 (0.004g)、 磷酸钾 (0.050g) 溶解在甲苯 (0.5mL)、 水 (0.025mL) 中， 使用微波在 130℃搅拌 10 分钟。用氯仿和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有机层后， 用无水硫酸钠干燥。蒸 馏除去溶剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 作为白色固体得到化合物 (172) (0.002g， 6％ )。 1

    [1489] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.70(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 8.28(1H， brs)， 8.16(1H， s)， 8.12(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.46Hz)， 8.00(1H， s)， 7.96(1H， s)， 7.85(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.71(2H ， s) ， 7.64(1H ， brs) ， 7.56(1H ， dd ， J ＝ 4.88 ， 0.98Hz) ， 7.22-7.19(3H ， m) ， + 7.04-7.01(2H， m)， 3.86(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 529[M+H] 。

    [1490] 实施例 173

    [1491] 3-( 环丙基 )-4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (173)

    [1492] 按照实施例 172， 通过代替苯基硼酸而使用环己基硼酸， 作为白色固体得到化合物 (173)(7％ )。 1

    [1493] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.83(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.17(1H， brs)， 8.08(1H， s)， 7.96(1H， s)， 7.87(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.95Hz)， 7.77(1H， s)， 7.71(1H， s)， 7.65(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 7.64(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 7.61(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.54(1H， brs)， 3.87(3H， s)， + 1.52-1.48(1H， m)， 0.75-0.71(4H， m) ； LRMS(ESI)m/z 493[M+H] 。

    [1494] 实施例 174

    [1495] 4-{4-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 丙 -1- 烯 -2 基 ) 苯甲酰胺 (174)

    [1496] 按照实施例 172， 通过代替苯基硼酸而使用丙烯基硼酸， 代替三环己基膦而使用 X-phos， 作为白色固体得到化合物 (174)(7％ )。 1

    [1497] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.83(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.22(1H， s)， 8.07(1H， s)， 8.04(1H， s)， 8.02(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.95Hz)， 7.96(1H， s)， 7.77(1H， s)， 7.72(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.71(1H， s)， 7.63(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.60(1H， brs)， 4.87(1H， s)， 4.55(1H， s)， 3.86(3H， + s)， 1.80(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z 493[M+H] 。

    [1498] 实施例 175

    [1499] 3- 甲基 -4-{4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并[3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (175)

    [1500] 按照实施例 154(6)， 通过代替 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而 使用 4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑二盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (175)(2 阶段收率， 5％ )。 1

    [1501] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.10(1H， s)， 8.91(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.50(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.35(1H， s)， 8.27(1H， s)， 8.22(1H， dt， J ＝ 8.05， 1.89Hz)， 8.16(1H， brs)， 8.04(1H， s)， 7.94(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.89Hz)， 7.76(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.67(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.57(1H， brs)， 7.48(1H， dd， J ＝ 8.05， 4.88Hz)， 2.18(3H， s) ； LRMS(ESI)m/z + 464[M+H] 。

    [1502] 实施例 176

    [1503] 2- 氨基 -4-{4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (176)

    [1504] 将化合物 (157a)(0.080g) 溶解在 DMSO(1.2mL) 中， 加入碳酸钾 (0.160g)、 氧化铜 (II)( 纳米粉末 )(0.009g)、 4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐 (0.053g)， 在 120℃搅拌 4 小 时。用乙酸乙酯稀释反应液， 用硅藻土 (Celite) 过滤不溶物， 蒸馏除去溶剂， 用中性硅胶柱 色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 得到化合物 (176)(0.031g， 30％ )。 1

    [1505] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.07(1H， dd， J ＝ 1.95， 0.98Hz)， 8.99(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 8.48(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.30(1H， s)， 8.22(1H， s)， 8.19(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.88(1H， brs)， 7.79(1H， d， J ＝ 8.78Hz)， 7.75(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 7.55(1H， d， J＝ 2.20Hz)， 7.45(1H， dd， J ＝ 8.05， 4.88Hz)， 7.38(1H， dd， J ＝ 8.78， 2.20Hz)， 7.22(1H， brs)， + 7.00(2H， s) ； LRMS(ESI)m/z465[M+H] 。

    [1506] 实施例 177

    [1507] 3- 氨基 -4-{4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (177)

    [1508] 按照实施例 176， 通过代替化合物 (157a) 而使用化合物 (158b)， 得到化合物 (177) (45％ )。 1

    [1509] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.09(1H， s)， 8.85(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 8.49(1H， d， J ＝ 4.39Hz)， 8.26(1H， s)， 8.21(1H， d， J ＝ 7.81Hz)， 8.17(1H， s)， 7.95(1H， brs)， 7.69(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 7.81， 4.88Hz)， 7.40(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.37(1H， brs)， 7.30(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.14(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.22Hz)， 5.42(2H， s) ； LRMS(ESI)m/ + z 465[M+H] 。

    [1510] 实施例 178

    [1511] 2-( 乙基氨基 )-4-{4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (178)

    [1512] 按照实施例 161， 通过代替 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (178)(2 阶段收率， 30％ )。 1

    [1513] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.07(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 9.01(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.88， 1.95Hz)， 8.35(1H， t， J ＝ 4.88Hz)， 8.31(1H， s)， 8.23(1H， s)， 8.21(1H， d， J ＝ 7.56Hz)， 8.20(1H， dt， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.87(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.77(1H， d， J＝ 4.88Hz)， 7.51(1H， d， J ＝ 2.20Hz)， 7.45(1H， dd， J ＝ 8.05， 4.88Hz)， 7.34(1H， dd， J＝ 8.29， 2.07Hz)， 3.23(2H， dq， J ＝ 4.88， 7.07Hz)， 1.27(3H， t， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 493[M+H] 。

    [1514] 实施例 179

    [1515] 2-( 异 丙 基 氨 基 )-4-{4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (179)

    [1516] 按照实施例 160， 通过代替 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 作为白色固体得到化合物 (179)(2 阶段收率， 14％ )。 1

    [1517] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.07(1H， d， J ＝ 1.95Hz)， 8.99(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.48(1H， dd， J ＝ 4.88， 1.95Hz)， 8.38(1H， d， J ＝ 7.32Hz)， 8.30(1H， s)， 8.22(1H， s)， 8.20(1H， dt， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 7.85(1H， d， J ＝ 8.54Hz)， 7.75(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.54(1H， d， J＝ 2.20Hz)， 7.45(1H， dd， J ＝ 8.05， 4.88Hz)， 7.26(1H， dd， J ＝ 8.54， 2.20Hz)， 3.69(1H， dtt， + J ＝ 7.32， 6.34， 6.34Hz)， 1.24(6H， d， J ＝ 6.34Hz) ； LRMS(ESI)m/z 507[M+H] 。

    [1518] 实施例 180

    [1519] 3-( 乙基氨基 )-4-{4-(4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (180)

    [1520] 按照实施例 176， 通过代替化合物 (157a) 而使用化合物 (162a)， 得到化合物 (180) (36％ )。 1

    [1521] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.10(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.84(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.49(1H， dd， J ＝ 4.88， 1.46Hz)， 8.27(1H， s)， 8.22(1H， dt， J ＝ 8.05， 1.95Hz)， 8.19(1H， s)， 8.05(1H， brs)， 7.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 8.05， 4.88Hz)， 7.44(1H， brs)， 7.32(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.29(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.19(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.38(1H， t， J ＝ 5.49Hz)， 3.15(2H， dq， J ＝ 5.49， 7.07Hz)， 1.07(3H， t， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 493[M+H] 。

    [1522] 实施例 181

    [1523] 3-( 异 丙 基 氨 基 )-4-{4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (181)

    [1524] 按照实施例 176， 通过代替化合物 (157a) 而使用化合物 (164a)， 得到化合物 (181) (28％ )。 1

    [1525] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.09(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 8.85(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.49(1H， dd， J ＝ 4.88， 1.46Hz)， 8.28(1H， s)， 8.21(1H， dt， J ＝ 7.81， 1.46Hz)， 8.20(1H， s)， 8.05(1H， brs)， 7.70(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 7.814.88Hz)， 7.43(1H， brs)， 7.38(1H， d， J ＝ 1.71Hz)7.29(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.19(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.04(1H， d， J＝ 8.05Hz)， 3.78(1H， ttd， J ＝ 6.34， 6.34， 8.05Hz)， 1.09(7H， d， J ＝ 6.34Hz) ； LRMS(ESI)m/ + z507[M+H] 。

    [1526] 实施例 182

    [1527] 3-( 环 丁 基 氨 基 )-4-{4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (182)

    [1528] 按照实施例 176， 通过代替化合物 (157a) 而使用化合物 (165a)， 得到化合物 (182)(49％ )。 H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.10(1H， s)， 8.85(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.49(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.27(1H， s)， 8.22(1H， dt， J ＝ 7.81， 1.71Hz)， 8.19(1H， s)， 8.03(1H， brs)， 7.70(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 7.81， 4.88Hz)， 7.43(1H， brs)， 7.28(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.26(1H， d， J ＝ 1.46Hz)， 7.20(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.46Hz)， 5.59(1H， d， J＝ 6.59Hz)， 4.01(1H， ttd， J ＝ 7.32， 7.32， 6.59Hz)， 2.33-2.27(2H， m)， 1.85-1.76(2H， m)， + 1.70-1.64(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 519[M+H] 。

    [1530] 实施例 183

    [1531] 3-( 环 戊 基 氨 基 )-4-{4-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (183)

    [1532] 按照实施例 176， 通过代替化合物 (157a) 而使用化合物 (168a)， 得到化合物 (183) (50％ )。 1

    [1533] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.09(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.85(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.49(1H， dd， J ＝ 4.63， 1.71Hz)， 8.27(1H， s)， 8.22(1H， dt， J ＝ 7.81， 1.95Hz)， 8.20(1H， s)， 8.05(1H， brs)， 7.70(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.46(1H， dd， J ＝ 7.81， 4.63Hz)， 7.43(1H， brs)， 7.39(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.32(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.20(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.19(1H， d， J ＝ 6.83Hz)， 3.92(1H， ttd， J ＝ 6.34， 6.34， 6.83Hz)， 1.95-1.89(2H， m)， 1.60-1.50(4H， m)， + 1.43-1.35(2H， m) ； LRMS(ESI)m/z 533[M+H] 。

    [1534] 实施例 184

    [1535] 3- 氨 基 -4-{4-(4-(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-1H- 咪 唑 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (184)

    [1536] 按 照 实 施 例 176， 通 过 代 替 化 合 物 (157a) 而 使 用 化 合 物 (158b)， 代 替 4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐使用 4-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 得到化合 物 (184)(36％ )。 1

    [1537] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.80(1H， dd， J ＝ 4.76， 0.73Hz)， 8.02(1H， s)， 8.01(1H， s)， 7.94(1H， brs)， 7.73(1H， s)， 7.72(1H， s)， 7.60(1H， dd， J ＝ 4.76， 0.73Hz)， 7.39(1H， d， J ＝ 1.22Hz)， 7.36(1H， brs)， 7.29(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.14(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.22Hz)， 5.40(2H， s)， 4.16(2H， q， J ＝ 7.16Hz)， 1.40(3H， t， J ＝ 7.16Hz) ； LRMS(ESI)m/z 482[M+H]+。

    [1538] 实施例 185

    [1539] 4-{4-(4-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3-( 乙基氨基 ) 苯甲酰胺 (185)

    [1540] 按 照 实 施 例 176， 通 过 代 替 化 合 物 (157a) 而 使 用 化 合 物 (162a)， 代 替 4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 得到化 合物 (185)(35％ )。 1

    [1541] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.79(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.05(1H， brs)， 8.02(2H， s)， 7.74(1H， s)， 7.72(1H， s)， 7.61(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， brs)， 7.32(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.28(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.18(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.36(1H， t， J ＝ 5.85Hz)， 4.16(2H， q， J ＝ 7.24Hz)， 3.15(2H， dq， J ＝ 7.07， 5.85Hz)， 1.40(3H， t， J ＝ + 7.24Hz)， 1.07(3H， t， J ＝ 7.07Hz) ； LRMS(ESI)m/z 510[M+H] 。

    [1529] 114实施例 186

    [1543] 3- 氨基 -4-{4-(4-(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (186)

    [1544] 按 照 实 施 例 176， 通 过 代 替 化 合 物 (157a) 而 使 用 化 合 物 (158b)， 代 替 4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 得到 化合物 (186)(35％ )。 1

    [1545] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.80(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 8.04(1H， s)， 8.00(1H， s)， 7.94(1H， brs)， 7.73(1H， s)， 7.72(1H， s)， 7.60(1H， dd， J ＝ 4.88， 0.98Hz)， 7.39(1H， s)， 7.36(1H， brs)， 7.29(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.13(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 5.40(2H， s)， 4.53(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 1.45(3H， d， J ＝ 6.59Hz)， 1.44(3H， d， J ＝ 6.59Hz) ； LRMS(ESI)m/z + 496[M+H] 。

    [1546] 实施例 187

    [1547] 3-( 乙基氨基 )-4-{4-(4-(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (187)

    [1548] 按 照 实 施 例 176， 通 过 代 替 化 合 物 (157a) 而 使 用 化 合 物 (162a)， 代 替 4-( 吡 啶 -3- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐， 得到 化合物 (187)(40％ )。 1

    [1549] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.79(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.05(1H， brs)， 8.04(1H， s)， 8.02(1H， s)， 7.74(1H， s)， 7.73(1H， s)， 7.60(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 7.42(1H， brs)， 7.32(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 7.29(1H， d， J ＝ 8.05Hz)， 7.18(1H， dd， J ＝ 8.05， 1.71Hz)， 5.36(1H， t， J ＝ 5.61Hz)， 4.53(1H， tt， J ＝ 6.59， 6.59Hz)， 3.07(2H， dq， J ＝ 5.61， 7.31Hz)， 1.45(6H， d， + J ＝ 6.59Hz)， 1.17(3H， t， J ＝ 7.32Hz) ； LRMS(ESI)m/z 524[M+H] 。

    [1550] 实施例 188

    [1551] 3- 氯 -4-{4-(4-(1-( 羟基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苯甲酰胺 (188)

    [1552] 将化合物 (153a)(0.200g)、 碳酸铯 (0.880g) 和 3- 氯 -4- 氟苄腈 (0.154g) 悬浊在 DMSO(50mL) 中， 在 60℃搅拌 24 小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液， 用饱和食盐水清洗有 机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂， 得到 3- 氯 -4-{4- 碘 -3-( 三 氟 甲 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -1- 基 } 苄 腈， 不 进 行 纯 化 而 用 于 下 面 的 反 应。 将 3- 氯 -4-{4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 } 苄腈和 4-(1-( 羟基甲 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐 (0.129g)、 碳酸钾 (0.263g)、 氧化铜 (II)( 纳米粉 末 )(0.020g) 悬浊在 DMF(2.5mL) 中， 在 120℃搅拌 24 小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液， 使 用硅藻土 (Celite) 过滤不溶物， 蒸馏除去滤液的溶剂， 用中性硅胶柱色谱 ( 氯仿 / 甲醇 ) 纯化残渣， 得到化合物 (188)(0.012g， 3％ )。 1

    [1553] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.86(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 8.30(1H， brs)， 8.25(1H， d， J ＝ 1.71Hz)， 8.10(1H， s)， 8.08(1H， dd， J ＝ 8.29， 1.71Hz)， 7.98(1H， s)， 7.92(1H， d， J ＝ 8.29Hz)， 7.80(1H， s)， 7.76(1H， brs)， 7.74(1H， s)， 7.69(1H， d， J ＝ 4.88Hz)， 4.93(1H， t， J + ＝ 5.37Hz)， 4.17(2H， t， J ＝ 5.49Hz)， 3.75(2H， q， J ＝ 5.53Hz) ； LRMS(ESI)m/z 503[M+H] 。

    [1554] 实施例 1894-{4-(4-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -1- 基 }-3- 氯苯甲酰胺 (189)

    [1556] 按照实施例 107(2)， 通过代替化合物 (107a) 而使用化合物 (99a)， 代替 4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸盐而使用 4-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑盐酸 盐， 作为白色固体得到化合物 (189)(2 阶段收率， 15％ )。 1

    [1557] H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.66(1H， d， J ＝ 4.95Hz)， 8.26(1H， brs)， 8.23(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 1.81Hz)， 8.12(1H， s)， 8.04(1H， dd， J ＝ 8.24， 1.81Hz)， 7.93(1H， d， J ＝ 1.15Hz)， 7.81(1H， s)， 7.76(1H， d， J ＝ 8.24Hz)， 7.70(1H， brs)， 7.42(1H， d， J＝ 4.78Hz)， 7.38-7.29(5H， m)， 5.37(2H， s)， 3.24(1H， tt， J ＝ 6.76， 6.76Hz)， 1.12(6H， d， J＝ 6.76Hz).

    [1558] 试验例 1HSP90 结合活性的测定

    [1559] 首先， 如下制备纯化的 HSP90 溶液。通过将相当于人 HSP90alpha 蛋白质 (NCBI Reference Sequences 登录序号 NP_005339， 全长 732 个氨基酸 ) 的从第 2 氨基酸到第 236 氨 基 酸 的 HSP90alpha 基 因 (NCBI Reference Sequences 登 录 序 号 NM_005348) 区 域插入到 pET-19b(Novagen) 中， 构建在 N 末端具有 His 标签 (tag) 的表达 HSP90N 末端 蛋 白 质 的 质 粒 pET-HSP90N。 将 pET-HSP90N 导 入 到 大 肠 菌 (BL21(DE3)， Stratagene) 中 后， 在 0.5mM 异 丙 基 -β-D- 硫 代 半 乳 糖 吡 喃 糖 苷 (isopropyl-beta-D-thiogalactopyr anoside)(Sigma-Aldrich) 存 在 下， 在 37 ℃ 培 养 4 小 时， 将 回 收 的 大 肠 菌 悬 浊 在 Lysis buffer(50mM Tris-HCl(pH7.5)， 200mMNaCl) 中进行超声波破碎。将破碎的细胞溶液离心 分离 (40,000×g， 20 分钟 )， 将上清作为粗提取液。将该粗提取液通过 Ni Sepharose High Performance(GE Healthcare Biosciences 株 式 会 社 ) 色 谱、 HiLoad 26/60 Superdex 75pg(GE Healthcare Biosciences 株式会社 ) 分离后， 将 HSP90 蛋白质被浓缩的部份制备 为 50mM Tris-HCl(pH7.5)、 20 ％甘油 (glycerol) 溶液， 作为纯化 HSP90 溶液。分装纯化 HSP90 溶液， 使用前保存于 -80℃。

    [1560] HSP90 结合活性通过 AlphaScreen 竞争法体系测定。 将纯化 HSP90 溶液用 Binding buffer(50mM Tris-HCl(pH7.5)、 150mM NaCl、 0.1％ Triton-X100、 1mM DTT、 0.1％ BSA) 稀 释， 添加到含有被检测物质的 384 孔板 (#3673， CORNING) 中。在室温使其反应 2 小时后， 添加生物素标记的格尔德霉素使其达到 40nM， 再反应 1 小时。将检测混合物 (Detection mix)(20mM HEPES-KOH(pH7.5)、 0.5％ BSA、 0.04mg/mL Nickel Chelate Acceptor beads、 0.04mg/mLStreptavidin-coated Donor beads)(#6760619C， Perkin Elmer) 与反应溶液 等量添加到各孔中， 在暗处室温反应 1 小时后， 由多标签酶标仪 EnVision(Perkin Elmer) 测定荧光强度。将被检测物质未添加组 (control) 的荧光信号作为对照， 使用下述式求出 通过本发明化合物对生物素标记的格尔德霉素的结合的抑制率 (％ )。求出通过各化合物 的添加， 生物素标记的格尔德霉素的结合被抑制到对照的 50％时的浓度 (IC50(μM))， 作为 HSP90 结合的相对指标。

    [1561] 抑制率 (％ ) ＝ (C-T)/C×100

    [1562] T： 添加了被检测物质的孔的信号

    [1563] C： 未添加被检测物质的孔的信号

    [1564] 其结果， 本发明化合物显示出非常良好的 HSP90 结合活性， 与之相对， 比较化合物均未显示 HSP90 结合活性 ( 表 1)。

    [1565] 试验例 2 细胞增殖抑制的测定

    [1566] 通过结晶紫 (Crystal violet) 染色法， 实施细胞增殖的测定。 通过 American Type Culture Collection 将购入的 SK-BR-3 细胞 (HTB-30) 以 1 孔约 5,000 个接种于 96 孔板 (#353075， BD Biosciences)。以 37℃、 5％ CO2 培育， 在培养 24 小时后添加被检测物质， 再 培养 72 小时。将 25％戊二醛液 (#17025-25， Nacalai Tesque 株式会社 )， 以每 200μL 的 培养基加 20μL 的方式添加到各孔中， 在室温静置 20 分钟， 固定细胞。将板进行水洗并干 燥后， 在各孔添加 100μL 0.05％结晶紫 (crystal violet)(#038-17792， 和光纯药株式会 社 )/20％甲醇溶液， 在室温静置 20 分钟， 对细胞进行染色。 将板进行水洗并干燥， 在各孔添 加 100μL 0.05M NaH2PO4 和乙醇的混合液 ( 等量混合 )。用酶标仪 (Microplate Reader) (MTP-450， CORONA 电气株式会社 ) 测定 540nm 的吸光度， 作为各孔的细胞数的指标。将药 剂未处理组 (control) 的吸光度作为对照， 下述式求出通过本发明化合物对细胞增殖的抑 制率 (％ )。求出通过添加各化合物而将细胞数抑制到对照的 50％时的浓度 (IC50(μM))。

    [1567] 抑制率 (％ ) ＝ (C-T)/C×100

    [1568] T： 添加了被检测物质的孔的吸光度

    [1569] C： 未添加被检测物质的孔的吸光度

    [1570] 其结果， 本发明化合物抑制了乳腺癌细胞 SK-BR-3 的增殖， 与之相对， 比较化合物 均未抑制 SK-BR-3 的增殖 ( 表 1)。

    [1571] [ 表 1]

    [1572] [ 表 2]将在专利文献 2 实施例中记载的化合物作为比较化合物， 在本发明化合物对 HSP90 的结合试验和对癌细胞株 SKBR 的增殖抑制效果试验中进行了比较试验。 比较化合物 即使为高浓度， 在任何试验中也几乎没有显示抑制活性。其中， 比较化合物按照专利文献 2 记载的方法合成 ( 表 3)。

    [1576] [ 表 3]

    [1575] 120