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一种治疗心律失常的中药及制备方法
    【技术领域】
     本发明涉及一种中药， 特别是涉及一种治疗心律失常的中药。背景技术 冠心病目前仍是发达国家危害人类健康与生命的首要致死原因， 并已经上升为包 括中国在内的发展中国家的头号杀手。尽管世界卫生组织采取了诸多的防治措施， 但是仍 然不是乐观的。尤其是心律失常虽已老年患者居多， 但是随着社会发展及生活方式的多元 化， 在中青年人群发病日益递增， 严重的心律不齐， 多伴有头晕、 胸闷、 胸痛、 气急、 多汗、 颜 面苍白、 四肢发冷、 抽搐、 昏迷等。 轻微的心律不齐仍可以照常工作和学习可无任何不适， 偶 尔查体时被发现， 但突然发作治疗不及时， 严重的则危及生命。 对冠心病基础病变引发 “心 律失常、 青年人 “阵发性心律失常” 临床多是对症治疗， 而且长期用药， 毒副作用在所难免， 现代医疗的 “射频消融术” 对部分患者适应， 但从经济及安全考虑不为多数患者认同。 而 传统的祖国医学以天然的植物中草药为主， 在降低心肌耗氧量， 提高心肌对血氧的耐受性 延长心肌存活时间， 清除自由基， 减轻再注自由基对心肌损伤， 调整心脏传导失衡及心肌细 胞的营养供应， 增强机体耐缺氧能力， 镇静安神解除焦虑等， 具有独特的优势。
     尽管中药治疗 “冠心病” “心律失常” 国内亦有诸多报道。但是经过临床观察， 大 多数患者效果并不理想， 这就反映在有关的剂量、 疗程和用药的指征末统—， 中药的药理作 用与中医辨证论治的组方原则尚不完全清楚。
     发明内容
     本发明的目的， 是提供一种具有化瘀通脉， 安神定志的治疗心律失常的中药及制 备方法。
     本发明的处方是 ： 炙甘草 15g 潞党参 10g 桂枝 5g 苦参 5g 紫丹参 10g 川芎 10g 五味子 5g 炒枣仁 10g 赤芍 5g 灵磁石 10g( 先煎 ) 生龙牡 10g( 先煎 ) 方解 本方中重用炙甘草——益气补中通阳化气为君药， 以达复脉之功效。党参， 桂枝， 温通 心阳，紫丹参， 川芎， ——活血化瘀， 行气止痛为臣药。苦参——苦寒清热泻火， 安定神志。 生龙牡， 灵磁石， 五味子， 炒枣仁——养血柔肝， 镇静安神为佐药。 炙甘草又可起到调节诸药 兼顾使药作用。
     该方组合功效， 酸枣仁， 生龙牡， 灵磁石能补益心脏之气阴 ； 紫丹参、 党参、 酸枣仁 能补益肝脏之气阴， 加磁石， 兴奋加镇静， 具镇静安神之功， 能抑制虚性兴奋， 治神经衰弱之 失眠有良效 ； 并且酸枣仁镇静与催眠作用显著， 可双向调节大脑神经调节， 类似安定作用。 桂枝加枣仁， 具辛通加酸收， 有缓和作用， 能调节心血管系统植物神经之紊乱， 治心动过速， 各种早搏明显有效。 方中苦参， 苦寒清心， 有类似黄连作用。 据现代药理研究， 有抗心律失常即抑制异位起搏点和直接快速阻断心肌微型折返作用 ； 辅以丹参、 酸枣仁、 生龙牡， 灵磁石、 以增强镇静之效 ； 佐以甘草调和苦参的苦寒之性。诸药相伍， 功同力专， 故获良效。
     一种治疗心律失常的中药制备方法 ： 按处方量称取 10 倍量各药材。苦参、 川芎、 五味子用 60 ～ 80% 乙醇加热回流 2 小时， 过滤， 得滤液 （Ⅰ） 及药渣分别存放备用。
     灵磁石、 生龙牡加水煎煮 60min 后， 加入炙甘草、 潞党参、 桂枝、 紫丹参、 炒枣仁、 赤芍及苦参、 川芎、 五味子药渣， 加水提取 2 ～ 3 次， 第一次加 8 ～ 10 倍量的水， 煎煮 2 小 时， 第二、 三次加水 6 ～ 8 倍量， 煎煮 1.5 小时。合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至约 800ml， 滤过。 滤液加乙醇使含醇量达 70%， 搅匀， 静置 12 小时， 滤过， 得滤液 （Ⅱ） 。合并滤液 （Ⅰ） 及滤液 （Ⅱ） ， 减压回收乙醇至无醇味， 药液浓缩至相对密度为 1.08 ～ 1.13 （50 ～ 55℃侧） 的清膏， 喷雾干燥 （进口温度 190 ～ 200℃， 出口温度 90 ～ 95℃） ， 即得。
     本方继承发扬祖国的传统医学， 首次提出了辨证与辨病相结合为大法的组方原 则。在经典古方的基础之上发挥中医药的特色， 为 “冠心病” “心律失常” 患者预防和治疗提 供新的治疗途径。 本方借鉴了古方炙甘草汤的经验并根据辨证与辨病相结合的原则， 为冠 心病， 心律失常而创立的。 组方前参考了部分文献资料有关重要的药理研究， 本方多数体现 了单味药的共性作用， 但根据不同特点， 及应用君臣佐使得剂量不同， 作用的强度不同。既 能活血化瘀， 又兼顾安神镇静作用， 这种协同作用不仅用于器质性心脏病引起的心律失常， 同时对植物功能性紊乱而诱发的心律失常效果显著， 以此证明了本方的合理性及独特性。 该方易于为广大患者接受而不失中药传统的成分的保留， 疗效确切， 服用方便， 安全经济。 对造福人类， 提高冠心病患者生活质量具有不可估量的社会及经济效应和应用价值。
     药理实验 首先将本方与同类中成药和西药的比较有关中西药抗心律失常临床应用很多。 而困扰 心律失常治疗的最大问题就是西药的毒副作用， 许多药物治疗的有效剂量与引发毒副反应 的剂量非常相近， 用不够剂量控制不住心律失常， 用足剂量又有可能引起更严重的心律失 常， 甚至增加心血管病的死亡率 （如常用的心律平， 慢心律， 美托洛尔， 乙胺碘呋酮等 ） 。临 床上应用的中药有稳心颗粒由党参、 黄精、 三七、 琥珀、 甘松、 五味子等药物组成， 主要功能 益气养阴、 宁心复脉、 活血化瘀、 定悸安神功效， 对早搏、 房颤及快速型心律失常具有一定的 疗效。益心复脉颗粒由人参、 麦冬、 五味子、 黄芪、 丹参、 川芎等药物组成， 主要功能益气养 阴活血复脉为主， 对于体虚久病， 缓慢性心律失常患者改善比较明显。
     利用中药复方从多靶点对心律不齐有双向调节作用。方法采用 Swis Webster 雄 性大鼠作为造模对象。
     实验 1 ： 应用心脏电生理检查测定窦房结功能、 制作心律失常模型、 观察心率与房 室传导功能变化， 以中成药 “稳心颗粒” 为阳性对照， 旨在探讨以下问题 ： （1） 在生理状态 下， 治疗心律失常的中药对大鼠窦房结起搏与传导功能的影响 ； （2） 治疗心律失常的中药 对大鼠心脏固有心率的影响 ； （3） 治疗心律失常的中药对 “阿托品” “维拉帕米” 造成的大 鼠心律失常模型心率与房室传导功能的影响 ； （4） 治疗心律失常的中药防治快慢性心律失 常的机制 ； （5） 观察治疗心律失常的中药不同剂量组别实验结果的差异。
     方法 ： （1） 健康雄性大鼠 36 只， 每只体重为 250-300 克。随机分为五组， 分别为空 白对照组、 稳心颗粒对照组、 治疗心律失常的中药高剂量组、 中剂量组、 低剂量组。 （2） 按照分组情况给予大鼠 2-4 毫升早晚灌胃两周。经颈外静脉将自制电极送至右心房上部， 应用 分级递增刺激法测定窦房结恢复时间 （SNRT） 、 校正窦房结恢复时间 （CSNRT） ， 应用 Narula 法测定窦房传导时间 （SACT） 。 （3）测定心脏固有心率 （IHR） ： 经腹腔缓慢推注美托洛尔 0.2mg/kg 10min 后， 再缓慢推注硫酸阿托品 0.5mg/kg， 记录注射后 5-10min 内最快且稳定 的心率。 （4） 经腹腔静脉缓慢推注硫酸阿托品 0.5mg/kg 造成快速心律失常 10min 后维拉帕 米 1.6mg/kg， 观察造模后即刻、 30min、 60min、 90min、 120min 各组动物心率与房室传导功能 变化。 （5） 所有数据应用 SPSS 软件进行统计学处理。
     结果 ： （1） 治疗心律失常的中药各组间自主心率均无显著性差异 （P>0.05） 。 （2） 治疗心律失常的中药高剂量组、 中剂量组、 稳心颗粒对照组窦房结恢复时间 （SNRT） 较空白 对照组显著缩短 （P<0.01 或 P<0.05） 。高剂量组、 校正窦房结恢复时间 （CSNRT） 较空白对照 组显著缩短 （P<0.05） 。 （3） 治疗心律失常的中药高剂量组、 稳心颗粒对照组窦房传导时间 （SACT） 较空白对照组显著缩短 （P<0.05） 。 （4） 治疗心律失常的中药高剂量组、 稳心颗粒对照组心脏固有心率 （IHR） 均 显著高于空白对照组 （P<0.01） 。 （5） 各组动物造模后即刻心率与自主心率相比， 均有显著 性差异 （P<0.05） 。造模后即刻、 30min、 60min 、 90min、 120min， 治疗心律失常的中药高剂量 组在 60min、 120min 恢复显著高于空白对照组和稳心颗粒对照组 （P<0.05） 。治疗心律失常 的中药中剂量组、 稳心颗粒对照组部分房室传导功能恢复正常或房室传导阻滞程度减轻， 空白对照组无一例恢复正常， 治疗心律失常的中药高剂量组、 房室传导改善明显优于空白 对照组和稳心颗粒对照高剂量组 （P<0.05） 。 结论 ： （1） 生理状态下， 治疗心律失常的中药可显著提高家大鼠窦房结起搏与传 导功能 ； （2） 可显著提高家大鼠心脏固有心率 ； （3） 治疗心律失常的中药显著抑制阿托品造 成的大鼠快速性心律失常模型有明显的改善作用 ； （4） 治疗心律失常的中药治疗心律失常 的机制可能与提高窦房结自律性与传导性， 改善房室传导功能有关。
     实验 2 ： 用于冠状动脉粥样病变， 改善心肌缺血。证明治疗心律失常的中药具有扩 张冠状动脉， 增加冠脉血流量， 提高心脏传导系统及机体耐缺氧能力， 并可抑制迷走神经兴 奋， 镇静安神作用。
     方法 ： 建立血管内膜损伤大鼠模型。正常对照组 （36 只） 未给任何处理 ； 假手术组 （36 只） 开腹后缝合， 不插入球囊导管 ； 模型组 （36 只） 与本方组 （36 只） 。首先水合氯醛 0.6 毫升腹腔注射， 充分麻醉后固定四肢， 从大鼠左侧或右侧的股动脉施行手术， 将长度为 2 厘 米、 直径为 0.138 毫米的导丝的插入， 深度达胸主动脉位置后停留 1 分钟 , 来回重复三次， 以造成内膜剥离和动脉血管扩张。随后取出导丝， 结扎股直肌和股内侧肌之间的股动脉分 枝的近端， 松开髂部动脉上的丝线， 恢复血流。造模时间持续 3 天， 术后 24 小时内正常普通 饲料喂养。
     治疗心律失常的中药在造模 24 小时后开始每天予（100mg/kg） 灌胃， 模型组给予 生理盐水 （NS） 3ml 灌胃， 均连续 14 天。分别于 3 天、 7 天和 14 天处死实验大鼠， 全部实验 动物在预定时间处死前从腹腔静脉采集血标本进行分离血清待测定。
     采用 ELISA 方法测定血清超氧化物歧化酶 （SOD） 活性和丙二醛 （MDA） 及血清乳酸 脱氢酶 (LDH) 磷酸肌酸激酶 （CPK） ， 细胞凋亡因子 p53 蛋白含量。ELISA 试剂盒由尚柏生物 医学技术 ( 北京 ) 有限公司提供。利用 DNX - 9620 电脑洗板机 Metertech Σ960 型酶标
     仪测定。 统计学处理所有数据采用 SPSS10．0 软件包进行统计学分析， 计量数据以均数 ± 标准差 ( ±S) 表示， 多组间均数比较采用方差分析， 组间比较采用 t 或 X 检验， P<0.05 为 差异有统计学意义。
     结果 ： （1） 治疗心律失常的中药可明显增强缺血心肌的超氧化物歧化酶 （SOD） 活 性； （2） 治疗心律失常的中药可降低心肌丙二醛 (MDA) 含量 ； 明显改善犬急性心肌缺血和心 肌梗塞 ； （3） 治疗心律失常的中药可明显降低血清乳酸脱氢酶 （LDH） 和磷酸肌酸激酶 （CPK） 细胞凋亡因子 （p53） 蛋白含量 ； 可显著增加大鼠的冠脉流量， 降低冠脉阻力， 改善心肌的供 血； 降低心率， 降低氧利用率、 耗氧量， 减少心肌细胞的过度凋亡 ； 使心脏的泵功能得以加 强。
     临床研究 临床病例采集 ： 共分为中药 1 组 （治疗心律失常的中药） ； 中药 2 组 （益心复脉颗粒） ； 中 药3组 （稳心颗粒） ； 常规西药组 （硝酸酯类） 全部研究对象随机分组后即开始服药， 观察病例， 记录中医证候变化情况。
     舌苔， 脉象 , 心率， 心律， 血压改变， 及心电图， 心脏彩超证候积分变化 （积分可分 为显效， 有效， 无效， 总有效率） 。
     记录所有观察对象的一般资料、 临床心电图特点、 心脏彩超检查结果及并发症情 况。数据统计学分析用 SPSS13.0 软件 ； 计数资料采用 T 检验 ； 符合正态分布的计量资料以 X±s 表示， 两样本方差齐采用 t 检验， 结果与同类西药及中成药比较 P<0.05， 有统计学意 义。　 观察指标 全部研究对象随机分组后即开始服药 , 观察病例 , 记录中医证候变化情况。
     舌苔， 脉象 , 心率， 心律， 血压改变， 及心电图， 心脏彩超证候积分变化 （积分可分 为显效， 有效， 无效， 总有效率） 。
     结果 （1） 胸闷， 气短， 惊悸等 （无心脏基础病变发生的快速心律失常患者） 临床疗效中医证候 积分改善情况 ： 中药 1 组临床有效率最高， 其次为中药 2 组和中药 3 组， 而常规西药组为最低。
     中药 1 组的临床疗效高于常规西药组 （80.2% ： 52.0%） 、 ( P <0.01)， 中药 2 组和中 药 3 组与常规西药组差异 62.3% ： 58.0% ： 52.0% ( P <0.05) , 而中药 2 组与中药 3 组之间 差异均无统计学意义 P ＞ 0.05） （2） 心悸， 气短 胸痛 （既往史有心脏基础病变发生的心律失常患者） 临床疗效。 中医证候积分改善情况 ： 中药 1 组的临床疗效高于常规西药组 （74.0% ： 58.0% P <0． 05) 中药 2 组和中药 3 组 与常规西药组差异 （63.3% ： 68.0% ： 58.0% P <0.05)， 而中药 2 组与中药 3 组之间差异均无 统计学意义 P ＞ 0.05） 。
     （3）心电图积分改善情况 ： 中药 1 组的中医证候积分改善最为显著 （29.2% ： 18% P<0.01） ， 其次为中药 2 组和中药 3 组， 常规西药组改善最轻 （20.2% ： 22.6% :18% P<0.05） 。
     2 心脏超声积分改善情况显示， 中药 1 组发生二尖瓣及主动脉瓣返流的比例明显
     低于常规西药组 （16% ： 28% P<0.01） 。中药 2 组与 3 组与常规西药组（20.2% ： 22.6% ： 28% P<0.05） 。中药 2 组和中药 3 组之间差异均无统计学意义。
     功能 ： 化瘀通脉， 安神定志。
     主治 ： 常用于冠心病， 不稳定型心绞痛， 病毒性心肌炎后期， 风湿性心脏病， 心肌病 变， 及先天性心脏病等。
     用法用量 ： 每日 3 次， 每次 2 g。
     实施例 1 按处方量称取 10 倍量各药材。
     苦参、 川芎、 五味子用 60% 乙醇加热回流 2 小时， 过滤， 得滤液 （Ⅰ） 及药渣分别存 放。
     灵磁石、 生龙牡加水煎煮 60min 后， 加入炙甘草、 潞党参、 桂枝、 紫丹参、 炒枣仁、 赤芍及苦参、 川芎、 五味子药渣， 加水提取 3 次， 第一次加 8 倍量的水， 煎煮 2 小时， 第二、 三 次加水 6 倍量， 煎煮 1.5 小时。合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至约 800ml， 滤过。滤液加乙醇使 含醇量达 70%， 搅匀， 静置 12 小时， 滤过， 得滤液 （Ⅱ） 。合并滤液 （Ⅰ） 及滤液 （Ⅱ） ， 减压回收 乙醇至无醇味， 药液浓缩至相对密度为 1.08 ～ 1.13（50 ～ 55℃） 的清膏， 喷雾干燥 （进口 温度 190 ～ 200℃， 出口温度 90 ～ 95℃） ， 即得。 实施例 2 按处方量称取 10 倍量各药材。
     苦参、 川芎、 五味子用 80% 乙醇加热回流 2 小时， 过滤， 得滤液 （Ⅰ） 及药渣分别存 放。
     灵磁石、 生龙牡加水煎煮 60min 后， 加入炙甘草、 潞党参、 桂枝、 紫丹参、 炒枣仁、 赤芍及苦参、 川芎、 五味子药渣， 加水提取 2 次， 第一次加 10 倍量的水， 煎煮 2 小时， 第二次 加水 8 倍量， 煎煮 1.5 小时。合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至约 800ml， 滤过。滤液加乙醇使含 醇量达 70%， 搅匀， 静置 12 小时， 滤过， 得滤液 （Ⅱ） 。合并滤液 （Ⅰ） 及滤液 （Ⅱ） ， 减压回收乙 醇至无醇味， 药液浓缩至相对密度为 1.08 ～ 1.13（50 ～ 55℃） 的清膏， 喷雾干燥 （进口温 度 190 ～ 200℃， 出口温度 90 ～ 95℃） ， 即得。
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