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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410459395.1 (22)申请日 2014.09.10 A61L 27/04(2006.01) A61L 27/56(2006.01) A61L 27/58(2006.01) C22C 1/08(2006.01) B22D 23/04(2006.01) C22C 18/00(2006.01) (73)专利权人 上海交通大学 地址 200240 上海市闵行区东川路 800 号 (72)发明人 袁广银 贾高智 丁文江 (74)专利代理机构 上海汉声知识产权代理有限 公司 31236 代理人 郭国中 陈少凌 CN 1300864 A。
2、,2001.06.27, CN 101455862 A,2009.06.17, CN 1563452 A,2005.01.12, (54) 发明名称 可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料及其制 备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种可降解开孔多孔锌及锌合 金生物材料及其制备方法 ； 所述开孔多锌及锌合 金生物材料为完全开孔结构， 孔型及尺寸可控， 孔 与孔之间由连通孔相通， 且孔壁上的连通孔的数 量及大小可控 ； 该生物材料孔隙整体均匀分布， 孔隙率可调。制备时， 将氯化钠晶体颗粒进行烧 结， 得到开孔多孔氯化钠预制结构 ； 将锌或锌合 金熔液浇入放有氯化钠预制体的模腔， 进行压力 渗流铸造 ；。
3、 除去含有氯化钠预制体的锌或锌合金 块体外表皮， 碱洗， 滤除氯化钠， 即得。 本发明工艺 简单， 操作方便， 无污染， 制得的开孔多孔结构孔 隙贯通分布均匀， 孔隙形貌及尺寸可控， 且孔隙率 以及强度较高， 无造孔剂残留和闭孔现象， 同时降 解速率可调， 可作为新一代可降解骨组织工程支 架。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王云涛 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 104258458 B 2016.03.02 CN 104258458 B 1/1 页 2 1.一种可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料， 其特征在于。
4、， 所述可降解开孔多孔锌或 锌合金生物材料为完全开孔结构， 孔型及尺寸可控， 孔与孔之间由连通孔相通， 且孔壁上的 连通孔的数量及大小可控 ； 所述可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料整体孔隙均匀分布， 孔隙率可调 ； 所述的可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料的制备方法包括如下步骤 ： 步骤 1， 将氯化钠晶体颗粒进行烧结， 得到开孔多孔氯化钠预制块体 ； 步骤 2， 将纯锌或锌合金熔液浇注入放有氯化钠预制体的模腔， 进行压力渗流铸造 ； 步骤 3， 除去含有氯化钠预制体的锌或锌合金块体外表皮， 碱洗， 滤除氯化钠， 即得所述 可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料 ； 步骤 1 中， 所述氯化钠晶体颗粒。
5、选自球形、 立方形或不规则形， 氯化钠晶体颗粒尺寸为 100 1000m， 所述烧结温度为 650 790， 烧结时间为 0.5 24h， 所述开孔多孔氯化 钠预制块体的直径 3 200mm， 高度为 3 200mm ； 步骤 3 中， 所述碱洗具体为 ： 在碱溶液中超声清洗 5 30min， 用醇类溶液作为缓冲液， 缓冲清洗时间为 5 30min ； 所述碱洗次数为 2 10 次。 2.如权利要求 1 所述的可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料， 其特征在于， 所述可降 解开孔多孔锌或锌合金生物材料的直径为 3 200mm， 高度为 3 200mm。 3.如权利要求 1 所述的可降解开孔多孔锌或。
6、锌合金生物材料 , 其特征在于， 所述孔型 为球形、 立方形或不规则形， 孔径为 100 1000m， 孔隙率为 50 90。 4.如权利要求 1 所述的可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料 , 其特征在于， 所述连通 孔孔径为 30 400m， 单个孔腔内壁所含连通孔数量为 3 10 个。 5.如权利要求 1 所述的可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料 , 其特征在于， 所述开孔 多孔锌及锌合金成分为锌 90 100wt.， 镁 0 9wt. , 钙 0 1wt. ； 所述压力渗流 铸造采用的渗流压力为 0.1 10MPa。 6.如权利要求 1 所述的可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料 , 其特征在于。
7、， 所述碱洗 液包括如下含量的组分 ： 丙三醇 ,1mol/L 氢氧化钠溶液， 体积比为 1:1。 7.一种如权利要求16中任一项所述的可降解开孔多孔锌或锌合金生物材料在制备 骨组织工程支架中的用途。 权 利 要 求 书 CN 104258458 B 2 1/5 页 3 可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医用材料制备技术领域， 涉及到开孔多孔材料设计方法， 具体涉 及一种用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料及其制备方法。 背景技术 0002 在生物医用金属材料中， 锌、 镁及其合金凭借其优良的综合性能， 具有生物材料 所具有的的良好。
8、力学性能、 生物相容性和可体内降解性能， 被认为是目前最有吸引力的生 物材料之一， 是骨内植物、 血管支架、 齿科植入体等的备选材料。而具有三维贯通网络结 构的多孔生物材料， 能够有效诱导骨组织及人体组织的生长和再生融入的特性， 使骨植入 体不发生松动和脱落， 并且还具有体液运输的特征， 同时通过对多孔材料的孔隙控制可以 调整植入体的力学性能， 使其与自体骨力学性能匹配 【文献 ： Scott J.Hollister， Porous scaffold design for tissue engineering， Nature Materials(2005)4 ： 518-524】 。 0003。
9、 目前， 多数研究人员采用粉末烧结的方式制备多孔镁及镁合金生物材料， 为了提 高孔隙率和渗透性， 往往会在金属粉末中加入某种造孔剂， 例如 NH4HCO3、 CO(NH2)2、 SiN、 硬脂酸和甲基纤维素等。但是在粉末烧结过程中由于多数造孔剂本身的颗粒形貌并不 均匀， 颗粒之间也不能建立有效的融合接触点， 因此不能保证孔型的均匀性和孔隙的连 通性能 【C.E.Wen， et al， Processing of biocompatible porous Ti and Mg， Scripta Materilla45(2011)1147-1153】 。 0004 此外， 和可降解镁合金体内降解机理。
10、类似， 锌及其合金在生物体内也可以降解。 相 对于镁及其合金而言， 锌及锌合金降解速率更低 【Patrick K.Bowen et al， Zinc Exhibits Ideal Physiological Corrosion Behavior for Bioabsorbable Stents， Advanced Materials25(2013)2577-2582】 ， 更适宜制备降解速率要求较低的骨组织工程支架材料。 然 而， 迄今为止尚没有关于多孔锌及锌合金作为骨组织工程支架的研究报道。 0005 基于上述问题， 需要一种新的造孔剂以及一种新的多孔结构材料制备方法， 以便 制备出降解速率。
11、比镁合金更低的多孔锌合金组织工程支架， 并实现锌基合金组织工程支架 中孔隙分布均匀， 孔型及孔径尺寸可控， 同时具有连通孔的开孔多孔生物材料。 发明内容 0006 本发明的目的在于克服上述现有技术存在的缺陷， 提供一种用于骨组织工程支架 的可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料及其制备方法、 用途。该可降解开孔多孔锌及锌合 金生物材料为可降解开孔多孔锌或可降解开孔多孔锌合金。 0007 本发明的目的是通过以下技术方案实现的 ： 0008 第一方面， 本发明涉及一种可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料， 所述可降解开 孔多孔锌及锌合金生物材料为完全开孔结构， 孔型及尺寸可控， 孔与孔之间由连通孔相通， 且。
12、孔壁上的连通孔的数量及大小可控 ； 所述可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料整体孔隙 均匀分布， 孔隙率可调。 说 明 书 CN 104258458 B 3 2/5 页 4 0009 优选的， 所述可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料的直径为 3 200mm， 高度为 3 200mm ； 压缩强度为 5 30MPa。 0010 优选的， 所述孔型为球形、 立方形或不规则形， 孔径为 100 1000m， 孔隙率为 50 90。 0011 优选的， 所述连通孔孔径为 30 400m， 单个孔腔内壁所含连通孔数量为 3 10 个。 0012 第二方面， 本发明还涉及一种前述的可降解开孔多孔锌及锌合金生物材。
13、料的制备 方法， 所述方法包括如下步骤 ： 0013 步骤 1， 将氯化钠晶体颗粒进行烧结， 得到开孔多孔氯化钠预制块体 ； 0014 步骤 2， 将纯锌或锌合金熔液浇注入放有氯化钠预制体的模腔， 进行压力渗流铸 造 ； 0015 步骤 3， 除去含有氯化钠预制体的锌或锌合金块体外表皮， 碱洗， 滤除氯化钠， 即得 所述可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料。 0016 优选的， 步骤 1 中， 所述氯化钠晶体颗粒选自球形、 立方形或不规则形， 氯化钠晶 体颗粒尺寸为 100 1000m， 所述烧结温度为 650 790， 烧结时间为 0.5 24h， 所述 开孔多孔氯化钠预制块体的直径 3 200。
14、mm， 高度为 3 200mm。如果氯化钠颗粒尺寸小于 100m 时， 在对不规则形氯化钠颗粒进行烧结后将不能保证得到完全开孔结构的预制体， 同时当烧结温度低于 650或烧结时间少于 0.5h 时将不能保证氯化钠颗粒之间产生有效 的融合部分来保证开孔连通结构。另外， 当温度高于 790或烧结时间超过 24h 时， 将导致 氯化钠颗粒之间的过分融合， 不利于液态金属的渗流并且最后也会降低开孔多孔金属结构 的力学强度。 0017 优选的， 所述开孔多孔锌及锌合金成分为锌90100wt.， 镁09wt.， 钙0 1wt. ； 所述压力渗流铸造采用的渗流压力为 0.1 10MPa 0018 优选的， 。
15、步骤 3 中， 所述碱洗具体为 ： 在碱溶液中超声清洗 5 30min， 用醇类溶液 作为缓冲液， 缓冲清洗时间为 5 30min ； 所述碱洗次数为 2 10 次。如不采用醇类作为 缓冲液将导致多孔结构的孔壁在碱液中发生严重腐蚀， 破坏多孔结构的完整性。碱洗次数 少于 2 次或时间少于 5min 将不能保证 NaCl 完全滤除。 0019 优选的， 所述碱洗液包括如下含量的组分 ： 丙三醇， 1mol/L 氢氧化钠溶液， 体积比 为 1 1。如氢氧化钠浓度低于 1mol/L 将不能有效抑制 Cl-对镁基体的腐蚀， 丙三醇的等 量加入可提高 NaCl 在碱洗中的溶解度， 充当部分溶剂的作用， 。
16、在缓解水溶液对孔壁的腐蚀 同时提高对 NaCl 的滤除效率。 0020 第三方面， 本发明还涉及一种前述的可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料在制备 骨组织工程支架中的用途。 0021 与现有技术相比， 本发明具有如下的有益效果 ： 0022 (1) 本发明制备工艺简单， 操作方便， 无污染， 按该方法制得的开孔多孔结构孔隙 贯通分布均匀， 尺寸可控， 且孔隙率高， 无闭孔和造孔剂残留现象。 0023 (2) 本发明采用氯化钠晶体颗粒作为开孔多孔镁及镁合金的造孔介质， 通过对其 颗粒的高温烧结实现颗粒之间部分融合， 获得三维贯通结构的开孔多孔氯化钠预制体， 在 采用加压渗流的方式保证液态金属完全填。
17、充开孔多孔氯化钠预制体后， 该预制体的结构特 说 明 书 CN 104258458 B 4 3/5 页 5 征就直接成为了开孔多孔锌及锌合金的孔隙特征。 0024 (3) 本发明可以通过选取不同形貌和尺寸的氯化钠晶体颗粒以及采用不同的烧结 温度和时间来控制开孔多孔氯化钠预制体的孔隙特征， 最终获得孔型及尺寸可控， 孔与孔 之间由连通孔相通， 且孔壁上的连通孔的数量及大小可控， 结构整体孔隙均匀分布， 孔隙率 可调的锌及锌合金材料。 0025 (4) 本发明采用丙三醇与氢氧化钠溶液的混合液作为氯化钠晶体颗粒的滤除碱 液， 以醇类溶液作为缓冲液， 可以显著减缓氯离子对镁基体金属的腐蚀， 很好地保护。
18、开孔多 孔镁及镁合金结构的完整性。 0026 (5) 本发明用于骨组织工程支架的开孔多孔材质生物相容性优良， 多孔结构的力 学性能与骨组织相匹配， 并且开孔结构有利于缺损组织与周围组织的营养交换， 同时可以 促进血管的长入以及骨组织的生长。 附图说明 0027 通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述， 本发明的其它特征、 目的和优点将会变得更明显 ： 0028 图 1(a) 为可降解开孔多孔锌及锌合金骨组织工程支架的三维结构示意图 ； 图 1(b) 为实物图。 具体实施方式 0029 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。 以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明， 。
19、但不以任何形式限制本发明。 应当指出的是， 对本领域的普通技术 人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以进行若干变形和改进， 这些都属于本发明 的保护范围。 0030 实施例 1 0031 本实施例涉及一种用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌合金， 直径为 55mm， 高度为 50mm， 孔型为球形， 孔径为 500 600m， 单个孔腔内壁所含连通孔数量为 5 10 个， 连通孔孔径为 150m， 孔隙率为 90。其结构如图 1 所示， (a) 图为可降解开孔多孔锌 及锌合金骨组织工程支架的三维结构示意图， 该图准确地反映了本发明中所描述的孔隙特 征， 例如， 球形的孔型以及连通孔的。
20、孔型及它们的分布特征 ； (b) 图为对应的实物图， 从实 物图中可见球形的孔型以及分布在孔壁上的连通孔的孔型及它们的分布特征与示意图 (a) 中的描述保持一致。 0032 本实施例涉及前述的用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌合金制备方法， 所 述方法包括如下步骤 ： 0033 步骤 1， 将尺寸为 500 600m 球形氯化钠晶体颗粒放入内径为 55mm， 高 50mm 的 模具内在 720下恒温烧结 8h， 随炉冷却得到具有一定强度的开孔多孔氯化钠预制体 ； 0034 步骤2， 将Zn-2wt.Mg-0.5wt.Ca合金熔液浇入放有开孔多孔氯化钠预制体的 模腔， 在压力为 1.3MPa 。
21、下进行压力渗流铸造 ； 0035 步骤 3， 利用车床将含有氯化钠预制体的锌合金块体外表皮除去， 放入超声清洗机 中碱洗， 碱洗液包括如下含量的各组分 ： 丙三醇 250ml， 1mol/L 氢氧化钠溶液 250ml， 每次清 说 明 书 CN 104258458 B 5 4/5 页 6 洗 15min， 以甲醇做缓冲液， 缓冲清洗 15min， 连续换液碱洗 5 7 次即可得到开孔多孔锌合 金。其压缩强度为 5MPa。 0036 实施例 2 0037 本实施例涉及一种用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌合金， 直径为 100mm， 高度为 100mm， 孔型为立方形， 孔径为 900 100。
22、0m， 单个孔腔内壁所含连通孔数量为 3 5 个， 连通孔孔径为 400m， 孔隙率为 85。 0038 本实施例涉及前述的用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌合金制备方法， 所 述方法包括如下步骤 ： 0039 步骤 1， 将尺寸为 900 1000m 立方形氯化钠晶体颗粒放入内径为 100mm， 高 100mm 的模具内在 790下恒温烧结 24h， 随炉冷却得到具有一定强度的开孔多孔氯化钠预 制体 ； 0040 步骤 2， 将 Zn-3wt Mg 合金熔液浇注入放有开孔多孔氯化钠预制体的模腔， 在压 力为 10MPa 下进行压力渗流铸造 ； 0041 步骤 3， 利用车床将含有氯化钠预制。
23、体的锌合金块体外表皮除去， 放入超声清洗机 中碱洗， 碱洗液包括如下含量的各组分 ： 丙三醇 800ml， 1mol/L 氢氧化钠溶液 800ml， 每次清 洗 20min， 以无水乙醇做缓冲液， 缓冲清洗时间 20min， 连续换液碱洗 9 10 次即可得到开 孔多孔锌合金。其压缩强度为 11MPa。 0042 实施例 3 0043 本实施例涉及一种用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌， 直径为 200mm， 高度 为 200mm， 孔型为不规则形， 孔径 700 750m， 单个孔腔内壁所含连通孔数量为 3 4 个， 连通孔孔径为 250m， 孔隙率为 70。 0044 本实施例涉及前述的。
24、用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌的制备方法， 所述 方法包括如下步骤 ： 0045 步骤 1， 将尺寸为 700 750m 不规则形氯化钠晶体颗粒放入内径为 200mm， 高 200mm 的模具内在 700下恒温烧结 10h， 随炉冷却得到具有一定强度的开孔多孔氯化钠预 制体 ； 0046 步骤 2， 将纯锌金属熔液浇入放有开孔多孔氯化钠预制体的模腔， 在压力为 0.1MPa 下进行压力渗流铸造 ； 0047 步骤 3， 利用车床将含有氯化钠预制体的纯锌块体外表皮除去， 放入超声清洗机中 碱洗， 碱洗液包括如下含量的各组分 ： 丙三醇 1000ml， 1mol/L 氢氧化钠溶液 1000m。
25、l， 每次清 洗 30min， 以丙醇做缓冲液， 缓冲清洗 30min， 连续换液碱洗 7 9 次即可得到可降解开孔多 孔锌。其压缩强度为 25MPa。 0048 实施例 4 0049 本实施例涉及一种用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌合金， 直径为 3mm， 高 度为 3mm， 孔型为球形， 孔径为 100 200m， 单个孔腔内壁所含连通孔数量为 4 8 个， 连 通孔为 30m， 孔隙率为 50。 0050 本实施例涉及前述的用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌合金制备方法， 所 述方法包括如下步骤 ： 0051 步骤 1， 将尺寸为 100 200m 球形氯化钠晶体颗粒放入内径为 3。
26、mm， 高 3mm 的模 说 明 书 CN 104258458 B 6 5/5 页 7 具内在 650下恒温烧结 0.5h， 随炉冷却得到具有一定强度的开孔多孔氯化钠预制体 ； 0052 步骤 2， 将 Zn-1wt Mg 合金熔液浇入放有开孔多孔氯化钠预制体的模腔， 在压力 为 0.1MPa 下进行压力渗流铸造 ； 0053 步骤 3， 利用车床将含有氯化钠预制体的锌合金块体外表皮除去， 放入超声清洗机 中碱洗， 碱洗液包括如下含量的各组分 ： 丙三醇 50ml， 1mol/L 氢氧化钠溶液 50ml， 每次清洗 5min， 以乙醇和丙醇的混合液做缓冲液， 缓冲清洗 5min， 连续换液碱洗 2 3 次即可得到开 孔多孔锌合金， 其压缩强度为 30MPa。 0054 以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是， 本发明并不局限于上述 特定实施方式， 本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改， 这并不影 响本发明的实质内容。 说 明 书 CN 104258458 B 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 104258458 B 8 。