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1、(10)申请公布号 CN 102302806 A (43)申请公布日 2012.01.04 CN 102302806 A *CN102302806A* (21)申请号 201110261127.5 (22)申请日 2011.09.06 A61L 31/06(2006.01) A61L 31/16(2006.01) (71)申请人 西南交通大学 地址 610031 四川省成都市二环路北一段 111 号西南交通大学科技处 (72)发明人 周绍兵 李龙 李金绒 杨光 罗超 (74)专利代理机构 成都信博专利代理有限责任 公司 51200 代理人 张澎 (54) 发明名称 一种用于瘢痕修复的可降解高分。
2、子载药纤维 膜 (57) 摘要 本发明公开了一种用于瘢痕修复的可降解高 分子载药纤维膜， 净重 0.01-5 份的瘢痕修复药物 溶液分散于 100 份重的可生物降解的高分子材料 溶液中得到混合体系， 将混合溶液转移到喷射储 液器中， 通过改变静电纺丝参数制备无规或者定 向排布的目标纤维膜。本发明所制备静电纺丝膜 具有高的孔隙率， 透气性好， 可以解决由于封闭性 贴膜不透气所引起的副作用。膜基体材料为可降 解高分子， 一方面将药物包封到纤维内部可保护 药物结构的稳定， 另一方面通过高分子材料的降 解控制药物缓慢释放， 可起到比传统的瘢痕修复 制剂或者药膏更长的药物作用时间， 并可根据瘢 痕处尺寸。
3、大小修剪成需要的形状， 具有很好的定 制性和易用性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102302808 A1/1 页 2 1. 一种用于瘢痕修复的可降解高分子载药纤维膜， 采用包含如下方法的工艺制得 ： 净 重 0.01-5 份的瘢痕修复药物溶液分散于 100 份重的可生物降解的高分子材料溶液中得到 混合体系， 将混合溶液转移到喷射储液器中， 经静电纺丝处理制备无规或者定向排布的目 标纤维膜。 2. 根据权利要求 1 所述之一种用于瘢痕修复的可降解高分子载药纤维膜， 其特征在 于， 所述静电喷丝纺丝。
4、处理采用电压 15-30KV， 接收距离为 10-20cm， 环境温度为 25， 溶液 推速为1-2mL/h， 直径5-80cm的滚筒接受装置收集， 滚筒转速为50-2500rpm， 静电纺丝后剥 离滚筒得到目标纤维膜。 3. 根据权利要求 1 所述之一种用于瘢痕修复的可降解高分子载药纤维膜， 其特征在 于， 所述可生物降解的高分子材料为为聚乳酸、 聚 - 己内酯、 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚 物、 聚乳酸-聚乙二醇共聚物、 聚-己内酯与聚乳酸或聚乙二醇的共聚物、 聚二氧六环酮、 聚酸酐中的一种。 4. 根据权利要求 1 所述之一种用于瘢痕修复的可降解高分子载药纤维膜， 其特征在 于， 所述瘢痕修。
5、复药物为曲安奈德、 地塞米松、 维拉帕米、 异搏定、 曲尼司特、 维甲酸、 丹参提 取物其中的一种或者或一种以上。 权 利 要 求 书 CN 102302806 A CN 102302808 A1/5 页 3 一种用于瘢痕修复的可降解高分子载药纤维膜 技术领域 0001 本发明涉及医用康复材料， 尤其是用于瘢痕修复的可降解高分子载药纤维膜及其 制备方法技术领域。 背景技术 0002 瘢痕是人体皮肤损伤 ( 如外伤、 烧伤、 手术切口、 感染等 ) 修复的正常过程。它形 成的主要原因是胶原过度沉积于真皮和皮下组织。瘢痕形成后不仅影响美观， 而且常常在 伤口愈合后还伴有瘙痒、 疼痛等症状 ； 如瘢。
6、痕发生在关节部位或者跨过关节生长还会进一 步影响其发挥正常生理功能。 0003 瘢痕理论上共分九类， 但常见的一般就五类 ： 萎缩性瘢痕、 挛缩性瘢痕、 增生性瘢 痕、 瘢痕疙瘩和瘢痕的恶性变。萎缩性瘢痕、 挛缩性瘢痕对美观和正常生理功能影响较小， 所以一般没有治疗的需要 ； 而瘢痕的恶性变即瘢痕癌， 在各种瘢痕类病里面属较严重的类 型， 其对放化疗不敏感， 手术切除是公认的理想治疗方法， 所以一般以手术为主要治疗手 段， 辅之以药物治疗。本发明主要针对比较常见的增生性瘢痕、 瘢痕疙瘩两类使用。 0004 通常认为瘢痕的形成机制主要是由于部分创伤部位真皮组织过度增生， 即胶原纤 维、 细胞外基。
7、质、 成纤维细胞及局部粘多糖大量沉积所致。此外还与修复细胞如肥大细胞、 上皮细胞、 巨噬细胞等以及细胞因子的相互作用、 相互调控有关。 0005 现有的治疗方法主要有 a) 手术切除， 但是单纯的手术治疗现在大都不被推荐， 因 为容易复发， 而且给患者带来痛苦 ； b) 加压治疗， 此法主要适用于不宜放疗或者局部药物 治疗的大面积瘢痕 ； c) 放射治疗， 放射治疗是预防瘢痕复发的比较有效的手段， 但是放射 治疗可能会引发许多副作用如红斑、 皮肤萎缩、 皮肤溃疡、 毛细血管扩张、 色素沉着、 切口愈 合延迟等， 更可增加恶性肿瘤的发生率 ； d) 激光治疗 ； e) 药物治疗 ( 包括外用药物。
8、治疗和 注射药物治疗 )， 目前报道的用于瘢痕治疗的药物主要有要包括皮质类固醇激素、 抗组胺药 物、 钙离子拮抗剂、 抗肿瘤药物、 维甲酸、 细胞生长因子、 免疫制剂和中药等等 ； f) 硅凝胶制 品 ； g) 综合治疗， 即综合上面两种或者两种以上手段的治疗方法。 0006 目前见报道的关于瘢痕治疗的研究主要有 a) 瘢痕修复制剂或者药膏， 如中国专 利 200910173805.5 报道了一种可涂抹于瘢痕处的中药制剂 ； b) 壳聚糖药膜， 如中国专利 200320122286.8 报道的壳聚糖药膜， 其主要的起效膜为流延法制备， 并且需要其他的无纺 布等织物作为支撑体基材 ； c) 硅凝。
9、胶及硅凝胶的组合物贴膜， 如中国专利 200880109515.8 用于伤口愈合和减少瘢痕的基于硅凝胶的组合物， 200910266687.2 药物储库式除疤硅凝胶 贴片及其制备方法， 201010577079.6 瘢痕修复材料。但是总体来说它们具有以下不足之 处 ： 0007 1. 这些贴膜大都是通过流延膜法制备的， 它们都是致密的， 透气性不好。 0008 2. 基于直接涂抹药物的方法， 必须每天涂抹， 对于瘢痕这种需要周期比较长的治 疗， 治疗过程需繁琐地重复， 还有可能被其他事情干扰而忘记涂药， 造成治疗效果不理想。 0009 3. 基于硅凝胶的贴膜大都具有一定的黏性， 而且这种载药膜。
10、部分需要底部有支撑 说 明 书 CN 102302806 A CN 102302808 A2/5 页 4 基材， 直接阻止了药物与瘢痕部位的接触， 降低了药物的疗效。 0010 临床上还有通过手术切除和注射等方法治疗的， 这样不仅给患者增加了痛苦， 同 时多次注射也给患者增加了经济负担。 发明内容 0011 鉴于以上陈述的已有方案的不足， 本发明旨在提供一种用于瘢痕修复的可降解高 分子载药纤维膜材料。通过高分子材料的降解控制药物缓慢释放， 起到比传统的瘢痕修复 制剂或者药膏更长的药物作用时间和更为方便的使用条件。 0012 本发明的目的通过如下手段来实现。 0013 一种用于瘢痕修复的可降解高。
11、分子载药纤维膜， 采用包含如下方法的工艺制得 ： 净重 0.01-5 份的瘢痕修复药物溶液分散于 100 份重的可生物降解的高分子材料溶液中得 到混合体系， 将混合溶液转移到喷射储液器中， 经静电纺丝处理制备无规或者定向排布的 目标纤维膜。 0014 与现有技术相比， 本发明的积极效果是 ： 0015 (1) 这些可生物降解的高分子材料都具有良好的生物相容性。用于人体皮肤， 特 别是瘢痕处时对皮肤无毒无刺激， 且可以完全生物降解， 产物对人体也是无毒无害， 对环境 也不会造成任何污染。(2) 所制成的可降解高分子载药纤维膜的力学性能和降解速度可以 方便地通过改变高分子材料的分子量来调整。(3)。
12、 可降解高分子载药纤维膜中的药物被包 裹到高分子材料内部， 一方面可以保护药物结构的稳定， 另一方面可以通过高分子材料的 降解控制药物缓慢释放， 这样可以起到比传统的瘢痕修复制剂或者药膏更长的药物作用时 间。药物以地塞米松为例， 地塞米松是一种糖皮质激素类药物， 对于瘢痕的治疗有显著疗 效 ； 且地塞米松添加进高分子材料后， 在其发挥疗效前相对比较稳定。 可降解高分子载药纤 维膜在附于瘢痕表面时会随时间慢慢降解， 同时释放出地塞米松于瘢痕处。这期间瘢痕处 总是保持着有效的药物浓度， 有利于瘢痕的治疗。 0016 此外， 本发明在选定的工艺条件下制得， 具有高孔隙率、 透气性好的优点， 药物均 。
13、匀分布于纤维内部。静电纺丝装置较简单， 操作简便， 可用于制备微米级甚至纳米级的纤 维， 通过改变静电纺丝参数可使纤维无规或者有序排列堆积成膜， 可形成二维尺度上的各 向同性， 或各向异性纤维膜。 膜的厚度通过静电纺丝的时间来控制 ； 纤维的取向通过改变滚 筒转速和滚筒直径进行控制 ； 在滚筒转速小于 200rpm 时得到无规排布的目标纤维膜， 在高 转速时且速度越高或者滚筒直径越大得到取向度越高的定向排布的目标纤维膜。 本发明方 法也可以用于制备厚度较均一， 面积较大的膜， 也易于批量生产。 所制备静电纺丝膜具有高 的孔隙率， 透气性好， 可以解决由于封闭性贴膜不透气所引起的副作用。 此外纤。
14、维膜可根据 瘢痕处尺寸大小修剪成需要的形状， 具有很好的定制性和易用性。 具体实施方式 0017 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。 0018 采用本发明的基本方案， 可施用的瘢痕修复药物比较广泛， 可为曲安奈德、 地塞米 松等激素类药物， 维拉帕米、 异搏定等钙离子拮抗剂， 曲尼司特等抗组胺药物， 维甲酸， 丹参 提取物等其中的一种或者或一种以上的混合物。 可施用的可生物降解的高分子材料可为聚 说 明 书 CN 102302806 A CN 102302808 A3/5 页 5 乳酸、 聚 - 己内酯、 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、 聚乳酸 - 聚乙二醇共聚物、 聚 - 己内酯 与聚乳。
15、酸或聚乙二醇的共聚物、 聚二氧六环酮、 聚酸酐中的一种。 0019 实施例 1 0020 将 10 质量份的平均分子量为 140000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 5聚乳酸质量份的地塞米松 加入到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液转移 到注射器储液器中， 保持在电压20KV， 接收距离为15cm， 环境温度而25， 溶液推速为2mL/ h， 利用平板接受装置收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维膜。 0021 实施例 2 0022 本例与实施。
16、例 1 基本相同， 所不同的仅仅是 ： 加入的可降解高分子为 15 质量份的 平均分子量为 80000 的聚 - 己内酯。 0023 实施例 3 0024 本例与实施例1基本相同， 所不同的是加入的可降解高分子为15质量份的平均分 子量为 80000 的聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物。 0025 实施例 4 0026 本例与实施例1基本相同， 所不同的是加入的可降解高分子为16质量份的平均分 子量为 60000 的聚乳酸与聚乙二醇的共聚物。 0027 实施例 5 0028 本例与实施例1基本相同， 所不同的是加入的可降解高分子为16质量份的平均分 子量为 60000 的聚 - 己内酯与聚乳酸共聚物。。
17、 0029 实施例 6 0030 本例与实施例1基本相同， 所不同的是加入的可降解高分子为16质量份的平均分 子量为 60000 的聚 - 己内酯与聚乙二醇的共聚物。 0031 实施例 7 0032 本例与实施例1基本相同， 所不同的是加入的可降解高分子为16质量份的平均分 子量为 60000 的聚二氧六环酮。 0033 实施例 8 0034 本例与实施例一基本相同， 所不同的是加入的可降解高分子为 15 质量份的品均 分子量为 80000 的聚酸酐。 0035 实施例 9 0036 将 15 质量份的平均分子量为 60000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲。
18、酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 5聚乳酸质量份的地塞米松 加入到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液转移 到注射器储液器中， 保持在电压20KV， 接收距离为15cm， 环境温度而25， 溶液推速为2mL/ h， 利用平板接受装置收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维膜。 0037 实施例 10 0038 将 15 质量份的平均分子量为 60000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 5聚乳酸质量份的地塞米松 加入到溶液中， 搅拌使其。
19、溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液转移 说 明 书 CN 102302806 A CN 102302808 A4/5 页 6 到注射器储液器中， 保持在电压20KV， 接收距离为15cm， 环境温度而25， 溶液推速为2mL/ h， 利用直径为15cm的滚筒在1200rpm条件下收集， 静电纺丝4小时可得到取向度为60的 可降解高分子载药纤维膜。 0039 实施例 11 0040 将 15 质量份的平均分子量为 60000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 5聚乳酸质量份的地塞米松 加入。
20、到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液转移 到注射器储液器中， 保持在电压20KV， 接收距离为15cm， 环境温度而25， 溶液推速为2mL/ h， 利用直径为15cm的滚筒在2000rpm条件下收集， 静电纺丝4小时可得到取向度为90的 可降解高分子载药纤维膜。 0041 实施例 12 0042 将 12 质量份的平均分子量为 100000 的聚酸酐溶解于 60 份三氯甲烷和 40 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 5聚乳酸质量份的异搏定加 入到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体。
21、系。将混合溶液转移到 注射器储液器中， 保持在电压20KV， 接收距离为15cm， 环境温度而25， 溶液推速为2mL/h， 利用平板接受装置收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维膜。 0043 实施例 13 0044 将 15 质量份的平均分子量为 80000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 1聚乳酸质量份的异搏定加 入到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液转移到 注射器储液器中， 保持在电压20KV， 接收距离为12cm， 环境温度而25， 溶。
22、液推速为2mL/h， 利用平板接受装置收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维膜。 0045 实施例 14 0046 将 14 质量份的平均分子量为 100000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 5聚乳酸质量份的曲尼司特 加入到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液转移 到注射器储液器中， 保持电压在20KV， 接收距离为15cm， 环境温度而25， 溶液推速为2mL/ h， 利用平板接受装置收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维。
23、膜。 0047 实施例 15 0048 将 12 质量份的平均分子量为 100000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 5聚乳酸质量份的维甲酸加 入到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液转移到 注射器储液器中， 保持电压在20KV， 接收距离为15cm， 环境温度而25， 溶液推速为2mL/h， 利用平板接受装置收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维膜。 0049 实施例 16 0050 将 12 质量份的平均分子量为 100000 的聚乳酸溶解于 。
24、50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 1聚乳酸质量份的丹参提取 物加入到溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 即制得药物 / 高分子复合体系。将混合溶液 转移到注射器储液器中， 保持电压在 20KV， 接收距离为 15cm， 环境温度而 25， 溶液推速为 说 明 书 CN 102302806 A CN 102302808 A5/5 页 7 2mL/h， 利用直径15cm的滚筒在1500rpm收集， 静电纺丝4小时得到取向度为75的的可降 解高分子载药纤维膜。 0051 实施例 17 0052 将 14 质量份的平均分子量为 1000。
25、00 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 1聚乳酸质量份的丹参提取 物加入到少量生理盐水溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 然后加入上述高分子混合溶液 中即制得药物 / 高分子复合体系以待之后乳液共纺。将混合溶液转移到注射器储液器中， 保持电压在 20KV， 接收距离为 15cm， 环境温度而 25， 溶液推速为 1.5mL/h， 利用平板接受 装置收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维膜。 0053 实施例 18 0054 将 14 质量份的平均分子量为 100000 的聚乳酸溶解于 50 。
26、份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 2聚乳酸质量份的丹参提取 物， 加入到少量生理盐水溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 然后加入上述高分子混合溶液 中即制得药物 / 高分子复合体系以待之后乳液共纺。将混合溶液转移到注射器储液器中， 保持电压在 20KV， 接收距离为 15cm， 环境温度而 25， 溶液推速为 1.5mL/h， 利用直径为 60cm 的滚筒在 500rpm 下收集， 静电纺丝 4 小时得到取向度大于 60的可降解高分子载药 纤维膜。 0055 实施例 19 0056 将 14 质量份的平均分子量为 100000 的聚乳酸溶解于 50 份二氯甲烷和 50 份 N， N- 二甲基甲酰胺的混合溶液中， 搅拌使其充分溶解 ； 然后将 2聚乳酸质量份的丹参提取 物， 加入到少量生理盐水溶液中， 搅拌使其溶解及混合均匀， 然后加入上述高分子混合溶液 中即制得药物 / 高分子复合体系以待之后乳液共纺。将混合溶液转移到注射器储液器中， 保持电压在 20KV， 接收距离为 15cm， 环境温度而 25， 溶液推速为 1.5mL/h， 利用直径为 60cm 的滚筒在 20rpm 下收集， 静电纺丝 4 小时得到无规排布的可降解高分子载药纤维膜。 说 明 书 CN 102302806 A 。