技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别是一种用于治疗眼部疾病的中药组合物，属中药领域 。
背景技术
近年来，青少年学生视力低下有逐年增高的趋势，严重影响了学生身心健康和就业，市 场急需一种用于缓解、治疗眼睛疲劳的眼部用药。而目前市场上，眼部用药基本以滴眼液为 主，还有少量眼用软膏，但这两种剂型都存在不足之处，如滴眼液停留时间短、吸收不充分 ；软膏剂则易污染、易产生眼部刺激等。
现在新兴了一种凝胶制剂，该剂型载药量大，流动性介于滴眼液和软膏剂之间，可以像 滴眼液一种滴入眼中，同时又不会很快流失，是一种理想的眼用制剂。目前国内眼用凝胶制 剂研究还不发达，且眼用制剂还要涉及渗透压、PH值、无菌等技术要求，所以技术难度比较 高，对于中药眼用制剂而言，更是困难重重。但是，如果能将具有特殊疗效的中药制成眼用 凝胶制剂，必将产生巨大经济和社会效益。
发明内容
本发明的目的之一是研制一种药物组合物，用于治疗眼部疾病；
本发明的目的之二是将该药物组合物制成中药凝胶剂；
本发明的目的之三是制定该中药凝胶剂的制备方法和质量控制方法。
发明人是通过这样实现其发明目的的：
该药物组合物的核心药物是珍珠层粉水解液和天然冰片，如果以制成1000g制剂单位计 算，此二者的比例是珍珠层粉水解液300～400ml、天然冰片0.3～0.7g。优选后二者的配比 为：珍珠层粉水解液350ml、天然冰片0.5g。此二者组合，具有清热解痉、明目去翳之功效 ，可用于肝阴不足，肝气偏盛所致的不能久视、轻度眼胀、眼痛、青少年远视力下降；青少 年假性近视、视力疲劳、轻度青光眼见上述症候者。
如将上述药物制成眼用凝胶制剂，还需加入以下辅料：硼酸11.0g～11.5g、硼砂1.8g～ 2.0g、苯氧乙醇0～4ml、乙醇0～3ml、羟丙甲纤维素5g，并加注射级用水至1000g。其中硼 酸、硼砂组合为PH调节剂；羟丙甲纤维素为凝胶基料；苯氧乙醇为抑菌剂，加入后可使得产 品在较长时间内保持无菌；乙醇为冰片的良好助溶剂，加入后可以使得冰片更迅速、稳定地 溶解。由于苯氧乙醇和乙醇并不是制成本凝胶剂的必需辅料，加入此二者只是为了改善制剂 的某些特性，因而它们的用量可以为0。
仍以1000g制剂单位为基础，经优选后的辅料最佳配比为：硼酸11.20g、硼砂1.91g、苯 氧乙醇3ml、乙醇2ml、羟丙甲纤维素5g、余量为注射用水。这其中的硼酸、硼砂组合也可以 氢氧化钠与盐酸、枸橼酸与枸橼酸钠、冰醋酸与三乙醇胺中的任一组合代替；羟丙甲纤维素 也可以卡波姆或壳聚糖代替；苯氧乙醇则可以苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、 尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的任一种代替。
以上多种药物及辅料是通过以下方法制备成凝胶的：
取天然冰片，溶解于乙醇中，滤过，备用；另取苯氧乙醇加入到500ml已加热至约80℃ 的注射用水中，搅匀，趁热加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，放冷，加入到珍珠层粉水解液， 搅匀，再将滤过后的天然冰片乙醇液在快速搅拌下缓缓加入，继续搅拌至完全溶解，并加注 射用水至1000ml，过0.22μm微孔滤膜滤过，滤液再加热至50℃，趁热加入羟丙甲纤维素， 搅拌至室温，加注射用水至1000g，搅匀，形成均匀的凝胶，经0.80μm滤膜滤过，分装即得 。
为了有效控制该眼用凝胶剂的质量，发明人还制定了其质量控制方法，包含定性鉴别和 含量测定两部分。
定性鉴别：
(1)取本品少量，点于滤纸片上，加茚三酮试液1滴，烘烤片刻，显紫红色。
(2)取本品1g，加10％氢氧化钠溶液2滴，摇匀，滴加0.5％硫酸铜溶液，摇匀，显紫红 色。
(3)取本品20g，加乙醚10ml，振摇提取，分取醚层，置白瓷皿中，自然挥干，残渣加 乙醇2滴，再加1％香草醛硫酸溶液1～2滴，显紫色。
(4)取本品15g，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，挥至约2ml，作为供试 品溶液，另取右旋龙脑对照品，加乙醚制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色 谱法试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃) -乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，在 105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的 斑点。
(5)取本品15g，加硫酸0.3ml，置水浴中加热回流2小时，放冷，加至732型氢型阳离 子交换树脂柱(内径1.5cm，长10cm)上，用水200ml洗脱，弃去水液，再加10％氨溶液 100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加稀乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丙氨酸对 照品、甘氨酸对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色 谱法试验，吸取上述供试品溶液各4ul、对照品溶液1ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以 正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃ 加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定：
1.多肽的测定
对照品溶液的制备：精密称取牛血清白蛋白对照品适量，加水制成每1ml含0.3mg对照品 的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密吸取本品2.0g，转移至25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，微孔 滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。
标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞 试管中，加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试 液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空白，照分光光度 法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。
测定法：精密量取供试品溶液1.0ml，加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后 ，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空白 ，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计 算回归方程，从回归方程中计算多肽的含量。
2.天然冰片的测定
色谱条件与系统适用性试验HP-5 0.32mm×30m弹性石英毛细管柱；柱温：250℃。理 论板数按右旋龙脑峰计算应不低于3000，右旋龙脑峰和内标峰的分离度应符合要求。
校正因子测定 取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ml含4mg的溶液，作为内标溶 液。另取冰片对照品15mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加乙酸乙酯 稀释至刻度，摇匀，吸取1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
供试品溶液的制备 取本品50g，精密称定，置500ml圆底烧瓶中，加氯化钠7.5g，连 接挥发油测定器与回流冷凝管，自测定器上断加水使充满刻度部分，再加乙酸乙酯3ml，加 热回流1小时，放冷，分取乙酸乙酯层，冷凝管及挥发油提取器再用少量乙酸乙酯洗涤，合 并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加内标溶液2ml，再加乙酸乙酯至刻度，摇匀，备用。
测定法 吸取上述对照品和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
至此，发明人已基本完成了其发明内容，达到了其发明目的。为了证明该药物组合物的 效果，发明人进行了如下临床验证实验。实验中所用“明目滴眼凝胶”是按本发明最优工艺 制备而得的。
1对象与方法
1.1对象 对小学4～6年级学生，经裸眼远视力及主觉插片检查，确定为近视的160名 学生(248只眼)，并以同一地区，生活条件，学习环境，用眼时间长短基本相似为条件， 随机分成治疗组和对照组。治疗组103人，177只眼；对照组57人，101只眼。
1.2检查方法 治疗前后分别作视力和屈光度检查。
1.2.1远视力检查 采用E字型灯光对数视力表，表面照度达500Lx，用五分记录法， 检查按要求进行。
1.2.2屈光度检查 采用主觉插片法检查。
1.3治疗方法 每天滴“明目滴眼凝胶”4次(早晨、中午、下午、晚上)，连续用药 30天。对照组采用空白对照。
1.4疗效判断
1.4.1视力 有效：比原视力增加二行及以上而未恢复正常者。减退：比原视力下降 二行及以上者。不变：与原视力相同或增减一行者。恢复：不良视力恢复到5.0以上者。
1.4.2屈光度 比原屈光度减少0.5D以上者为屈光减低，比原屈光度增加0.5D以上者 为屈光度增加，与原屈光度相同或增加、减少在0.5D以下者为屈光度不变。治疗15天和30天 后分别作一次视力及屈光度检查，观察其疗效。
2结果与分析
2.1治疗组疗效情况 用“明目滴眼凝胶”治疗103人，177只眼，15天治疗后，视力 恢复正常有39只眼，恢复率22.03％；有效80只眼，有效率45.20％；不变及减退的58只眼，占 32.77％。总有效119只眼，有效率67.23％。对照组有57人，101只眼，无一人视力恢复正常； 有12只眼自然回升，占11.89％。治疗组与对照组有效率比较具高度显著性差异(x2＝79.07 ，P＜0.01)。经30天治疗后，治疗组视力恢复正常有49只眼，恢复率27.68％；有效92只眼， 有效率51.98％；不变及减退有36只眼占20.34％。总有效141只眼，有效率79.66％。对照组仅 有7只眼自然回升，占6.93％，经x2检验，x2＝136.64，P＜0.01差异有极显著性。15天与30 天治疗效果比较，经x2检验(x2＝7.01，P＜0.01)差别有极显著性。提示用药时间长，对 视力有明显的改善。
3患者反馈
患者反映，使用本发明的凝胶制剂，感觉眼部清爽，无刺激性，也不会产生有液体流出 的感觉，使用方便。
由以上治疗经验可见，本发明完全达到了其发明目的。需要特别说明，为了便于陈述， 在本发明说明书中均以1000g单位制剂为基础对发明内容进行描述，实际生产中可以根据实 际情况放大或缩小原料药的比例，可以以公斤、吨、升等单位进行衡量，只要保持比例一致 即可。
以下再通过具体实施方式来进一步阐释本发明的技术方案。
具体实施方式
实施例1：
原料药：珍珠层粉水解液3L、天然冰片3g、硼酸112g、硼砂18g、苯氧乙醇10ml、乙醇 5ml、蒸馏水
制备方法：取苯氧乙醇如入总体积50％并加热至约80℃的蒸馏水中，搅匀，趁热加入硼酸 、硼砂，搅拌使溶解，放冷后，加入珍珠层粉水解液，搅匀。另取滤过的天然冰片乙醇溶液 ，在快速搅拌下，缓缓加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，加蒸馏水至10kg，滤过，即 得滴眼液。
实施例2：
原料药：珍珠层粉水解液400ml、天然冰片0.7g、硼酸11.5g、硼砂2.0g、乙醇2ml、羟 丙甲纤维素5g、余量为注射用水
制备方法：取天然冰片，溶解于乙醇中，滤过，备用；取500ml已加热至约80℃的注射 用水，趁热加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，放冷，加入到珍珠层粉水解液，搅匀，再将滤过 后的天然冰片乙醇液在快速搅拌下缓缓加入，继续搅拌至完全溶解，并加注射用水至 1000ml，过0.22μm微孔滤膜滤过，滤液再加热至50℃，趁热加入羟丙甲纤维素，搅拌至室 温，加注射用水至1000g，搅匀，形成均匀的凝胶，经0.80μm滤膜滤过，分装即得。
实施例3：
原料药：珍珠层粉水解液350ml、天然冰片0.5g、硼酸11.20g、硼砂1.91g、苯氧乙醇 3ml、乙醇2ml、羟丙甲纤维素5g、余量为注射用水
制备方法：取天然冰片，溶解于乙醇中，滤过，备用；另取苯氧乙醇加入到500ml已加 热至约80℃的注射用水中，搅匀，趁热加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，放冷，加入到珍珠层 粉水解液，搅匀，再将滤过后的天然冰片乙醇液在快速搅拌下缓缓加入，继续搅拌至完全溶 解，并加注射用水至1000ml，过0.22μm微孔滤膜滤过，滤液再加热至50℃，趁热加入羟丙 甲纤维素，搅拌至室温，加注射用水至1000g，搅匀，形成均匀的凝胶，经0.80μm滤膜滤过 ，分装即得。
实施例4：
原料药：珍珠层粉水解液4L、天然冰片5g、硼酸11.20g、硼砂1.91g、苯氧乙醇20ml、 羟丙甲纤维素50g、加注射用水至10kg
制备方法：取苯氧乙醇加入到500ml已加热至约80℃的注射用水中，搅匀，趁热加入硼 酸、硼砂，搅拌使溶解，放冷，加入到珍珠层粉水解液，搅匀，再将天然冰片在快速搅拌下 缓缓加入，继续搅拌至完全溶解，并加注射用水至1000ml，过0.22μm微孔滤膜滤过，滤液 再加热至50℃，趁热加入羟丙甲纤维素，搅拌至室温，加注射用水至1000g，搅匀，形成均 匀的凝胶，经0.80μm滤膜滤过，分装即得。
实施例5：
对实施例3所制成的凝胶剂进行质量检查：
[定性鉴别]
(1)取本品少量，点于滤纸片上，加茚三酮试液1滴，烘烤片刻，显紫红色。
(2)取本品1g，加10％氢氧化钠溶液2滴，摇匀，滴加0.5％硫酸铜溶液，摇匀，显紫红 色。
(3)取本品20g，加乙醚10ml，振摇提取，分取醚层，置白瓷皿中，自然挥干，残渣加 乙醇2滴，再加1％香草醛硫酸溶液1～2滴，显紫色。
(4)取本品15g，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，挥至约2ml，作为供试 品溶液，另取右旋龙脑对照品，加乙醚制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色 谱法试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃) -乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，在 105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的 斑点。
(5)取本品15g，加硫酸0.3ml，置水浴中加热回流2小时，放冷，加至732型氢型阳离 子交换树脂柱(内径1.5cm，长10cm)上，用水200ml洗脱，弃去水液，再加10％氨溶液 100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加稀乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丙氨酸对 照品、甘氨酸对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色 谱法试验，吸取上述供试品溶液各4ul、对照品溶液1ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以 正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃ 加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
[含量测定]1.多肽的测定
对照品溶液的制备：精密称取牛血清白蛋白对照品适量，加水制成每1ml含0.3mg对照品 的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密吸取本品2.0g，转移至25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，微孔 滤膜(0.45um)滤过，取续滤液作为供试品溶液。
标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞 试管中，加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试 液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空白，照分光光度 法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。
测定法：精密量取供试品溶液1.0ml，再加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟 后，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空 白，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度 计算回归方程，从回归方程中计算多肽的含量。
本品每1g含多肽以牛血清白蛋白计，不得少于1.5mg。
2.天然冰片的测定
色谱条件与系统适用性试验HP-5 0.32mm×30m弹性石英毛细管柱；柱温：250℃。理 论板数按右旋龙脑峰计算应不低于3000，右旋龙脑峰和内标峰的分离度应符合要求。
校正因子测 定取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ml含4mg的溶液，作为内标溶 液。另取冰片对照品15mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加乙酸乙酯 稀释至刻度，摇匀，吸取1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品50g，精密称定，置500ml圆底烧瓶中，加 氯化钠7.5g，连接挥发油测定器与回流冷凝管，自测定器上断加水使充满刻度部分，再加乙 酸乙酯3ml，加热回流1小时，放冷，分取乙酸乙酯层，冷凝管及挥发油提取器再用少量乙酸 乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加内标溶液2ml，再加乙酸乙酯至刻度，摇匀 ，备用。
测定法 吸取上述对照品和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
本品每g含天然冰片以右旋龙脑计不得少于0.30mg。