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1、(10)授权公告号 CN 101541354 B (45)授权公告日 2012.11.21 CN 101541354 B *CN101541354B* (21)申请号 200780043270.9 (22)申请日 2007.10.10 60/828,840 2006.10.10 US A61L 27/18(2006.01) A61L 27/36(2006.01) A61L 27/50(2006.01) (73)专利权人 西洛诺瓦生物科学公司 地址 美国佐治亚州 (72)发明人 TA戈迪 NS昂 U弗里茨 O弗里茨 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人。
2、 焦丽雅 CN 1385142 A,2002.12.18, US 2005/0136093 A1,2005.06.23, (54) 发明名称 含聚磷氮烯的生物人工心瓣膜 (57) 摘要 本公开涵盖具有聚磷氮烯聚合物例如聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 的生物人工心瓣膜， 其显 示改善的抗血栓形成、 生物相容性和血相容性特 性。还描述了具有聚磷氮烯聚合物的生物人工心 瓣膜的生产方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.05.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2007/080969 2007.10.10 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/04。
3、5949 EN 2008.04.17 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 史巍 权利要求书 3 页 说明书 9 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 9 页 附图 3 页 1/3 页 2 1. 包含生物组织和式 (I) 所示的聚磷氮烯的生物人工心瓣膜 ： 其中 n 是 100 到 100,000 ； 并且 R1到 R6各自独立地选自烷基， 氨基烷基， 卤代烷基， 硫代烷基， 硫代芳基， 烷氧基， 卤代 烷氧基， 芳氧基， 卤代芳氧基， 烷基硫羟酸根， 芳基硫羟酸根， 烷基磺酰基， 烷基氨基， 包含选 自氮、 氧、 硫。
4、、 磷或其组合的一个或多个杂原子的杂环烷基， 或者包含选自氮、 氧、 硫、 磷或其 组合的一个或多个杂原子的杂芳基。 2. 权利要求 1 的生物人工心瓣膜， 其中 R1到 R6中至少一个是被至少一个氟原子取代 的烷氧基。 3. 权利要求 1 的生物人工心瓣膜， 其中所述聚磷氮烯是聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮 烯 。 4. 权利要求 1 的生物人工心瓣膜， 其中将所述聚磷氮烯涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝或其任 意组合至所述生物组织之内或之上。 5.权利要求1的生物人工心瓣膜， 其中将所述聚磷氮烯以1nm到100m的厚度涂覆至 所述生物组织之上。 6. 权利要求 1 的生物人工心瓣膜， 其中所。
5、述聚磷氮烯具有 10 百万到 13 百万道尔顿的 平均分子量。 7. 权利要求 1 的生物人工心瓣膜， 其中所述生物组织包含哺乳动物心瓣膜、 哺乳动物 心包或哺乳动物血管移植物中的至少一种。 8. 生产生物人工心瓣膜的方法， 包含 提供生物组织 ； 和 将所述生物组织与式 (I) 的聚磷氮烯接触 ： 其中 n 是 100 到 100,000 ； 并且 R1到 R6各自独立地选自烷基， 氨基烷基， 卤代烷基， 硫代烷基， 硫代芳基， 烷氧基， 卤代 烷氧基， 芳氧基， 卤代芳氧基， 烷基硫羟酸根， 芳基硫羟酸根， 烷基磺酰基， 烷基氨基， 包含选 自氮、 氧、 硫、 磷或其组合的一个或多个杂原子。
6、的杂环烷基， 或者包含选自氮、 氧、 硫、 磷或其 组合的一个或多个杂原子的杂芳基。 9. 权利要求 8 的方法， 其中将所述聚磷氮烯涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝或其任意组合至所 述生物组织之内或之上。 10.权利要求8的方法， 其中R1到R6中的至少一个是被至少一个氟原子取代的烷氧基。 11. 权利要求 8 的方法， 其中所述聚磷氮烯是聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 。 权 利 要 求 书 CN 101541354 B 2 2/3 页 3 12. 权利要求 8 的方法， 其中所述生物组织包含哺乳动物心瓣膜、 哺乳动物心包或哺乳 动物血管移植物中的至少一种。 13. 权利要求 8 的方法，。
7、 进一步包含 组合所述聚磷氮烯、 固定剂、 表面活性剂和可溶解聚磷氮烯的有机溶剂从而形成聚磷 氮烯溶液， 之后将所述生物组织与所述聚磷氮烯溶液接触。 14. 权利要求 13 的方法， 其中所述聚磷氮烯是聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 。 15. 权利要求 13 的方法， 其中所述固定剂选自甲醛、 戊二醛或其组合。 16. 权利要求 13 的方法， 其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯、 泊洛沙姆、 甘油、 聚乙 烯亚胺、 壳聚糖、 聚烯丙胺、 聚乙烯吡咯烷酮、 DEAE 葡聚糖或其组合。 17. 改善生物人工心瓣膜的抗血栓形成、 生物相容性或血相容性特性的方法， 包含 ： 将所述生物人工心瓣膜。
8、与式 (I) 聚磷氮烯接触 ： 其中 n 是 100 到 100,000 ； 并且 R1到 R6各自独立地选自烷基， 氨基烷基， 卤代烷基， 硫代烷基， 硫代芳基， 烷氧基， 卤代 烷氧基， 芳氧基， 卤代芳氧基， 烷基硫羟酸根， 芳基硫羟酸根， 烷基磺酰基， 烷基氨基， 包含选 自氮、 氧、 硫、 磷或其组合的一个或多个杂原子的杂环烷基， 或者包含选自氮、 氧、 硫、 磷或其 组合的一个或多个杂原子的杂芳基 ； 其中将所述聚磷氮烯涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝或其任意组合， 至生物人工心瓣膜之内或 之上。 18.权利要求17的方法， 其中将所述聚磷氮烯以1nm到100m的厚度涂覆至所述生物 人。
9、工心瓣膜之上。 19. 权利要求 17 的方法， 其中 R1到 R6中至少一个是被至少一个氟原子取代的烷氧基。 20. 权利要求 17 的方法， 其中所述聚磷氮烯是聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 。 21. 权利要求 17 的方法， 其中所述聚磷氮烯具有 10 百万到 13 百万道尔顿的分子量。 22. 权利要求 17 的方法， 进一步包含 组合所述聚磷氮烯、 固定剂、 表面活性剂和可溶解聚磷氮烯的有机溶剂从而形成聚磷 氮烯溶液， 之后将所述生物人工心瓣膜与所述聚磷氮烯溶液接触 ； 其中所述聚磷氮烯是聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 ； 所述固定剂选自甲醛、 戊二醛或其组合 ； 和 所述。
10、表面活性剂选自聚山梨醇酯、 泊洛沙姆、 甘油或其组合。 23. 包含哺乳动物心瓣膜和聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 的生物人工心瓣膜。 24. 生物人工心瓣膜的制造方法， 包含 提供哺乳动物心瓣膜 ； 和 将所述哺乳动物心瓣膜与聚 二 ( 三氟乙氧基 )- 磷氮烯 接触 ； 其中将所述聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝或其任意组合至所 权 利 要 求 书 CN 101541354 B 3 3/3 页 4 述哺乳动物心瓣膜之内或之上。 权 利 要 求 书 CN 101541354 B 4 1/9 页 5 含聚磷氮烯的生物人工心瓣膜 对相关申请的交叉引用 0001。
11、 本申请要求2006年10月10日提交的U.S.临时专利申请No.60/828,840的权益， 将其全部通过引用并入本文。 发明领域 0002 本发明涉及生物人工植入物例如具有抗血栓形成、 生物相容性和血相容性特性的 生物人工心瓣膜。 发明背景 0003 通过两侧压力差异引起开启和关闭从而保持血液的单向流动， 心瓣膜在循环功能 中发挥关键作用。然而， 天然心瓣膜可能因为各种病理原因例如狭窄和关闭不全变得机能 不良。狭窄的心瓣膜由于瓣组织僵硬而不能完全打开， 从而心脏需要做更多的功来迫使血 液通过瓣膜。关闭不全的瓣膜通过使血液返流回来源室引起无效的血液循环。 0004 在许多患者中， 可用人工心。
12、瓣膜代替病态心瓣膜。人工瓣膜可宽泛地分成两种主 要类型 ： 机械的和生物人工的。 机械瓣膜完全由合成材料构成并且耐久性优异。 传统机械心 瓣膜可以带来良好的流动工作特性并且可能比生物人工瓣膜更耐久， 但机械瓣膜也有许多 缺点。机械心瓣膜需要长期或者甚至终生的抗凝血疗法从而降低血栓形成和栓塞的风险。 这种方案实际上使得使用机械心瓣膜的患者几近成为血友病患者。 使用机械心瓣膜的患者 还需要严格的饮食和 / 或活动限制， 并且机械心瓣膜还可以发出讨厌的瓣膜 “咔嗒” 声。 0005 生物人工或生物学瓣包括任何含生物组织的瓣膜， 并且它们可以宽泛地分成两种 主要类型 ：“移植型” ， 其中基本上整个瓣。
13、膜都是从另外的个体移植而来 ； 和 “组织型” ， 其全 部或部分用天然组织部分例如瓣叶来构成。对移植型， 实际的心瓣膜取自死亡人体 ( 自体 移植或同种异体移植 ) 或者宰杀的猪或其它动物 ( 异种移植 )。可将取得的瓣膜保存和 / 或灭菌， 例如， 同种移植物通常冷藏保存而异种移植物通常交联在一般的戊二醛溶液中。 0006 组织型生物人工心瓣膜包含具有各种并入量的生物材料的组件。 生物学组织通常 取自牛的 ( 牛 )、 马的 ( 马 )、 猪的 ( 猪 ) 或其它哺乳动物来源的心瓣膜或心包膜。例如， 这 些瓣膜中的一些包括源自天然材料(通常为猪)的小叶并且还包括天然支撑结构或主动脉 壁的环。
14、。在其他瓣膜中， 修剪源自天然材料 ( 一般为牛心包 ) 的小叶并将其粘附至合成的、 近环形的结构或者模拟天然主动脉壁功能的环。在其他瓣膜中， 小叶和环形支撑环都由生 物聚合物例如胶原和 / 或弹性蛋白形成。包括某些生物组织或生物聚合物的全部这些瓣膜 在本文中都称作生物人工瓣膜， 还包括称作 “支架的” 瓣膜的这种组件， 其包括支架和生物 瓣膜部分。 0007 生物人工心瓣膜通常不如机械瓣膜耐久， 但它们能够降低与机械瓣膜有关的某些 风险， 比如降低血块形成、 可能的血栓形成和栓塞的风险和 / 或减少对长期抗凝血疗法的 需要。因此， 对组织型瓣膜来说与需要抗凝血剂有关的问题通常是短期的并且它们。
15、很少突 然失效。 此外， 生物人工心瓣膜设计上更接近天然瓣膜， 具有更佳的血液动力学并且不引起 说 明 书 CN 101541354 B 5 2/9 页 6 对血细胞的损伤。然而， 生物学心瓣膜并非不具风险。由于戊二醛固定术、 机械应力和磷酸 钙在表面的沉积， 生物学心瓣膜对变性和 / 或钙化敏感。由于生物学心瓣膜的变性， 这种瓣 膜通常工作约 10 到 15 年， 常常需要额外的手术来替换或修理瓣膜。 0008 所以， 需要改善生物或生物人工心瓣膜从而具有良好抗血栓形成、 生物相容性和 血相容性特性。这种生物人工心瓣膜应该对变性和 / 或钙化更不敏感， 并显著地改善所述 植入物的总寿命。发明。
16、概要 0009 本发明提供包含生物组织和式 (I) 所示的聚磷氮烯的生物人工心瓣膜 ： n 是 2 到 ； 并且 R1到 R6各自独立地选自烷 基， 氨基烷基， 卤代烷基， 硫代烷基， 硫代芳基， 烷氧基， 卤代烷氧基， 芳氧基， 卤代芳氧基， 烷 基硫醇酸根 (alkylthiolate)， 芳基硫醇酸根 (arylthiolate)， 烷基磺酰基， 烷基氨基， 二 烷基氨基， 包含选自氮、 氧、 硫、 磷或其组合的一个或多个杂原子的杂环烷基， 或者包含选自 氮、 氧、 硫、 磷或其组合的一个或多个杂原子的杂芳基。 0010 本发明还提供生产人工生物心瓣膜的方法， 包含提供生物组织并将该生物。
17、组织与 如本文所示的式 (I) 聚磷氮烯接触。例如， 可通过简单地将生物人工心瓣膜的表面与聚磷 氮烯接触， 将式 (I) 聚磷氮烯应用至生物人工心瓣膜的表面， 其中所述聚磷氮烯可以是任 何形式并且通常在溶液中， 含或不含其它组分例如表面活性剂或固定剂。 0011 本发明还提供生物人工心瓣膜的生产方法， 包含 ： 组合聚二(三氟乙氧基)磷氮 烯 聚合物、 固定剂、 表面活性剂和可溶解聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 的有机溶剂从而 形成溶液 ； 并且将该溶液应用 ( 接触 ) 至生物人工移植物。该聚磷氮烯的三氟乙氧基部分 是 2， 2， 2- 三氟乙氧基， 即 OCH2CF3。 0012 本发。
18、明还提供处理生物人工心瓣膜的方法， 包含将瓣膜中的组织与前文公开的式 (I) 代表的聚磷氮烯接触。本发明还提供生物人工移植物， 包含 ： 生物组织 ； 和应用至所述 生物组织的聚磷氮烯例如聚 二 ( 三氟乙氧基 )- 磷氮烯 聚合物。 0013 本发明还提供包含生物组织和前文公开的式 (I) 聚磷氮烯的生物人工移植物， 其 中通过涂覆组织和浸入组织中的至少一种将所述聚磷氮烯掺入植入物。 0014 本发明进一步提供改善生物人工心瓣膜的抗血栓形成、 生物相容性、 或血相容性 特性的方法， 包含将所述生物人工心瓣膜与本文提供的式 (I) 聚磷氮烯接触， 其中将所述 聚磷氮烯涂覆、 扩散、 浸渍、 接。
19、枝或其任意组合至所述生物人工心瓣膜之内或之上。 0015 在另一方面， 本发明提供包含哺乳动物心瓣膜和聚二(三氟乙氧基)磷氮烯的 生物人工心瓣膜。本发明还提供生物人工心瓣膜的制造方法， 包含 ： 提供哺乳动物心瓣膜 ； 和将所述哺乳动物心瓣膜与聚 二 ( 三氟乙氧基 )- 磷氮烯 接触 ； 其中将所述聚 二 ( 三 氟乙氧基 ) 磷氮烯 涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝或其任意组合至所述哺乳动物心瓣膜之内或之 上。 附图说明 0016 图 1 是猪的移植型 ( 异种移植 ) 心瓣膜的透视图， 可如本文公开来处理。 说 明 书 CN 101541354 B 6 3/9 页 7 0017 图 2 是人。
20、的移植型 ( 同种移植 ) 心瓣膜的透视图， 可如本文公开来处理。 0018 图 3 举例说明示例性的组织型心瓣膜， 表示为打开 (A) 和闭合 (B) 形式， 可如本文 公开来处理。 0019 图 4 举例说明组织型心瓣膜的另一个实例， 表示为打开 (A) 和闭合 (B) 形式， 可如 本文公开来处理。 0020 图 5 举例说明组织型心瓣膜的又一个实例， 可如本文公开来处理， 其中所述组织 小叶粘附于适于移植的合成环形部分。 发明详述 0021 本发明涉及生物人工心瓣膜移植物， 其包括包含磷氮烯基聚合物即聚磷氮烯的生 物人工心瓣膜。此外， 本发明提供生产包含聚磷氮烯的生物人工心瓣膜的方法。。
21、用于本文 中， 涉及心瓣膜时， 措辞 “处理” 看作比术语如 “涂覆” 更宽泛。经处理的心瓣膜是以任意方 式与聚磷氮烯接触的心瓣膜， 无论聚磷氮烯与心瓣膜在接触时以何种具体机理相互作用， 只要某些聚磷氮烯保持在所述经处理的心瓣膜之内或之上。例如， 在经处理的心瓣膜中， 除了如 “涂覆” 中仅在表面上聚集或成层， 所述聚磷氮烯还可以扩散入或者被浸渍入或接枝 至生物组织， 尽管不要求任何特定的相互作用模式或机理。所以， 如本文所用，“处理” 包括 涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝等， 及其任意组合， 还有聚磷氮烯与生物组织相互作用的任意其它方 式。 0022 发现当用来涂覆各种非生物材料时， 特定的磷。
22、氮烯基聚合物聚二(三氟乙氧基) 磷氮烯 具有良好的生物相容性和抗血栓形成特性。参见德国专利 No.DE 196 13 048。还 参见， 例如， 美国专利申请公开Nos.2003/0157142 A1和2005/0136093 A1， 将其全部通过引 用并入本文。本公开涉及磷氮烯基聚合物特别是聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 的用途， 用来处理用于生物人工心瓣膜的生物材料。 0023 本发明的生物人工心瓣膜包括并入生物组织的任何瓣膜， 包括所述 “移植型” ， 其 中基本上全部瓣膜都移植自另一个体 ； 和所述 “组织型” ， 其用天然组织部分例如瓣膜小叶 构成。 例如， 在这方面， 生物人工。
23、心瓣膜可以由哺乳动物心瓣膜、 哺乳动物心包、 哺乳动物血 管移植物、 其它哺乳动物器官等构成。例如， 哺乳动物器官包括人的、 牛的或猪的心脏。所 以， 所述生物人工心瓣膜通常包含生物心瓣膜或者改装为心瓣膜的生物组织。 0024 在 本 发 明 的 某 些 优 选 实 施 方 式 中，将 式 (I) 代 表 的 优 选 聚 磷 氮 烯 用 来 处 理 生 物 人 工 心 瓣 膜，而 在 某 些 方 面 用 来 涂 覆 生 物 人 工 心 瓣 膜。 0025 n 是 2 到 ； 并且 R1到 R6是各自独立的变量并且各自独立地选自烷基， 氨基烷基， 卤代烷基， 硫代烷基， 硫代芳基， 烷氧基， 卤。
24、代烷氧基， 芳氧基， 卤代芳氧基， 烷基硫醇酸根， 芳基硫醇酸根， 烷基磺酰基， 烷基氨基， 二烷基氨基， 包含选自氮、 氧、 硫、 磷或其组合的一个 或多个杂原子的杂环烷基， 或者包含选自氮、 氧、 硫、 磷或其组合的一个或多个杂原子的杂 芳基， 或者适于计划用途的其它类似基团。指出式 (I) 中的 n 可以高达意在确定 n 值， 从 说 明 书 CN 101541354 B 7 4/9 页 8 而包含可以具有至多约 75 百万道尔顿的平均分子量的聚磷氮烯聚合物。例如， 在一方面， n 可以是至少约 100 到约 100,000。在另一方面， 指出式 (I) 中的 n 可以是意在确定 n 值。
25、 是约 4,000 到约 50,000， 更优选地 n 是约 7,000 到约 40,000， 最优先地 n 是约 13,000 到约 30,000。 0026 在另一方面， 指出式 (I) 中的 n 可以高达意在确定 n 值， 从而包含其中分子量是 至少约 70,000g/mol 的聚磷氮烯聚合物。在另一方面， 可以选择 n 以使平均分子量为至少 约 1,000,000g/mol。进一步地， 可以选择 n 以使平均分子量为至少约 1,000,000g/mol。在 还另一方面， 平均分子量的有用范围是约 7106g/mol 到约 25106g/mol。 0027 悬垂侧基 R1到 R6是各自独。
26、立的变量从而可以是相同或不同的。进一步地， R1到 R6可以是经取代的或未经取代的。在一方面， 例如， 基团 R1到 R6中至少一个可以是未经 取代的烷氧基例如乙氧基 (OCH2CH3) 或正丙氧基 (OCH2CH2CH3)。在另一方面， 例如， 取代基 或基团 R1到 R6中至少一个是被至少一个氟原子取代的烷氧基部分。此外， 当 R1到 R6是 烷氧基时， 可以用氟原子完全取代氢原子， 从而所述烷氧基是全氟化的。有用的氟取代烷 氧基基团 R1到 R6的实例包括， 但不限于 OCF3、 OCH2CF3、 OCH2CF2CF3、 OCH(CF3)2、 OCCH3(CF3)2、 OCH2CF2CF。
27、2CF3、 OCH2(CF2)3CF3、 OCH2(CF2)4CF3、 OCH2(CF2)5CF3、 OCH2(CF2)6CF3、 OCH2(CF2)7CF3、 OCH2CF2CHF2、 OCH2CF2CF2CHF2、 OCH2(CF2)3CHF2、 OCH2(CF2)4CHF2、 OCH2(CF2)5CHF2、 OCH2(CF2)6CHF2、 OCH2(CF2)7CHF2等。基团 R1和 R6还可以是卤代烷氧基， 其可以包括经氟 -、 氯 -、 溴 - 和 / 或 碘代 - 取代的烷氧基。 0028 在另一方面， 式 (I) 的 R1到 R6可以独立地选自烷基， 或者包含烷基的其它取代基 例。
28、如烷氧基、 烷基磺酰基、 氨基烷基、 卤代烷基、 烷硫基等。在这方面， 任何烷基可以是， 例 如， 具有1到约20个碳原子的直链或支链烷基， 所述烷基还可以是被进一步取代的， 例如被 至少一个卤素原子例如氟原子或者其它官能基团例如上述对R1到R6基团说明的那些取代。 指明烷基基团诸如丙基或丁基时， 意在包含所述具体烷基基团的任意异构体。 0029 烷氧基的实例包括， 但不限于， 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和丁氧基， 其也可进一步被 至少一个氟原子取代， 优选 2， 2， 2- 三氟乙氧基。 0030 烷基磺酰基的实例包括， 但不限于， 甲基磺酰基、 乙基磺酰基、 丙基磺酰基和丁基 磺酰基。 0。
29、031 二烷基氨基的实例包括， 但不限于， 二甲基 -、 二乙基 -、 二丙基 - 和二丁基氨基。 0032 示例性芳氧基基团包括， 例如， 具有一个或多个芳族环系的化合物， 所述化合物具 有至少一个氧原子、 非氧原子和 / 或具有烷氧基取代基的环， 芳基基团可以是经取代的， 例 如被至少一个前文定义的烷基或烷氧基所取代。 芳氧基基团的实例包括， 但不限于， 苯氧基 和萘氧基及其衍生物， 包括例如经取代的苯氧基和萘氧基。 0033 所述杂环烷基基团可以是， 例如， 包含3到10个原子的环系， 其中至少一个环原子 是氮、 氧、 硫、 磷或这些杂原子的任意组合。所述杂环烷基基团可以是经取代的， 例。
30、如， 被如 前文所定义的至少一个烷基或烷氧基取代基所取代。 杂环烷基基团的实例包括， 但不限于， 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基和吗啉基及其经取代的类似物。 0034 所述杂芳基基团可以是， 例如具有一个或多个芳族环系的化合物， 其中至少一个 环原子是氮、 氧、 硫、 磷或这些杂原子的任意组合。 所述杂芳基基团可以是经取代的， 例如被 前文定义的至少一个烷基或烷氧基取代基所取代。 杂芳基基团的实例包括， 但不限于， 咪唑 说 明 书 CN 101541354 B 8 5/9 页 9 基、 噻吩、 呋喃、 噁唑基、 吡咯基、 吡啶基、 吡啶醇基 (pyridinolyl)、 异喹啉基和喹啉基及其 。
31、衍生物。 0035 在本发明另一方面， 将所述生物人工心瓣膜用聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 来 处理和可选地涂覆。 0036 在本发明的又一方面， 生物人工移植物包括生物组织和应用至所述生物组织的聚 磷氮烯例如聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 聚合物。所述生物组织可以包括心瓣膜、 心包、 血管移植物、 旁通管或身体器官， 特别是哺乳动物心瓣膜、 哺乳动物心包、 哺乳动物血管移 植物或哺乳动物器官。实例包括人的、 牛的或猪的心瓣膜 ； 人的、 牛的或猪的心包 ； 人的、 牛 的或猪的血管移植物 ； 或者人的、 牛的或猪的器官。 0037 用聚磷氮烯以任何方式处理本发明的生物人工心瓣膜， 。
32、所述方式使得所述聚磷氮 烯与所述生物材料接触并以某种方式相互作用从而将某些聚磷氮烯保持在经处理的心瓣 膜之内或之上。 在一方面， 所述生物材料的处理方法通常包括如下步骤 ： 组合聚磷氮烯聚合 物、 固定剂、 表面活性剂和所述聚磷氮烯聚合物在其中至少部分溶解从而形成溶液的溶剂， 将所述溶液应用至所述生物人工移植物。许多有机溶剂， 包括极性有机溶剂适于所述聚磷 氮烯溶液的制备。 在一方面， 显示在水中的一定溶解度或与水的混合度的溶剂是适宜的， 例 如， 丙酮、 四氢呋喃等。对于喷雾应用， 挥发醚溶剂例如二甲基醚是适宜的。 0038 例如， 适宜的溶剂包括， 但不限于， 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸。
33、丁酯、 乙酸戊酯、 乙 酸己酯、 乙酸庚酯、 乙酸辛酯、 丙酮、 甲基乙基酮、 甲基丙基酮、 甲基异丁基酮、 四氢呋喃、 环 己酮、 二甘醇二甲醚、 叔丁基甲基醚、 二甲基醚、 六氟苯、 四甲基脲、 四甲基胍、 二甲基乙酰胺 等， 及其任意组合。另外， 可以使用这些溶剂的混合物， 或可以加入其它溶剂或非溶剂例如 乙烷、 丙烷、 丁烷、 戊烷、 己烷、 庚烷、 甲苯、 苯、 二甲苯、 均三甲苯、 二乙基醚、 水等来补充任一 溶剂。在又一个方面， 在特定的温度和压力参数下形成适宜溶剂例如二氧化碳或二甲基醚 中的聚磷氮烯超临界溶液， 并用来处理目标基底。另外， 可以向所述聚磷氮烯溶液中加入 其它成分。
34、， 其实例包括， 但不限于， 调节溶解度的共溶剂、 表面活性剂、 分散剂、 乳化剂、 填充 剂、 稳定剂、 染料、 色素、 湿润剂、 均化剂、 分层剂、 粘合剂等， 及其任意组合。 用来与生物人工 移植物中的生物组织接触的聚磷氮烯溶液通常包含至少一种通式 (I) 化合物， 在溶剂中的 浓度是约 0.1到约 99。 0039 可通过任意方法或以任意方式将聚磷氮烯应用至所述生物人工移植物。 如本文所 用， 术语 “应用” 是指以任何方式 “接触” ， 并且使用时并不涉及任何通过其聚合物可与它所 应用至的心瓣膜相互作用的具体机理或反应。因此， 可以通过本文说明的任何处理和 / 或 涂覆来应用所述聚磷。
35、氮烯。本发明的优选聚磷氮烯聚合物是聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮 烯。 用所述聚磷氮烯来处理生物组织的时间和温度在本发明中不是关键， 但可以进行调节 从而适应所需应用的具体需要。 0040 例如， 聚磷氮烯和生物材料间的接触时间可以是约 1 秒到数天。在这方面， 例如， 接触时间可以是约20秒到约3天， 从约1分钟到约1天， 从约3分钟到约6小时， 或者从约5 分钟到约 3 小时。处理步骤的温度也不是关键， 只要该温度适合所述生物组织。例如， 生物 人工移植物可以通过浸入聚磷氮烯溶液中来接触， 随即取出， 然后空气干燥从而蒸发溶剂。 在此情况下， 与溶液的接触时间主要取决于溶剂的挥发性。 在。
36、另一方面， 所述生物人工移植 物可以通过浸入聚磷氮烯溶液中来接触， 并在所述溶液中保持一段时间， 随后取出并干燥。 说 明 书 CN 101541354 B 9 6/9 页 10 在此情况下， 与溶液的接触时间取决于所述移植物在所述溶液中保持的时间以及溶剂的挥 发性。因此， 可以通过任何方法将所述聚磷氮烯应用至所述生物人工移植物。 0041 通常， 选择对所选具体接触时间足够高的温度， 从而所述聚磷氮烯可以充分与所 述生物材料相互作用从而保持在所述经处理的心脏之内或之上， 但是不能高到不利地影响 所述生物材料。例如， 在此方面， 接触温度可以是约 4到约 50、 约 10到约 40或约 15到。
37、约 37。通常所述接触时间取决于溶剂的蒸发速率。在一方面， 优选接触温度是大 致室温， 即约 18到约 24。在另一方面， 约 3 到约 5 分钟的接触时间和大致室温的温度 也很合适。如果应冷却移植物， 可使用低至约 3到约 4的接触温度。在这方面， 约 4到 约 37的接触温度是适宜的。 0042 固定剂的实例可以包括各种功能有机溶剂， 其实例包括， 但不限于， 醛、 胺、 多胺、 氨基硅烷等。醛的实例包括， 但不限于， 甲醛、 戊二醛、 乙醛、 丙醛、 2- 甲基丙醛、 丁醛、 异丁 醛、 2- 甲基丁醛、 2- 乙基丁醛、 戊醛、 2- 甲基戊醛、 1， 6- 己二醛、 己醛、 2- 乙。
38、基己醛、 庚醛、 辛 醛、 壬醛、 癸醛、 十一醛、 十二醛， 或其任意组合。固定剂的组合包括可用醛的组合。不受理 论限制地， 认为醛固定剂的作用方法是醛的失水共缩聚反应， 或者胺和醛缩合形成酰胺， 例 如聚 ( 乙烯亚胺 ) 和醛的组合可以形成交联的稳定界面。 0043 氨基硅烷固定剂的实例， 包括， 但不限于， (3- 氨基丙基 ) 三乙氧基硅烷、 (3- 氨基 丙基 ) 三甲氧基硅烷、 N-(2- 氨基乙基 )-3- 氨基丙基三甲氧基硅烷、 二 (3- 三甲氧基硅烷 基 ) 丙基 乙二胺、 (3- 三甲氧基硅烷基丙基 ) 二亚乙基三胺等。此外， 脲基封端硅烷和缩 水甘油基封端硅烷可以充当。
39、适宜的固定剂。脲基封端硅烷的实例包括， 但不限于， - 脲基 丙基三甲氧基硅烷和 - 脲基乙基三甲氧基硅烷。缩水甘油基封端硅烷的实例， 包括， 但 不限于， 3-( 缩水甘油氧基丙基 ) 三乙氧基硅烷、 3-( 缩水甘油氧基丙基 ) 三甲氧基硅烷和 3-( 缩水甘油氧基丙基 ) 二甲基乙氧基硅烷和 3-( 缩水甘油氧基丙基 )- 甲基二甲氧基硅 烷。 0044 在又一个方面， 所述可溶解聚磷氮烯的有机溶剂可以是醛并充当固定剂。在另一 方面， 可以在特别适宜的溶剂中进行聚磷氮烯的溶解， 所述溶剂例如二甲氧基甲烷 ( 单甘 醇二甲醚 ) 或原甲酸三甲酯， 其可在酸性条件下水解从而原位形成甲醛， 由。
40、此固定目标组 织， 并且在将聚磷氮烯沉淀在组织上的同时各自浸渍组织。 0045 表面活性剂可以是阴离子、 阳离子或两性离子的， 只要所述表面活性剂与整个组 合物相容。 例如， 有用的表面活性剂包括， 但不限于， 聚山梨醇酯、 泊洛沙姆、 甘油、 聚乙烯亚 胺、 壳聚糖、 聚烯丙胺、 聚乙烯吡咯烷酮、 PVP、 DEAE 葡聚糖等， 及其任意组合。 0046 此外， 所述聚磷氮烯可以与或者可替代地不与下述物质组合使用 ： 单体、 寡聚或聚 合的粘合促进剂， 连接层， 表面活性剂， 分散剂， 填充剂， 稳定剂， 或者旨在改善所述聚磷氮 烯和所述生物人工移植物相互接触时它们之间的界面相容性和 / 或。
41、稳定性的任何其它试 剂。这种界面相容性和 / 或稳定性有助于实现所需的生物医学和机械弹性性能。 0047 在又一个方面， 通过预先形成聚磷氮烯膜并随后将所述膜应用至所述生物人工移 植物或者用所述生物人工移植物来接触所述聚磷氮烯， 可以用所述聚磷氮烯来涂覆所述 生物人工移植物。可以用本文所描述的粘合促进剂来应用所述膜， 或者可替代地通过应 用也与聚磷氮烯结合的组织粘合剂， 或者简单地将所述膜溶剂焊接至所述基底， 其中所述 溶剂将基底表面改性从而所述膜与所述基底良好地结合。形成聚磷氮烯膜的实例提供于 说 明 书 CN 101541354 B 10 7/9 页 11 U.S.Patent No.7,。
42、265,199， 通过引用将其全部引入本文。不受理论限制， 认为两种成分间 可以形成半互穿网络。 然而， 本发明涵盖生物人工移植物和聚磷氮烯的任意组合， 包括预先 形成的应用至生物人工移植物的聚磷氮烯膜， 而无论所述聚磷氮烯与生物人工移植物以何 种机理相互作用。 0048 一旦所述聚磷氮烯和所述生物组织相接触， 无需任何其它方法即可蒸发所述溶剂 和剩余的挥发物。在这方面， 例如， 以受控方式优化地设定基底上的溶剂蒸气浓度， 以及压 力和温度。干燥步骤的压力和温度也不是关键， 只要该压力和温度适于该生物组织。 0049 在又一方面， 本发明涉及处理生物人工心瓣膜的方法， 包括将所述心瓣膜组织与 。
43、本文所提供的由式 (I) 代表的聚磷氮烯相接触的步骤。这方面可进一步包括用所述聚磷氮 烯来涂覆所述组织和 / 或用所述聚磷氮烯来浸渍所述组织， 所述浸渍是指部分或完全填充 入或者穿透或穿入。 因此， 本公开还提供改善生物人工心瓣膜的抗血栓形成、 生物相容性或 血相容性特性的方法， 包含将所述生物人工心瓣膜与上述式 (I) 的聚磷氮烯接触， 其中将 所述聚磷氮烯涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝或其任意组合至所述生物人工心瓣膜的之内或之上。 0050 本发明可用于任何组织型生物人工心瓣膜， 其包含具有各种量、 甚至少量生物材 料的组件。例如， 某些这种瓣膜仅包括源自天然材料例如猪或牛或其他哺乳动物来源。
44、的小 叶， 还有合成的环形结构或支撑所述瓣膜的支架。 在其它瓣膜中， 所述小叶和所述环形支撑 环都由生物聚合物例如胶原和 / 或弹性蛋白构成。全部这些瓣膜， 包括所述生物聚合物瓣 膜和包含支架和生物瓣膜部分的所谓支架瓣膜， 都可用于本发明。 此外， 对可以使用的具体 生物组织并无限制， 尽管组织通常取自牛、 马或猪的心瓣膜或心包膜。因此， 可用于上述心 瓣膜组织的生物组织的实例可以包括哺乳动物心包、 哺乳动物心瓣膜、 哺乳动物血管移植 物或哺乳动物器官例如心脏。 0051 应用至人和其他动物的组织型生物假体的装置的实例见于美国专利 Nos 3,656,185 和 4,106,129。目前生产并。
45、且上市的组织型瓣膜的两种实例是 Mitroflow International， Inc.， 11220 VoyagerWay， Unit 1， Richmond， B.C.， Canada V6X 351 的 MITROFLOWTMHeartValve，和 Sorin Biomedical， S.P.A.， 13040 Saluggia(VC)， Italy 的 Bovine Pericardial Valve。 0052 在本发明的另一个优选实施方式中， 生物人工移植物包括生物组织和应用至所述 生物组织的聚 二 ( 三氟乙氧基 ) 磷氮烯 聚合物。所述生物组织可以包括前文描述的任 意生物组。
46、织， 包括心瓣膜、 血管移植物、 旁通管或其它身体器官。 0053 根据上述任意实施方式涂覆的生物人工心瓣膜可以具有约 1nm 到约 100m 的涂 层厚度。在这方面， 所述生物人工心瓣膜可以具有约 1nm 到约 10m 或者约 1nm 到约 1m 的涂层厚度。 0054 处理和 / 或涂覆技术方法可以包括但不限于喷雾涂覆、 浸渍涂覆、 电子自旋 (electrospinning)、 表面互穿网络、 相分离、 沉淀等。因此， 处理和 / 或涂覆可以通过将生 物人工心瓣膜与聚磷氮烯接触的任何方法来实现。 0055 本发明优点可以包括改善的生物相容性 ( 例如， 降低的血小板粘附和蛋白结合以 及无。
47、血栓形成 )、 细菌抵抗力、 抗再狭窄、 血相容性、 减少生物心瓣膜组织的钙化、 增加组织 耐久性和对异体移植的有害免疫反应的减少。 0056 在另一方面， 本发明提供减少哺乳动物心瓣膜组织钙化的方法， 以及将抗钙化特 说 明 书 CN 101541354 B 11 8/9 页 12 性赋予哺乳动物心瓣膜的方法， 包含将所述哺乳动物心瓣膜与聚磷氮烯接触。 在这方面， 所 述聚磷氮烯可以是聚二(三氟乙氧基)磷氮烯、 本文公开的任何其他聚磷氮烯或本文公 开的聚磷氮烯的任意组合。 此外， 所述聚磷氮烯可以涂覆、 扩散、 浸渍、 接枝或其任意组合至 所述哺乳动物心瓣膜的之内或之上。 0057 在附图中。
48、举例说明本发明的实施方式和方面的实例。 例如， 图1和2是可用于本发 明中的两种移植型心瓣膜的透视图。图 1 是可如本文公开来处理的猪移植型 ( 异体移植 ) 心瓣膜 5 的透视图， 图中还有天然小叶 10 和支撑性的环形部分 15。类似地， 人移植型 ( 自 体移植 ) 心瓣膜 20 在图 2 中画作透视图， 其中示出天然小叶 25 和支撑环形部分 30。 0058 图 3 显示示例性的组织型心瓣膜 35， 表示为打开和闭合形式。图 3A 中， 打开的管 状瓣膜和支撑环形部分 40 具有柔性结合部或折缝 45、 50、 55、 60、 65 和 70。图 3B 是闭合状 态的图 3A 所描述。
49、瓣膜的透视图， 显示支撑环形部分 40 和柔性结合部或折缝 45、 50、 55、 60、 65 和 70， 对应图 3A 中的打开形式。 0059 图 4 代表本发明的另一个实施方式。在图 4A 中， 管状瓣膜 75 是打开状态并且具 有柔性的结合部或折缝 80、 85 和扩展部分 90。图 4B 显示闭合状态的图 4A 实施方式， 描述 柔性结合部 80 和 85 具有足够的支持从而保持它们的相对位置并具有足够的柔性来闭合， 从而在扩展部分 90 可以进行紧密结合， 由此切断血流。 0060 图 5 举例说明组织型心瓣膜 100 的又一个实例， 其中组织小叶附于适于移植的合 成环形部分。在图 5 中， 所述生物人工心瓣膜包含生物组织 105， 具有尖瓣 110 和包壳 115， 形如主动脉窦， 附于更具刚性的环形框架 。