含有羟烷基纤维素的包衣剂 技术领域 本发明涉及含有羟烷基纤维素的包衣剂。更详细而言， 本发明涉及适于得到医药 用、 农药用或者食品用的固体制剂的包衣膜的包衣剂。
本申请基于 2009 年 9 月 2 日在日本申请的特愿 2009-202247 号要求优先权， 并将 其内容援引于此。
背景技术
羟丙基纤维素是用羟丙基将作为纤维素的构成单元的葡萄糖 (C6H10O5) 单元中的 羟基醚化而得的非离子性聚合物。已知羟丙氧基的含量为 53.4 ～ 77.5 质量％的羟丙基纤 维素和羟丙氧基的含量为 5 ～ 16 质量％的羟丙基纤维素。一般而言， 将后者称为低取代度 羟丙基纤维素 ( 参照专利文献 1 等 )。
已知使羟烷基纤维素溶解于水中而用于固体制剂的包衣膜。但是， 有时该羟烷基 纤维素的包衣膜发生被称为结块 ( ブロツキング ) 的凝集。
因此， 专利文献 2 提出了无取代体和羟丙基取代摩尔数 4 以上的高取代体的比例 低、 平均取代摩尔数 2 ～ 3 的羟丙基纤维素， 由此， 显示出能够在 25℃、 75％ RH 环境下防止 结块。
另外， 专利文献 3 提出了含有低取代度羟丙基纤维素、 滑石、 丙二醇和聚乙二醇的 包衣组合物， 由此， 显示出可提供无粘着性的片剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献 1 ： 日本特开 2001-31701 号公报
专利文献 2 ： 日本特开平 9-202801 号公报
专利文献 3 ： 日本特开 2007-1873 号
专利文献 4 ： 日本特开 2002-207030 号公报 发明内容 但是， 以往的包衣剂存在在 50℃、 90％ RH 这样的高温高湿度环境下， 由于吸湿而 在包衣膜上产生粘性， 发生结块的问题。
本发明的目的在于提供适于得到即使在高温高湿度环境下也不易产生结块的包 衣膜的包衣剂。
本发明人为了实现上述目的进行了深入的研究， 结果发现通过使用含有羟烷基的 含量在 40 ～ 50 质量％的范围的羟烷基纤维素的包衣剂， 从而即使在高温高湿度环境下也 能够防止结块。基于该见解， 进一步通过反复研究而完成本发明。
即， 本发明包括以下的方式。
<1> 一种包衣剂， 含有羟烷基纤维素中的羟烷基的含量在 40 ～ 50 质量％的范围的 羟烷基纤维素。
<2> 根据上述 <1> 所述的包衣剂， 其用于片剂的包衣。
<3> 根据上述 <1> 或 <2> 所述的包衣剂， 其中， 羟烷基纤维素的 2％水溶液在 20℃ 时的粘度为 3.0 ～ 5.9mPa·s 的范围。
<4> 根据上述 <1> ～ <3> 中任一项所述的包衣剂， 其中， 羟烷基纤维素中的烷基为 丙基。
<5> 一种固体制剂， 是用上述 <1> ～ <4> 中任一项所述的包衣剂包衣而成的。
使用本发明的包衣剂制得的包衣膜即使放置在 50℃、 90％ RH 这样的高温高湿环 境下， 也基本不发粘、 不易产生结块。
涂布有本发明的包衣剂的固体制剂即使放置在 50℃、 90％ RH 这样的高温高湿环 境下， 也基本没有制剂彼此的粘着。另外， 制剂与容器的粘着变少， 能够减少从容器剥下制 剂时的包衣膜的破损。 附图说明
图 1 为说明包衣片的粘性评价的方法的图。
图 2A 为表示将一片对照例的包衣片置于皿中， 在 50℃、 90％ RH 下放置 24 小时后 的表面的图。
图 2B 为表示将一片本发明的包衣片置于皿中， 在 50℃、 90％ RH 下放置 24 小时后 的表面的图。 具体实施方式
本发明的包衣剂含有羟烷基纤维素。
该羟烷基纤维素例如可通过使氢氧化钠与原料纤维素作用、 生成碱性纤维素， 然 后使碱性纤维素与环氧烷进行取代反应而制得。
作为用于取代反应的环氧烷， 有环氧乙烷、 环氧丙烷等， 在本发明中优选为环氧丙 烷。若使用环氧丙烷进行取代反应， 则可得到羟丙基纤维素。
通过该取代反应而使纤维素的葡萄糖环单元中的 -OH 基的一部分或者全部 被 -O-(RO)m-H 基取代。在此， R 表示 2 价的烷基。R 优选为 CH2-CH(CH3) 或者 CH2-CH2， 更优 选为 CH2-CH(CH3)。m 为 1 以上的自然数。可在取代反应后向反应液中加入乙酸、 盐酸等酸 中和氢氧化钠， 然后进行精制。
本发明的包衣剂所含的羟烷基纤维素中的羟烷基的含量在 40 ～ 50 质量％的范 围， 优选在 42 ～ 48 质量％的范围。若羟烷基的含量在该范围， 则包衣膜的粘性变少， 变得 不易产生结块。应予说明， 羟烷基的含量可以基于 USP24( 美国药典 ) 的方法、 专利文献 4 所述的方法而求出。
本 发 明 中 使 用 的 羟 烷 基 纤 维 素 的 2 ％ 水 溶 液 在 20 ℃ 时 的 粘 度 优 选 为 2.0 ～ 10.0mPa·s 的范围， 更优选为 3.0 ～ 5.9mPa·s 的范围。粘度为表示羟烷基纤维素的聚合 度的指标。若粘度在上述范围， 则得到颗粒剂、 片剂时的操作性变得良好。
本发明的包衣剂可通过使上述的羟烷基纤维素溶解或者分散在溶剂中而得到。
作为溶剂， 通常可使用水。另外， 可使用丙酮、 乙醇、 异丙醇等有机溶剂。
本发明的包衣剂中的上述羟烷基纤维素的含量没有特别的限制， 但是相对于包衣剂的干燥质量， 通常为 0.5 质量％以上、 优选为 1.0 质量％以上。
本发明的包衣剂中除含有上述羟烷基纤维素以外， 还可含有能够配合于片剂用包 衣剂的公知配合剂。例如可举出滑石、 氧化钛、 黄色三氧化二铁、 三氧化二铁、 法定色素、 轻 质硅酸酐、 含水二氧化硅等粉体 ； 聚乙二醇、 聚丙二醇、 枸橼酸三乙酯、 单乙酸甘油酯、 二乙 酸甘油酯、 三乙酸甘油酯和 1， 2- 丙二醇等润滑剂 ； 蔗糖、 聚乙烯基吡咯烷酮、 右旋糖、 山梨 醇、 甘露醇、 蔗糖、 聚乙烯基吡咯烷酮、 乳糖、 淀粉、 淀粉乙醇酸钠、 乙基纤维素和麦芽糖糊精 类等粘合增进剂 ； 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 微晶纤维素、 甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 海藻 酸盐、 阿拉伯胶、 羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素和甲基纤维素等成膜剂等。
用本发明的包衣剂包衣的素片或者造粒物可用通常的制造方法制造。例如， 可通 过用少量的水或者有机溶剂等将药物与赋形剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等混合， 然后经过 造粒、 干燥、 整粒以及根据需要的压片工序从而得到适度大小的素片。
应予说明， 通常可使用糖衣锅或者通气性包衣装置， 通常在室温、 根据情况加热至 20 ～ 200℃来进行包衣。
作为制得的固体制剂的形态， 可举出包衣片、 包衣颗粒、 包衣细粒等。
另外， 本发明中得到的固体制剂可形成糖衣片等。进而， 在要求光泽时， 可根据常 规方法实施利用巴西棕榈蜡等的上蜡。 实施例
接下来， 示出实施例， 从而更具体地对本发明进行说明。但是， 本发明并不被这些 实施例限定。
[ 羟丙基纤维素的制造 ]
在带有搅拌机的反应器中加入粉碎浆料 176g， 向其中添加 20 ％ NaOH 水溶液 68.2g， 然后， 添加甲苯 602g。搅拌 30 分钟， 将反应器内温度调整至 30℃。一边搅拌反应器 内一边用氮加压， 进行 1 小时的碱化反应。
解压后， 添加环氧丙烷。将反应器内温度提高至 80℃。一边搅拌一边在 80℃保持 约 1 小时， 进行醚化反应。将反应器内温度降低至 45℃以下。从冷却开始经过 1 小时后， 将 温度提高至 85℃， 维持 85℃ 1.5 小时。然后， 将反应器内温度降低至 40℃以下。
用热水从反应器中洗出产物。将洗出的产物放入烧瓶中， 馏去甲苯。馏去后， 将得 到的液体静置。沉降凝胶。提取上清液。
将热水注入到凝胶中， 搅拌 10 分钟， 再次静置。沉降凝胶。提取上清液。将热水 注入到凝胶中。一边在约 85℃搅拌一边每几十分钟向其中添加一次 60％的乙酸直到 pH 达 到 4.9 以下为止。调整至 90℃， 一边搅拌一边添加规定量的粘度调节剂。在 90℃搅拌 14 小时。
一边在约 85℃搅拌一边每几十分钟向其中添加一次 20％的 NaOH 水溶液直到 pH 达到 7.5 为止。将得到的液体静置。沉降凝胶。提取上清液。将热水注入到凝胶中。搅拌 10 分钟， 再次静置。沉降凝胶。提取上清液。
从烧瓶中取出凝胶， 将其流延在氟树脂制的平板上。在 70℃进行真空干燥。
这样， 得到羟丙基纤维素。
应予说明， 以相对于浆料的摩尔比计， 将上述醚化反应中的环氧丙烷的添加量设 为 5.99 和 4.28。这样得到的羟丙基纤维素中的羟丙基的含量分别为 56.6 质量％和 45.7
质量％。2％水溶液在 20℃时的粘度分别为 5.8mPa·s 和 4.8mPa·s。应予说明， 粘度是利 用数码粘度计 /B 型粘度计 (BROOKFIELD 公司 DV-II+Pro) 在 20℃、 60rpm 下测定 2％水溶液 而得。
[ 包衣评价 ]
混合乳糖 70 质量份、 玉米淀粉 30 质量份、 羟丙基纤维素 ( 日本曹达公司制 ； HPC-L 品质 )3 质量份和蔗糖酯 2 质量份， 将其压片成形， 得到一片约 180mg 的素片。素片的片剂 硬度为 6.8Kg， 崩解时间为 10.3 分钟。
利用全自动糖衣膜包衣装置 (NEW HICOATER HCT-MINI ； FREUND 产业公司制 ) 对该 素片 150g 包衣上述得到的羟丙基纤维素的 8％水溶液 (HPC 固体成分 3％ )。
上述硬度是利用 ERWEKA 硬度计 (ERWEKA 公司 TBH28 型 ) 测得的 20 片的平均值， 上述崩解时间为利用崩解试验器 ( 富山产业 ( 株 )NT-2 型 ) 在蒸馏水、 37℃的条件下测定 6 片的平均崩解时间而得的值。
[ 包衣片的粘性评价 ]
如图 1 所示， 将得到的包衣片以二片重叠放置 (A) 和一片放置 (B) 的方式各 5 组 载于皿中， 放置在 50℃、 90％ RH 的环境下。
在从放置开始经过 1 小时、 经过 2.5 小时、 经过 4.5 小时和经过 24 小时后， 观察包 衣片的粘着状况， 进而测定包衣片的吸湿率。在各时刻取出静置于 50℃、 90％ RH 的环境下 的片剂， 测定增重， 以增加部分的重量比例作为吸湿率来计算吸湿率。
将结果示于表 1。
[ 表 1]
在本发明例和对照例中， 片剂硬度、 崩解时间和吸湿率没有差异。
对照例的包衣片在二片重叠放置时， 在经过 4.5 小时后， 5 组全部发生粘着。与此 相对， 本发明例的包衣剂在二片重叠放置中， 即使在经过 24 小时后， 也仅发生少许粘着。
对照例的包衣片在一片放置中， 在经过 2.5 小时后， 以产生粘着痕的程度粘着于 皿； 在经过 4.5 小时后， 以表面严重破损为火口状的程度发生粘着 ( 图 2A)。另一方面， 本 发明例的包衣剂在一片放置中， 经过 4.5 小时后达到渐渐产生粘着痕的程度的粘着， 即使 在经过 24 小时后， 也仅以表面的一部分发生破损的程度发生粘着 ( 图 2B)。
产业上的可利用性
使用本发明的包衣剂制得的包衣膜即使放置在 50℃、 90％ RH 这样的高温高湿环 境下， 也基本不发粘、 不易产生结块。另外， 涂布了本发明的包衣剂的固体制剂即使放置在 50℃、 90％ RH 这样的高温高湿环境下， 也基本不发生制剂彼此的粘着。另外， 制剂与容器的 粘着变少， 能够减少从容器剥下制剂时的包衣膜的破损。
符号说明
A、 二片重叠放置
B、 一片放置
1、 粘着痕
2、 破损