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1、(10)授权公告号 CN 103285428 B (45)授权公告日 2015.01.28 CN 103285428 B (21)申请号 201310149279.5 (22)申请日 2013.04.26 A61L 27/48(2006.01) A61L 27/46(2006.01) (73)专利权人 珠海市红旌发展有限公司 地址 102299 北京市昌平区南邵镇兴昌路 1 号科技园东区 1 栋 5 层 (72)发明人 蓝海 时圣涛 任方萍 黎国康 (74)专利代理机构 北京市百伦律师事务所 11433 代理人 周红力 CN 102489231 A,2012.06.13, 说明书第 0003-。
2、0023 段 . CN 101773684 A,2010.07.14, 说明书第 0005-0009 段 . JP 2003-190271 A,2003.07.08, 全文 . CN 102205149 A,2011.10.05, 全文 . US 2005/0053638 A1,2005.03.10, 全文 . 范子千等 . 纳米纤维素研究及应用进展 II.高分子通报 .2010,( 第 3 期 ), 第 41 页第 5 段至 42 页末段 . 黄江鸿等 . 纳米羟基磷灰石复合聚乳酸人工 骨的研究进展 .实用骨科杂志 .2011, 第 17 卷 ( 第 10 期 ), 第 910 页左栏末段至。
3、右栏第 1 段 . 袁晔等 . 纳米纤维素研究及应用进展 I.高 分子通报 .2010,( 第 2 期 ), 第 75-79 页 . (54) 发明名称 一种人工骨材料及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种人工骨材料的制备方法， 该制备方法包括 ： 提供原料， 所述原料包括羟基 磷灰石、 聚乳酸和纳米纤维素。所述制备方法包 括 ： 将聚乳酸溶于溶剂中， 配制成质量百分比浓 度为 1 5的聚乳酸溶液 ； 将纳米纤维素和羟 基磷灰石加入聚乳酸溶液， 搅拌共混、 105干燥 10 24h、 研磨得到人工骨材料 ； 所述制备方法还 可以包括 ： 将聚乳酸、 纳米纤维素及羟基磷灰石 加入挤出机中。
4、熔融共混520分钟， 175185 挤出， 粉碎得到人工骨材料。 该材料具有优秀的生 物活性、 生物相容性和骨传导性， 不但孔隙率高、 孔隙交通性能好， 而且强度高、 机械性能好， 可作 为人工骨或其他硬组织的替代材料， 还能够应用 于 3D 打印。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 周丹 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)授权公告号 CN 103285428 B CN 103285428 B 1/1 页 2 1. 一种人工骨材料的制备方法， 该制备方法包括 ：。
5、 提供原料， 所述原料包括羟基磷灰 石、 聚乳酸和纳米纤维素， 其中提供的所述羟基磷灰石占原料总重量的 40 60， 所述聚乳酸占原料总重量的 30 50， 所述纳米纤维素占原料总重量的 0.5 10 ； 所述人工骨材料的制备方法包括 ： 步骤 (S1200) 溶液共混法制备羟基磷灰石 / 聚乳酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 将所述聚乳酸溶于溶剂中， 配制成质量百分比浓度为 1 5的聚乳酸溶液 ； 之后将所 述纳米纤维素和所述羟基磷灰石加入制备所得的聚乳酸溶液， 搅拌共混、 105干燥 10 24h、 研磨得到人工骨材料 ； 其中， 配制所述聚乳酸溶液的溶剂为下列中的任意一种 ： 四氢呋喃和 。
6、1,4- 二氧六环。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 进一步包括步骤 (S1100) 制备羟基磷灰石 ： 配制 0.025 0.2mol/l 含 Ca2+溶液， 按照 Ca/P 摩尔比为 1.67 的比例， 将含 Ca2+溶液滴入 H3PO4 溶液中， 之后用碱性溶液调节pH值为710之间， 老化2448h， 洗涤， 105干燥， 研磨得 羟基磷灰石。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 所述含 Ca2+溶液为 CaCl2或 Ca(NO3)2。 4. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其中， 调节 pH 值的所述碱性溶液为氨水或氢氧化 钠。 5. 根据权利要求 2 所述的制备。
7、方法， 其中， 步骤 (S1100) 中 105干燥的时间为 2 4 天。 6. 根据权利要求 1-5 中任意一项制备方法得到的人工骨材料。 权 利 要 求 书 CN 103285428 B 2 1/5 页 3 一种人工骨材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种材料， 尤其涉及一种人工骨材料及其制备方法。 背景技术 0002 事故或疾病所造成的骨缺损是临床常见的病例， 目前常用的修复材料有自体骨、 异体骨以及人工骨合成材料， 这些材料均在一定程度上存在不足， 不能完全满足临床的需 要。天然骨本身是纳米羟基磷灰石和胶原的复合材料， 因此纳米羟基磷灰石就成了最重要 的骨修复和替代材料。。
8、 用纳米羟基磷灰石所制造的人工骨材料植入人体后能通过正常的新 陈代谢途径置换 Ca、 P， 可通过羟基形成的氢键与人体组织达到完美的亲和， 生物相容性极 好， 无免疫排异现象， 是一种生物性能优越的人工骨材料， 被广泛应用于临床。 然而， 纳米羟 基磷灰石属于生物陶瓷材料， 不可避免的存在一些性能缺陷， 如脆性， 抗弯曲强度较低， 不 能用于负重部位骨缺损的修复， 并且煅烧后结晶度比较高， 很难为机体降解和吸收。 0003 因此， 希望提供一种生物相容性好、 机械强度高的人工骨材料。 发明内容 0004 为此， 本发明提出了一种可以解决上述问题的至少一部分的新型人工骨材料。 0005 根据本发。
9、明的一个方面， 提供了一种人工骨材料的制备方法， 该制备方法包括 ： 提 供原料， 所述原料包括羟基磷灰石、 聚乳酸和纳米纤维素。 0006 优选地， 所述羟基磷灰石的粒径为20-60nm。 纳米级的羟基磷灰石具有纳米尺寸效 应、 大比表面积以及自强界面结合， 与大尺寸羟基磷灰石相比物理力学性能更优。 0007 用纳米羟基磷灰石所制备的人工骨材料植入人体后能通过正常的新陈代谢途径 置换 Ca、 P， 可通过羟基形成的氢键与人体组织达到完美 的亲和， 生物相容性极好， 无免疫 排异现象， 是一种生物性能优越的人工骨材料， 被广泛应用于临床。 0008 聚乳酸 （PLA） 是一种新型的生物降解材料。
10、， 使用可再生的植物资源 （如玉米） 所提 出的淀粉原料制成。 淀粉原料经由发酵过程制成乳酸， 再通过化学合成转换成聚乳酸， 其具 有良好的生物可降解性， 使用后能被自然界中微生物完全降解， 最终生成二氧化碳和水， 不 污染环境， 这对保护环境非常有利， 是公认的环境友好材料。此外， 聚乳酸是一种高分子材 料， 利用聚乳酸良好的加工性和优良的柔韧性和断裂伸长性可以弥补磷灰石的不足。但是 该复合材料仍然存在机械性能差、 孔隙率低、 孔隙交通性能差的缺点。 0009 纤维素是自然界主要是植物通过光合作用合成的取之不尽、 用之不绝的天然高分 子。将纤维素用酸水解处理即可得到尺寸在纳米范围内的纳米纤维。
11、素。与普通的纤维素相 比， 纳米纤维素具有很多优良的性能， 如高纯度、 高结晶度、 高杨氏模量， 还具有高强度、 高 生物降解性和良好的生物相容性等。将羟基磷灰石、 聚乳酸与纳米纤维素采用仿生矿化的 方法制备复合材料， 用于人体支架材料， 可显著提高支架的机械性能， 并提高其孔隙率及孔 隙交通性能。 0010 可选地， 根据本发明的制备方法， 其中提供的所述羟基磷灰石占原料总重量的 说 明 书 CN 103285428 B 3 2/5 页 4 4060， 所述聚乳酸占原料总重量的3050， 所述纳米纤维素占原料总重量的0.5 10。 当纳米纤维素占原料总重量的0.510时， 制备出的人工骨材料。
12、的机械强度最优。 0011 可选地， 根据本发明的制备方法， 包括步骤S1200溶液共混法制备羟基磷灰石/聚 乳酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 0012 将所述聚乳酸溶于溶剂中， 配制成质量百分比浓度为 1 5的聚乳酸溶液 ； 之 后将所述纳米纤维素和所述羟基磷灰石加入制备所得的聚乳酸溶液， 搅拌共混、 105干燥 10 24h、 研磨得到人工骨材料。 0013 可选地， 根据本发明的制备方法， 包括步骤S2200熔融共混法制备羟基磷灰石/聚 乳酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 将所述聚乳酸、 所述纳米纤维素和所述羟基磷灰石加入挤出 机中熔融共混 5 20 分钟， 175 185挤 出， 粉碎得。
13、到人工骨材料。 0014 可选地， 根据本发明的制备方法， 进一步包括步骤 S1100 制备羟基磷灰石 ： 配制 0.025 0.2mol/l 含 Ca2+溶液， 按照 Ca/P 摩尔比为 1.67 的比例， 将含 Ca2+溶液滴入 H3PO4 溶液中， 之后用碱性溶液调节pH值为710之间， 老化2448h， 洗涤， 105干燥， 研磨得 羟基磷灰石。 0015 可选地， 根据本发明的制备方法， 所述含 Ca2+溶液为 CaCl2或 Ca（NO3） 2。 0016 可选地， 根据本发明的制备方法， 其中， 调节 pH 值的所述碱性溶液为氨水或氢氧 化钠。 0017 可选地， 根据本发明的制备。
14、方法， 其中， 步骤 S1100 中 105干燥的时间为 2 4 天。将羟基磷灰石干燥 2 4 天能够保证材料中的水分完全蒸发， 从而在研磨的时候避免 羟基磷灰石粉体团聚， 以便更容易地获得纳米羟基磷灰石。 0018 可选地， 根据本发明的制备方法， 配制所述聚乳酸溶液的溶剂为下列中的任意一 种 ： 氯仿、 四氢呋喃和 1,4- 二氧六环。 0019 根据本发明的另一个方面， 提供了一种人工骨材料。 0020 本发明提供的人工骨材料包括羟基磷灰石、 聚乳酸和纳米纤维素， 极大地提高了 材料的生物相容性和机械强度。将纳米纤维素与羟基磷灰石和聚乳酸复合， 结合 3D 打印技 术， 可制备成高孔隙率。
15、、 高机械强度的人工骨， 不仅能够提供临床的需求， 还能够根据需要 进行定制， 以满足个性化需要。 附图说明 0021 通过阅读下文优选实施方式的详细描述， 各种其他的优点和益处对于本领域普通 技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的， 而并不认为是对本发明 的限制。而且在整个附图中， 用相同的参考符号表示相同的部件。其中在附图中， 参考数字 之后的字母标记指示多个相同的部件， 当泛指这些部件时， 将省略其最后的字母标记。 在附 图中 ： 0022 图 1 示出了根据本发明一个实施方式的人工骨材料的制备方法 ； 以 及 0023 图 2 示出了根据本发明一个实施方式的人工骨材料。
16、的制备方法。 具体实施方式 0024 本发明提供了许多可应用的创造性概念， 该创造性概念可大量的体现于具体的上 说 明 书 CN 103285428 B 4 3/5 页 5 下文中。 在下述本发明的实施方式中描述的具体的实施例仅作为本发明的具体实施方式的 示例性说明， 而不构成对本发明范围的限制。 0025 本发明所述的人工骨材料的制备方法包括两种， 分别为溶液共混法和熔融共混 法。 0026 其中， 溶液共混法的制备方法如下所述 ： 0027 首先进入步骤 S1100 制备羟基磷灰石 ： 配制浓度为 0.025 0.2mol/l 含 Ca2+溶 液， 按照Ca/P摩尔比为1.67的比例， 将。
17、含Ca2+溶液滴入H3PO4溶液中， 之后用碱性溶液调节 pH 为 7 10， 老化 24 48h， 洗涤， 105干燥 2 4 天， 研磨得羟基磷灰石。其中， 所述含 Ca2+溶液为 CaCl2或 Ca（NO3） 2。所述碱性溶液为氨水或氢氧化钠。所述溶剂为下列中的 任意一种 ： 氯仿、 四氢呋喃和 1,4- 二氧六环。然后进入步骤 S1200 制备羟基磷灰石 / 聚乳 酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 将聚乳酸溶于溶剂中， 配制成质量百分比浓度为 1 5的聚乳 酸溶液 ； 将纳米纤维素和步骤 S1100 制备的粒径在纳米级的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶 液， 搅拌共混、 105干燥 10 24。
18、h、 研磨得到人工骨材料。 0028 熔融共混法的制备方法如下所述 ： 首先进入步骤 S1100 制备羟基磷灰石 ： 配制浓 度为0.025-0.2mol/l含Ca2+溶液， 按照Ca/P摩尔比为1.67的比例， 将含Ca2+溶液滴入H3PO4 溶液中， 之后用碱性溶液调节 pH 为 7 10， 老化 24 48h， 洗涤， 105干燥 2 4 天， 研磨 得羟基磷灰石。所述含 Ca2+溶液为 CaCl2或 Ca（NO3） 2。所述碱性溶液为氨水或氢氧化钠。 所述溶剂为下列中的任意一种 ： 氯仿、 四氢呋喃和 1,4- 二氧六环。然后进入步骤 S2200 制 备羟基磷灰石/聚乳酸/纳米纤维素复。
19、合材料 ： 将聚乳酸、 纳米纤维素和步骤S1100制备的 粒径在纳米级的羟基磷灰石加入挤出机中熔融共混 5 20 分钟， 175 185挤出， 而后粉 碎得到人工骨材料。 0029 下面结合附图和具体的实施方式对本发明作进一步的描述。 0030 首先通过具体示例对溶液共混法制备人工骨材料作进一步地解释 ： 0031 实施例 1 0032 图 1 示出了根据本发明一个实施方式的人工骨材料的制备方法。 0033 首先进入步骤 S1100 制备羟基磷灰石 ： 配制浓度为 0.2mol/l 的 Ca（NO3） 2溶液 20ml， 按照 Ca/P 摩尔比为 1.67 的比例， 边搅拌边将 Ca（NO3）。
20、 2溶液缓慢滴入 24ml 浓度为 0.1mol/lH3PO4溶液中， 之后用氨水溶液调节 pH 为 8， 生成羟基磷灰石的凝胶体， 经 24h 老 化， 洗涤， 置于 105的干燥箱中干燥 2 天， 得纳米级的羟基磷灰石粉体。 0034 然后进入步骤 S1200 制备羟基磷灰石 / 聚乳酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 将聚乳酸 溶于 1,4- 二氧六环中， 配制成 10ml 浓度为 5的溶液， 加入步骤 S1100 制备的纳米羟基磷 灰石和质量百分比为 1的纳米纤维素强力搅拌共混， 之后置于 105的烘箱中干燥 12h， 球磨 8h， 得复合材料粉体。 0035 实施例 2 0036 图 1。
21、 示出了根据本发明一个实施方式的人工骨材料的制备方法。 0037 首先进入步骤 S1100 制备羟基磷灰石 ： 配制浓度为 0.05mol/l 的 CaCl2溶液 100ml， 按照 Ca/P 摩尔比为 1.67 的比例， 边搅拌边将 CaCl2溶液缓慢滴入 30ml 浓度为 0.1mol/l 的 H3PO4溶液中， 之后用氢氧化钠溶液调节 pH 为 7.5， 生成羟基磷灰石的凝胶体， 经 24h 老化， 洗涤， 置于 105的干燥箱中干燥 2 天， 研磨得纳米级的羟基磷灰石粉体。 说 明 书 CN 103285428 B 5 4/5 页 6 0038 然后进入步骤 S1200 制备羟基磷灰石。
22、 / 聚乳酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 将聚乳酸 溶于四氢呋喃中， 配制成 16ml 浓度为 3的溶液， 加入步骤 S1100 制备的纳米羟基磷灰石 和质量百分比为 1的纳米纤维素强力搅拌共混， 之后置于 105的烘箱中干燥 12h， 球磨 10h， 由此得到人工骨材料。 0039 以下通过具体示例对熔融共混法的制备人工骨材料作进一步地解释 ： 0040 实施例 3 0041 图 2 示出了根据本发明一个实施方式的人工骨材料的制备方法。 0042 首先进入步骤 S1100 制备羟基磷灰石 ： 配制浓度为 0.1mol/l 的 CaCl2溶液 65ml， 按照 Ca/P 摩尔比为 1.67 的。
23、比例， 边搅拌边将 CaCl2溶液缓慢滴入 39ml 浓度为 0.1mol/ lH3PO4溶液中， 之后用氢氧化钠溶液调节pH为7， 生成羟基磷灰石的凝胶体， 经36h老化， 洗 涤， 置于 105的干燥箱中干燥 3 天， 研磨得纳米级的羟基磷灰石粉体。 0043 然后进入步骤 S2200 制备羟基磷灰石 / 聚乳酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 将质量百 分比为 55的羟基磷灰石、 质量百分比为 40的聚乳酸和质量百分比为 5的纳米纤维素 加入到双螺杆挤出机中熔融共混， 挤出温度为180， 共混时间为10分钟。 待材料冷却后放 入粉碎机中粉碎， 由此得到人工骨材料。 0044 实施例 4 00。
24、45 图 2 示出了根据本发明一个实施方式的人工骨材料的制备方法。首先进入步骤 S1100 制备羟基磷灰石 ： 配制浓度为 0.1mol/l 的 CaCl2溶液 65ml， 按照 Ca/P 摩尔比为 1.67 的比例， 边搅拌边将 CaCl2溶液缓慢滴入 39ml 浓度为 0.1mol/lH3PO4溶液中， 之后用氢氧化 钠溶液调节 pH 为 7， 生成羟基磷灰石的凝胶体， 经 36h 老化， 洗涤， 置于 105的干燥箱中干 燥 3 天， 研磨得纳米级的羟基磷灰石粉体。 0046 然后进入步骤 S2200 制备羟基磷灰石 / 聚乳酸 / 纳米纤维素复合材料 ： 将质量百 分比为 50的羟基磷。
25、灰石、 质量百分比为 49.5的聚乳酸和质量百分比为 0.5的纳米纤 维素加入到双螺杆挤出机中熔融共混， 挤出温度为 180， 共混时间为 5 分钟。待材料冷却 后放入粉碎机中粉碎， 由此得到人工骨材料。 0047 为了充分证明根据本发明的制备方法得到的羟基磷灰石/胶原/纳米纤维素复合 材料具有优良的性能， 选取了实施例 1、 实施例 2、 实施例 3 和实施例 4 制备得到材料， 进行 了弯曲性能测试和拉伸性能测试。 0048 测试 1 ： 0049 根据 GB1040-79 分别将羟基磷灰石颗粒， 以及实施例 1、 实施例 2、 实施例 3 和实施 例 4 得到的羟基磷灰石 / 聚乳酸 /。
26、 纳米纤维素颗粒制成弯 曲强度测试试样。 0050 用 Instron1341 材料试验机对试样进行弯曲性能测试， 试样检测环境为 ： 加载速 度 10mm/ 分钟 , 室温 ： 25， 湿度 ： 65， 0051 计算公式 ： 0052 其中 f- 弯曲强度， MPa ； P- 破坏载荷， N ； L- 试样的跨距， mm ； b- 试样宽度， mm ； h- 试样厚度， mm。 0053 具体测试结果如下表所示 ： 0054 说 明 书 CN 103285428 B 6 5/5 页 7 项目空白 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 弯曲强度 /Mpa12815614516816。
27、0 0055 根据上表的数据可以看出， 加入纳米纤维素对人工骨材料进行改性后， 得到的羟 基磷灰石 / 聚乳酸 / 纳米纤维素复合材料的弯曲强度都得到了提高。 0056 测试 2 0057 根据 GB1040-79 分别将羟基磷灰石颗粒， 以及实施例 1、 实施例 2、 实施例 3 和实施 例 4 得到的羟基磷灰石 / 聚乳酸 / 纳米纤维素颗粒制成拉伸强度测试试样。 0058 用 Instron1341 材料试验机对试样进行拉伸强度性能测试， 试样检测环境为 ： 加 载速度 10mm/ 分钟 , 室温 ： 25， 湿度 ： 75， 0059 计算公式 0060 其中 t- 拉伸强度， MPa。
28、 ； P- 破坏载荷， N ； a- 试样的中间宽度， mm ； h- 试样厚度， mm。 0061 具体测试结果如下表所示 ： 0062 项目空白 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 拉伸强度 /Mpa3752434749 0063 根据上表的数据可以看出， 加入纳米纤维素对人工骨材料进行改性后， 得到的羟 基磷灰石 / 聚乳酸 / 纳米纤维素复合材料的拉伸强度都得到了提高。 0064 应该注意的是， 上述实施例对本发明进行说明而不是对本发明进行限制， 并且本 领域技术人员在不脱离所附权利要求的范围的情况下可设 计出替换实施例。在权利要求 中， 不应将位于括号之间的任何参考符号构造成对权利要求的限制。单词 “包含” 不排除存 在未列在权利要求中的元件或步骤。位于元件之前的单词 “一” 或 “一个” 不排除存在多个 这样的元件。单词第一、 第二、 以及第三等的使用不表示任何顺序。可将这些单词解释为名 称。 说 明 书 CN 103285428 B 7 1/1 页 8 图 1图 2 说 明 书 附 图 CN 103285428 B 8 。