固体制剂 本发明的技术领域
本发明涉及固体制剂， 其显示改善的药物从制剂中溶出的性能。
发明背景
高血压症是成人中最常见的一种疾病。按照 Ministry of Health， Labour and Welfare 的 2000 年循环系统疾病的基础研究， 在日本， 高血压症患者 ( 收缩压不小于 140mmHg 或舒张压不小于 90mmHg， 或抑制剂接受者 ) 的数目高达三千一百万至三千八百万。 高血压症是任何循环系统疾病 ( 包括脑血管疾病和心肌梗塞 ) 的强烈危险因素。由此， 为 了提高患者的病状预断、 减轻自身和社会负担， 适当地控制血压是重要的。
对于高血压症的治疗药物， 已经开发了各种药物， 例如降血压的利尿剂、 α 阻断 剂、 β 阻断剂、 血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂、 钙拮抗剂、 血管紧张素 II 受体拮抗剂等等， 并且许多诊断患有高血压症的患者在用这些抑制剂进行治疗。例如， 下式 (I) 代表的化合 物或其盐 ：
其中 R1 是具有可去质子氢原子的单环含氮杂环基团， R2 是任选酯化的羧基， R3 是 任选取代的低级烷基， 被称为血管紧张素 II 受体拮抗剂， 其显示了优异的降血压效果和器 官保护作用。JP-B-2514282 公开了 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己基氧基羰基氧基 ) 乙基酯 ( 坎地沙坦西酯 ) 作为代表性 药物的例子。
按照 J-HOME 研究 (The Japan Home vs.Office blood pressure Measurement Evaluation 研究 )， 大约 40％的药物治疗的高血压症患者已经达到了目标血压 ( 门诊病人 随机的血压小于 140/90mmHg)， 这意味着一些患者即使使用现有药物治疗也未能充分地控 制血压。为了提高达到目标血压的比例， 需要更有效的降血压治疗。
对于产生强烈降血压效果的药物疗法， 可以使用多重药物的组合治疗。例如， WO01/15674 公开了凝乳酶 - 血管紧张素抑制剂及其它抑制剂、 胆固醇降低药物、 利尿剂等 等的组合使用。WO02/43807 公开了血管紧张素 II 受体拮抗剂及其它抑制剂或司他汀类 (statin) 的组合使用。 然而， 对于不同的摄入药物时间来说， 多重药物的组合使用可能不利 地影响患者的药物依从性， 在这些药物治疗中， 担心患者由于健忘而无法控制血压。 为了更 适当地控制血压， 在临床实践中， 强烈地需要在一种药物中包含各种抑制剂的组合制剂， 这 是由于其是显示出强烈降血压效果的理想药物， 并且可以保持患者的药物依从性。
对于这种组合制剂， 已经提出了包含血管紧张素 II 受体拮抗剂和钙拮抗剂的组
合制剂。WO92/10097 公开了包含血管紧张素 II 受体拮抗剂及其它药物 ( 例如利尿剂、 钙 拮抗剂等等 ) 的组合制剂。JP-A-2006-290899 公开了包含咪唑羧酸酯类型血管紧张素 II 受体拮抗剂 ( 例如奥美沙坦酯等等 ) 和钙拮抗剂的组合制剂。美国专利 US 6204281 公开 了包含缬沙坦 ( 其是血管紧张素 II 受体拮抗剂 ) 和 1， 4- 二氢吡啶化合物 ( 例如氨氯地 平等等， 其是钙拮抗剂 ) 等等的组合制剂。JP-B-2930252 公开了组合制剂， 其包含 2- 丁 基 -4- 氯 -1-[(2 ′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ) 甲基 ] 咪唑 -5- 羧酸或其可药用盐 ( 每个都是血管紧张素 II 受体拮抗剂 ) 和地尔硫卓 ( 其是钙拮抗剂 )。 此外， JP-B-3057471 公开了组合制剂， 其包含苯并咪唑衍生物 ( 其是血管紧张素受体拮抗剂 ) 和利尿剂或钙拮 抗剂。
在临床实践中， 期望包含苯并咪唑衍生物 ( 其是血管紧张素 II 受体拮抗剂 ) 和钙 拮抗剂的制剂同时显示苯并咪唑衍生物 ( 其是血管紧张素 II 受体拮抗剂 ) 所具有的高度 器官保护作用的效果和钙拮抗剂所具有的强降血压效果。 此外， 其临床效果是非常高的， 这 是由于根据组合方式可以提高疗效， 并可降低副作用。
然而， 为了保证药物产品的有效性和安全性， 不但活性组分本身的有效性和安全 性是重要的， 而且药物制剂的性能也是非常重要的， 例如药物在身体内的溶出性能等等。 例 如， 当药物从药物制剂中溶出太迟的时候， 药物的血药浓度不会达到有效水平， 并且可能不 会充分地显示出期望的效果。 另一方面， 当药物从药物制剂中溶出太快时， 药物的血药浓度 会快速地提高， 带来副作用的高风险。 换句话说， 除了有效性和安全性之外， 还要求药物产品可以保证一定的药物溶出 水平。 要求组合制剂满足与各种添加剂的相容性和每个活性组分所要求的各种条件。 由此， 与包含单一活性组分的制剂相比较， 开发符合所有这些条件的制剂常常是很困难的。尤其 是， 由于苯并咪唑衍生物 ( 其是血管紧张素 II 受体拮抗剂 ) 是溶解性差的化合物， 所以， 制 剂的溶解性能可能会由于要组合的添加剂和活性组分的性能而降低。 当药物从所给予的组 合制剂中延缓释放时， 导致药物吸收率降低、 生物利用率降低， 即， 活性组分的效果降低和 组合制剂的价值降低。因此， 为了使药物制剂更实用， 需要调节制剂的组合， 从而优化活性 组分在胃肠道中的溶出率。
本发明概述
本发明解决的问题
为此， 本发明的目的是提供固体制剂， 其稳定地包含具有血管紧张素 II 受体拮抗 作用的苯并咪唑衍生物以及钙拮抗剂， 优化这些药物在胃肠道中从制剂中溶出的性能。
解决问题的方法
为了解决上述问题， 本发明人进行了深入研究， 并且发现了包含下列的固体制剂 ： (i) 式 (I) 所代表的化合物或其盐， (ii) 糖醇， 和 (iii) 钙拮抗剂， 该制剂在人胃肠道中显 示了适当的控制溶出性能。具体地说， 他们注意了赋形剂， 并且发现， 药物从固体制剂中溶 出的性能可以通过使用高水溶性的糖醇而得到改善， 这导致本发明的完成。
相应地， 本发明涉及
[1] 一种固体制剂， 其包含 ： (i) 式 (I) 所代表的化合物或其盐，
其中 R1 是具有可去质子氢原子 (deprotonatable hydrogen atom) 的单环含氮杂 环基团， R2 是任选酯化的羧基， R3 是任选取代的低级烷基， (ii) 糖醇， 和 (iii) 钙拮抗剂 ； 2
[1A] 上述 [1] 的固体制剂， 其中 R 是任选被具有 1 至 4 个碳数的低级烷基酯化的 羧基， 其任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： 羟基， 氨基， 卤素原子， 具有 2 至 6 个碳数 的低级烷酰氧基， 具有 4 至 7 个碳数的低级环烷酰基氧基， 具有 1 至 6 个碳数的低级烷氧基 的羰基氧基， 具有 3 至 7 个碳数的低级环烷氧基的羰基氧基和具有 1 至 4 个碳数的低级烷 氧基 ；
[1B] 上述 [1] 的固体制剂， 其中 R2 是 1-( 环己基氧基羰基氧基 ) 乙氧羰基或羧 基；
[2] 上述 [1]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其中式 (I) 所代表的化合物或其盐是 2- 乙 氧基 -1-[[2 ′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己基氧 基羰基氧基 ) 乙基酯， 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯
并咪唑 -7- 羧酸， 2- 乙氧基 -1-[[2 ′ -(4， 5- 二氢 -5- 氧代 -1， 2， 4-二唑 -3- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸， 或其盐 ；
[3] 上述 [1]、 [2]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其中式 (I) 所代表的化合物或其盐 是 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环 己基氧基羰基氧基 ) 乙基酯， 或其盐 ；
[4] 上述 [1]、 [2]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其中式 (I) 所代表的化合物或其 盐是 2- 乙氧基 -1-[[2 ′ -(4， 5- 二氢 -5- 氧代 -1， 2， 4二唑 -3- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲 基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸或其盐 ；
[5] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其中所述糖醇是甘露糖醇、 山梨糖醇或赤藓糖醇 ；
[6] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其中所述糖醇是甘露 糖醇 ； [7] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [6]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其中所述钙 拮抗剂是阿折地平 (azelnidipine)， 氨氯地平 (amlodipine)， 阿雷地平 (aranidipine)， 依 福 地 平 (efonidipine)，西 尼 地 平 (cilnidipine)，尼 卡 地 平 (nicardipine)，尼 索 地 平 (nisoldipine)，尼 群 地 平 (nitrendipine)，硝 苯 地 平 (nifedipine)，尼 伐 非 洛 地 平 (felodipine)， 贝尼地平 地 平 (nilvadipine)， 巴 尼 地 平 (barnidipine)， (benidipine)， 马尼地平 (manidipine) 或其盐 ；
[8] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [6]、 [7]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其中钙拮抗 剂是氨氯地平或其盐 ；
[9] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [6]、 [7]、 [8]、 [1A] 或 [1B] 的固体制剂， 其进一
步包含聚乙二醇 ；
[10] 上述 [9] 的固体制剂， 其中所述聚乙二醇具有 1000 至 10000 的分子量 ；
[11] 固体制剂， 其包含 ： (i)2- 乙氧基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己基氧基羰基氧基 ) 乙基酯或其盐， (ii) 甘露糖醇， 和 (iii) 氨氯地平或其盐 ；
[11A] 上述 [11] 的固体制剂， 其进一步包含聚乙二醇 ；
[11B] 上述 [11A] 的固体制剂， 其中聚乙二醇具有 1000 至 10000 的分子量 ( 优选 3000 至 10000) ；
[11C] 上述 [11B] 的固体制剂， 其中聚乙二醇的含量是 1 至 5 重量％ ；
[11D] 上述 [11B] 的固体制剂， 其中聚乙二醇的含量是 1 至 3 重量％ ；
[12] 固体制剂， 其包含 ： (i)2- 乙氧基 -1-[[2′ -(4， 5- 二氢 -5- 氧代 -1， 2， 4-二唑 -3- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸或其盐， (ii) 甘露糖醇， 和 (iii) 氨氯地平或其盐 ；
[12A] 上述 [12] 的固体制剂， 其进一步包含聚乙二醇 ；
[12B] 上述 [12A] 的固体制剂， 其中聚乙二醇具有 1000 至 10000 的分子量 ( 优选 3000 至 10000) ；
[12C] 上述 [12B] 的固体制剂， 其中聚乙二醇的含量是 1 至 5 重量％ ；
[12D] 上述 [12B] 的固体制剂， 其中聚乙二醇的含量是 1 至 3 重量％ ；
[13] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [6]、 [7]、 [8]、 [9]、 [10]、 [11]、 [12]、 [1A]、 [1B]、 [11A]、 [11B]、 [11C]、 [11D]、 [12A]、 [12B]、 [12C] 或 [12D] 的固体制剂， 其是片剂 ；
[14] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [6]、 [7]、 [8]、 [9]、 [10]、 [11]、 [12]、 [1A]、 [1B]、 [11A]、 [11B]、 [11C]、 [11D]、 [12A]、 [12B]、 [12C] 或 [12D] 的固体制剂， 其是单层片 剂；
[15] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [6]、 [7]、 [8]、 [9]、 [10]、 [11]、 [12]、 [1 3]、 [14]、 [1A]、 [1B]、 [11A]、 [11B]、 [11C]、 [11D]、 [12A]、 [12B]、 [12C] 或 [12D] 的固体制剂， 其是高血压症、 心力衰竭、 糖尿病性肾病或动脉硬化的预防或治疗药物 ；
[16] 上述 [1]、 [2]、 [3]、 [4]、 [5]、 [6]、 [7]、 [8]、 [9]、 [10]、 [11]、 [12]、 [1 3]、 [14]、 [1A]、 [1B]、 [11A]、 [11B]、 [11C]、 [11D]、 [12A]、 [12B]、 [12C] 或 [12D] 的固体制剂， 其是高血压症的预防或治疗药物 ；
等等。
本发明的效果
按照本发明， 可以获得固体制剂， 在这种固体制剂中， 可以适当地控制上述式 (I) 所代表化合物或其盐和钙拮抗剂在胃肠道中从该制剂中的溶出， 并且可以很好地保持其在 该制剂中的稳定性。也就是说， 本发明的固体制剂在上述式 (I) 所代表化合物或其盐和钙 拮抗剂从制剂中的溶出性能和其稳定性方面具有优越性。
( 本发明的详细说明 )
下面详细说明本发明的固体制剂。
本发明的固体制剂是包含下列的固体制剂 ： (i) 下列式 (I) 所代表的化合物或其 盐：其中 R1 是具有可去质子氢原子的单环含氮杂环基团， R2 是任选酯化的羧基， R3 是 任选取代的低级烷基， (ii) 糖醇， 和 (iii) 钙拮抗剂 ( 在下文还称为本发明的固体制剂 )。 1
在上述式 (I) 中， 对于 R 的具有可去质子氢原子的单环含氮杂环基团， 可以提及， 例如， 四唑基和下式所代表的基团
其中 i 是 -O- 或 -S-， j 是＞ C ＝ O， ＞ C ＝ S 或＞ S(O)m， 其中 m 是 0、 1 或 2， 等等。 唑 -3- 基等等。 4， 5- 二氢 -5- 氧代 -1， 2， 4二唑 -3- 基包括下式代表的 3 个互变异构体 (a′、对于优选的基团， 可以提及四唑基， 4， 5- 二氢 -5- 氧代 -1， 2， 4- 二
b′和 c′ ) ：
和
4， 5- 二氢 -5- 氧代 -1， 2， 42二唑 -3- 基包括上述所有 a′、 b′和 c′。上述式 (I) 中， R 的任选酯化的羧基的例子包括任选被具有 1 至 4 个碳数的低级 烷基酯化的羧基。上述低级烷基任选被 1 至 5 个 ( 优选 1 至 3 个 ) 选自下列的取代基取 代： 羟基， 氨基， 卤素原子， 具有 2 至 6 个碳数的低级烷酰氧基 ( 例如， 乙酰氧基， 戊酰氧基等 等 )， 具有 4 至 7 个碳数的低级环烷酰基氧基， 具有 1 至 6 个碳数的低级烷氧基的羰基氧基 ( 例如， 甲氧基羰基氧基， 乙氧基羰基氧基等等 )， 具有 3 至 7 个碳数的低级环烷氧基的羰基 氧基 ( 例如， 环己基氧基羰基氧基等等 ) 和具有 1 至 4 个碳数的低级烷氧基。对于优选的 基团， 可以提及 1-( 环己基氧基羰基氧基 ) 乙氧羰基、 羧基等等。 3
上述式 (I) 中， 对于 R 的任选取代的低级烷基， 可以提及具有 1 至 5 个碳数的低级 烷基， 其任选被 1 至 5 个 ( 优选 1 至 3 个 ) 选自下列的取代基取代 ： 羟基， 氨基， 卤素原子和 具有 1 至 4 个碳数的低级烷氧基。优选的是具有 2 至 3 个碳数的低级烷基， 尤其优选乙基。
上述式 (I) 所代表化合物的盐必须是可药用盐， 例如， 可以提及式 (I) 所代表化 合物与无机碱成的盐， 与有机碱成的盐， 与无机酸成的盐， 与有机酸成的盐， 与碱性或酸性 氨基酸成的盐， 等等。与无机碱成的盐的优选例子包括 ： 碱金属盐， 例如钠盐， 钾盐等等 ； 碱土金属盐， 例如钙盐， 镁盐等等 ； 铝盐 ； 铵盐等等。与有机碱成的盐的优选例子包括与下 列成的盐 ： 三甲胺， 三乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， 乙醇胺， 二乙醇胺， 三乙醇胺， 二环己基胺， N，N′ - 二苄基乙二胺， 等等。与无机酸成的盐的优选例子包括 ： 与盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸等等成的盐。与有机酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐 ： 甲酸， 乙酸， 三氟乙酸， 富马酸， 草酸， 酒石酸， 马来酸， 柠檬酸， 琥珀酸， 苹果酸， 甲磺酸， 苯磺酸， 对甲苯磺酸等等。 与碱性氨基酸成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸成的盐 ： 精氨酸， 赖氨酸， 鸟氨酸等 等。与酸性氨基酸成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸成的盐 ： 天冬氨酸、 谷氨酸等 等。
上述式 (I) 所代表化合物或其盐可以是水合物或非水合物、 溶剂化物或非溶剂化 物。
此外， 优选， 上述式 (I) 所代表化合物或其盐是晶体， 熔点是 100 至 250 ℃， 优选 120 至 200℃， 尤其是 130 至 180℃。
对于本发明的固体制剂， 可以使用上述式 (I) 所代表的化合物或其盐。该化合物 或其盐的优选例子包括 ： 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ] 苯并 咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己基氧基羰基氧基 ) 乙基酯， 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸， 2- 乙氧基 -1-[[2 ′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联 苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸新戊酰氧基甲基酯， 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(4， 5- 二 氢 -5- 氧代 -1， 2， 4二唑 -3- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸， 和其 盐。在这些之中， 尤其优选 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ] 苯 并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己基氧基羰基氧基 ) 乙基酯和其盐， 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(4， 5- 二 氢 -5- 氧代 -1， 2， 4
二唑 -3- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸和其盐。在本发明中， 上述式 (I) 所代表化合物或其盐包含在本发明的固体制剂中， 基于 游离形式， 其比例为 0.1 至 60 重量％， 优选 1 至 40 重量％， 更优选 3 至 30 重量％。
对于在本发明中使用的糖醇， 可以使用任何糖醇， 只要它同时确立上述式 (I) 所 代表化合物或其盐在制剂中的稳定性和其从制剂中的溶出性能、 并且可以用于药物产品即 可。在本发明中使用的糖醇的例子包括单糖糖醇， 例如丁糖醇 ( 例如， 赤藓糖醇， D- 苏糖 醇， L- 苏糖醇等等 )， 戊糖醇 ( 例如， D- 阿糖醇 (arabinitol)， 木糖醇等等 )， 己糖醇 ( 例 如， D- 艾杜糖醇， 卫矛醇 ( 半乳糖醇 )， D- 葡糖醇 ( 山梨糖醇 )， 甘露糖醇等等 )， 环多醇 ( 例如， 肌醇等等 ) 等等 ； 二糖糖醇， 例如麦芽糖醇， 乳糖醇， 还原的帕拉金糖 ( 异麦芽酮糖 醇 (isomalt)) 等等 ； 寡糖糖醇， 例如季戊四醇， 氢化的麦芽糖淀粉糖浆等等 ； 等等。这些当 中， 优选单糖糖醇。更优选甘露糖醇、 山梨糖醇和赤藓糖醇。尤其优选甘露糖醇， 特别优选 D- 甘露糖醇。 可以单独使用糖醇， 或可以组合使用其两种或更多种。 另外， 糖醇同时可以实 现钙拮抗剂在制剂中的稳定性和其从制剂中的溶出性能。
在本发明中， 糖醇包含在本发明的固体制剂中， 其比例为 15 至 85 重量％， 优选 20 至 80 重量％， 更优选 25 至 75 重量％。
在本发明中使用的钙拮抗剂的例子包括 ： 二氢吡啶化合物， 例如阿折地平， 氨氯地 平， 阿雷地平， 依福地平， 西尼地平， 尼卡地平， 尼索地平， 尼群地平， 硝苯地平， 尼伐地平， 巴 尼地平， 非洛地平， 贝尼地平， 马尼地平等等 ； 苯并二氮杂 化合物， 例如地尔硫卓等等 ； 等 等。在本发明中使用的钙拮抗剂还包括上述钙拮抗剂所列举的化合物的盐。
对于本发明中所使用的钙拮抗剂， 优选二氢吡啶化合物， 尤其优选氨氯地平或其 盐。这些当中， 更优选氨氯地平的盐， 尤其优选苯磺酸氨氯地平。在本发明中， 钙拮抗剂包含在本发明的固体制剂中， 基于游离形式， 其比例通常为 0.05 至 60 重量％， 优选 0.1 至 40 重量％， 更优选 0.5 至 20 重量％。具体地说， 例如， 氨氯 地平包含在本发明的固体制剂中， 基于游离形式， 其比例通常为 0.05 至 60 重量％， 优选 0.1 至 40 重量％， 更优选 0.5 至 20 重量％。
本发明的固体制剂可以进一步包含氧化烯聚合物。 氧化烯聚合物的例子包括氧化 乙烯、 氧化丙烯、 氧杂环丁烷、 四氢呋喃等等 ( 优选， 氧化乙烯 ) 的聚合物。氧化烯聚合物的 分子量优选是 1,000 至 10,000， 更优选 3,000 至 10,000。氧化烯聚合物可以是氧化烯的 共聚物， 氧化烯的共聚物的例子包括两种或更多种上述氧化烯的共聚物， 其具有 1,000 至 10,000 的分子量 ( 优选 3,000 至 10,000)。
可以单独使用氧化烯聚合物， 或可以组合使用其两种或更多种。
对于在本发明中所使用的氧化烯聚合物， 优选聚乙二醇， 更优选具有 1,000 至 10,000 分子量的聚乙二醇， 尤其优选具有 3,000 至 10,000 分子量的聚乙二醇 ( 例如， 聚乙 二醇 4000， 聚乙二醇 6000， 聚乙二醇 10000)。
在本发明中， 氧化烯聚合物包含在本发明的固体制剂中， 优选其比例为 1 至 5 重 量％， 更优选 1 至 3 重量％。
本发明的固体制剂的优选实施方案包括 ：
一 种 固 体 制 剂，其 中 上 述 式 (I) 所 代 表 化 合 物 或 其 盐 是 2- 乙 氧 基 -1-[[2′ -(1H- 四唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己基氧基羰 基氧基 ) 乙基酯 ( 在下文有时称为 “化合物 A” ) 或其盐， 钙拮抗剂是苯磺酸氨氯地平 ；
一种固体制剂， 其中上述式 (I) 所代表化合物或其盐是 2- 乙氧基 -1-[[2′ -(4， 5- 二氢 -5- 氧代 -1， 2， 4二唑 -3- 基 ) 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 ( 在 下文有时称为 “化合物 B” ) 或其盐， 钙拮抗剂是苯磺酸氨氯地平 ；
等等。
对于本发明的固体制剂， 可以提及， 例如， 适合于口服给药的固体制剂， 例如片剂， 颗粒剂， 微粒剂， 胶囊剂， 丸剂等等， 优选片剂， 且更优选单层片剂。当本发明的固体制剂是 片剂时， 片剂的形式可以是圆形、 椭圆形、 长方形等等。尽管片剂的大小根据片剂的形式而 变化 ( 圆形， 小胶囊， 长方形等等 )， 但可以是任何大小， 只要患者可以容易地摄取片剂即 可。当本发明的固体制剂是单层片剂时， 由于片剂的尺寸很小， 所以容易摄取。
本发明的固体制剂的实施方案包括 ： (1) 单组造粒制剂 (one group granulated preparation)
通过将混合物造粒、 并将所获得的造粒原料压缩成形所获得的固体制剂， 其中该 混合物包含式 (I) 所代表的化合物或其盐、 糖醇和钙拮抗剂 ( 优选， 式 (I) 所代表的化合物 或其盐、 糖醇、 钙拮抗剂和聚乙二醇 )( 例如， 单组造粒单层片剂 ) ；
(2) 双组造粒制剂 (two group granulated preparation)
(a) 通过将下列第一部分和第二部分 ( 利用单一制粒法获得 ) 混合并压缩成形所 获得的固体制剂 ( 例如， 双组造粒单层片剂 ) ；
(b) 通过将下列第一部分和第二部分 ( 利用单一制粒法获得 ) 压缩成形 ( 不用混 合 ) 所获得的固体制剂 ( 例如， 多层片剂 ) ；
(c) 通过用下列第一部分和第二部分 ( 利用单一制粒法获得 ) 中的一种包衣另一
种所获得的固体制剂 ( 例如， 干燥包衣片剂 ) ；
第一部分 ： 包含式 (I) 所代表化合物或其盐的部分 ( 优选， 式 (I) 所代表的化合物 或其盐和聚乙二醇 )
第二部分 ： 包含糖醇和钙拮抗剂的部分
等等。
本发明固体制剂的优选实施方案是单组造粒制剂 ( 例如， 单组造粒单层片剂 )。
本发明的固体制剂可以包含药物领域通常使用的添加剂。 添加剂的例子包括赋形 剂， 崩解剂， 粘合剂， 润滑剂， pH 值调节剂， 着色剂， 表面活性剂， 稳定剂， 酸化剂， 调味剂， 助 流剂等等。这些添加剂的使用数量是药物领域通常使用的数量。另外， 这些添加剂可以以 合适比例的其两种或更多种的混合物形式使用。
赋形剂的例子包括 ： 淀粉， 例如玉米淀粉， 马铃薯淀粉， 麦淀粉， 米淀粉， 部分预胶 凝化的淀粉， 预胶凝淀粉， 多孔淀粉等等， 糖， 例如乳糖， 果糖， 葡萄糖， 蔗糖等等， 无水磷酸 钙， 结晶纤维素， 微晶纤维素， 甘草， 碳酸氢钠， 磷酸钙， 硫酸钙， 碳酸钙， 沉淀碳酸钙， 硅酸钙 等等。
崩解剂的例子包括氨基酸， 淀粉， 玉米淀粉， 羧甲纤维素， 羧甲纤维素钙， 羧甲基淀 粉钠， 羧甲纤维素钠， 羧甲纤维素钙， 交联羧甲纤维素钠， 交聚维酮， 低取代的羟丙基纤维 素， 羟丙基淀粉等等。 在本发明中， 优选， 崩解剂在本发明固体制剂中的包含比例是 0.1 至 30 重量％， 更 优选 1 至 10 重量％。
粘合剂的例子包括结晶纤维素 ( 例如， 微晶纤维素 )， 羟丙基纤维素， 羟丙甲纤维 素， 聚乙烯吡咯烷酮， 明胶， 淀粉， 阿拉伯树胶粉末， 黄蓍胶， 羧甲纤维素， 藻酸钠， 支链淀粉， 甘油等等。
在本发明中， 优选， 粘合剂在本发明固体制剂中的包含比例是 0.1 至 40 重量％， 更 优选 1 至 10 重量％。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁， 硬脂酸， 硬脂酸钙， 滑石粉 ( 纯化滑石粉 )， 脂肪酸蔗 糖酯， 硬脂酰富马酸钠等等。
pH 值调节剂的例子包括柠檬酸和其盐， 磷酸和其盐， 碳酸和其盐， 酒石酸和其盐， 富马酸和其盐， 乙酸和其盐， 氨基酸和其盐等等。
着色剂的例子包括 ： 食品色素， 例如食品色素黄 5 号， 食品色素红 2 号， 食品色素蓝 2 号等等， 食品色淀染料， 例如食品黄 4 号铝色淀染料等等， 氧化铁颜料， 例如红氧化铁 ( 铁 丹 )， 黄氧化铁， 四氧化三铁 ( 氧化铁黑 ) 等等 ； 等等。
表面活性剂的例子包括十二烷基硫酸钠， 聚山梨酸酯 80， 聚氧乙烯 (160) 聚氧丙 烯 (30) 二醇等等。
稳定剂的例子包括生育酚， 依地酸四钠， 烟酰胺， 环糊精类等等。
酸化剂的例子包括抗坏血酸， 柠檬酸， 酒石酸， 苹果酸等等。
调味剂的例子包括薄荷醇， 薄荷油， 柠檬油， 香草醛等等。
助流剂的例子包括轻质无水二氧化硅、 水合二氧化硅等等。
还可以通过使用薄膜包衣， 例如包衣基料、 包衣添加剂等等， 还可以将本发明的固 体制剂加工为膜包衣制剂。 膜包衣制剂的例子包括 ： 糖包衣制剂， 缓释制剂， 肠溶制剂等等。
包衣基料的优选例子包括 ： 糖衣基料， 水溶性的薄膜包衣基料， 肠溶性的薄膜包衣 基料， 缓释薄膜包衣基料等等。
对于糖衣基料， 可以使用蔗糖。此外， 可以组合使用一或多种选自下列的材料 ： 滑 石、 沉淀碳酸钙、 明胶、 阿拉伯树胶、 支链淀粉、 加洛巴蜡等等。
水溶性的薄膜包衣基料的例子包括 ： 纤维素聚合物， 例如羟丙基纤维素 [ 例如， NISSO HPC( 等级 ： L， SL， SL-T， SSL)( 商标名 ) ； Nippon Soda Co.， Ltd.]， 羟丙甲纤维素 [ 例 如， TC-5( 等级 ： MW， E， EW， R， RW)( 商标名 ) ； Shin-Etsu Chemical Co.， Ltd.]， 羟乙基纤维 素， 甲基羟乙基纤维素等等， 合成聚合物， 例如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酸酯， 甲基丙烯酸 氨烷基酯共聚物 E[Eudragit E( 商标名 ) ； ROHM AND HAAS JAPAN KK. 生产 ]， 聚乙烯吡咯 烷酮等等， 多糖， 例如支链淀粉等等 ； 等等。
肠溶薄膜包衣基料的例子包括 ： 纤维素聚合物， 例如羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯， 羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯， 羧甲基乙基纤维素， 邻苯二甲酸醋酸纤维素等等， 丙烯酸 聚合物， 例如甲基丙烯酸共聚物 L[Eudragit L( 商标名 )]， 甲基丙烯酸共聚物 LD[Eudragit L-30D55( 商标名 ) ； ROHM AND HAAS JAPAN KK. 生产 ]， 甲基丙烯酸共聚物 S[Eudragit S( 商 标名 ) ； ROHM AND HAAS JAPAN KK. 生产 ] 等等， 天然聚合物， 例如紫胶等等 ； 等等。 缓释薄膜包衣基料的例子包括 ： 纤维素聚合物， 例如乙基纤维素等等， 丙烯酸聚 合物， 例如氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物 RS[Eudragit RS( 商标名 ) ； ROHM AND HAAS JAPAN KK. 生产 ]， 丙烯酸乙酯 - 甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液 [Eudragit NE( 商标名 ) ； ROHM AND HAAS JAPAN KK. 生产 ] 等等 ； 等等。
包衣添加剂的优选例子包括 ： 光保护剂， 例如二氧化钛等等， 助流剂， 例如滑 石等等， 着色剂， 例如红氧化铁， 黄氧化铁等等， 增塑剂， 例如聚乙二醇 [ 例如， 聚乙二醇 6000(macrogol 6000)( 商标名 ) ； Sanyo Chemical Industries， Ltd. 生产 ]， 柠檬酸三乙 酯， 蓖麻油， 聚山梨酸酯等等， 有机酸， 例如柠檬酸， 酒石酸， 苹果酸， 抗坏血酸等等 ； 等等。
本发明的固体制剂可以利用本身已知的方法制备 ( 例如， 日本药局方 15 版， 总则 中所描述的方法 )。
该方法的例子包括下列操作 ： 例如， 混合， 搅拌， 制粒， 压缩成形， 薄膜包衣， 等等， 和这些操作的合适组合。
使用例如混合器进行混合， 例如， 卧式圆筒形混合器， V 型混合器， 转鼓混合器 (tumbler mixer) 等等， 并且使用旋转容器型捏合机 ( 例如球磨机等等 )、 固定容器型捏合 机 ( 例如螺杆型捏合机、 亨舍尔混合器等等 )、 辊轧捏合机 ( 例如辊轧机、 变断面轧机等等 ) 等等进行捏合。 利用下列方法进行制粒 ： 使用高速搅拌造粒机的搅拌制粒方法， 使用浅盘类 型、 锥形滚筒类型、 多级锥形鼓轮类型、 配备搅拌桨叶的滚筒类型、 振动类型容器的辊轧制 粒方法， 流化床制粒和干燥方法， 喷雾干燥制粒方法， 挤压制粒方法， 使用造粒机 ( 例如滚 筒压实机等等 ) 的方法， 等等。
如下进行压缩成形 ： 例如， 利用挤压成形机械进行成形， 或使用单冲头压片机、 旋 转压片机等等进行制片。
当使用单冲程压片机、 旋转压片机等等进行压缩成形时， 通常优选使用 1 至 35kN/ 2 2 cm ( 优选 5 至 35kN/cm ) 的制片压力， 进一步的， 使用尖锥形冲裁模， 以便防止顶裂。
如下进行薄膜包衣 ： 例如， 使用卧式、 倾斜类型等等的浅盘包衣机， 卧式转动圆盘
式、 倾斜板类型等等的液体包衣机， 流化床型、 喷射床类型、 滚动流化床型等等的液体包衣 机。
例如， 利用下列制备步骤， 可以制备本发明的固体制剂。
(1) 当本发明的固体制剂是单组造粒制剂时
将包含上述式 (I) 所代表化合物或其盐、 糖醇和钙拮抗剂 ( 优选， 式 (I) 所代表 化合物或其盐， 糖醇， 钙拮抗剂和聚乙二醇 ) 的混合物造粒， 并将所获得的造粒原料挤压成 形， 得到本发明的固体制剂 ( 单组造粒单层片剂 )。
具体地说， 将上述式 (I) 所代表化合物或其盐、 钙拮抗剂和添加剂 ( 例如赋形剂 )、 糖醇 ( 例如， D- 甘露糖醇 ) 等等混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾液体， 该液体如下获得 ： 将聚乙二醇和添加剂 ( 例如粘合剂等等 ) 分散或溶解在溶剂 ( 例如， 水 ) 中。
将添加剂 ( 例如崩解剂， 润滑剂等等 ) 加入到由此获得的制粒原料中， 混合之后， 将该混合物挤压成形， 得到片剂。 将片剂用包含包衣基料等等的膜溶液包衣， 由此制备本发 明的固体制剂 ( 单组造粒单层片剂 )。
(2) 当本发明的固体制剂是双组造粒制剂时
(a) 双组造粒单层片剂 将上述式 (I) 所代表化合物或其盐和添加剂 ( 例如赋形剂 ) 等等混合， 并将该混 合物造粒， 同时喷雾液体， 该液体如下获得 ： 将聚乙二醇和添加剂 ( 例如粘合剂等等 ) 分散 或溶解在溶剂 ( 例如， 水 ) 中。
另一方面， 将钙拮抗剂和添加剂 ( 例如赋形剂 )、 糖醇 ( 例如， D- 甘露糖醇 ) 等等 混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾液体， 该液体如下获得 ： 将添加剂 ( 例如粘合剂等等 ) 分 散或溶解在溶剂 ( 例如， 水 ) 中。
将添加剂 ( 例如崩解剂， 润滑剂等等 ) 加入到由此获得的、 包含上述式 (I) 所代表 化合物或其盐的制粒原料和由此获得的、 包含钙拮抗剂的制粒原料中， 混合之后， 将该混合 物挤压成形， 得到本发明的固体制剂 ( 双组造粒单层片剂 )。
(b) 多层片剂
将上述式 (I) 所代表化合物或其盐和添加剂 ( 例如赋形剂 ) 等等混合， 并将该混 合物造粒， 同时喷雾液体， 该液体如下获得 ： 将聚乙二醇和添加剂 ( 例如粘合剂等等 ) 分散 或溶解在溶剂 ( 例如， 水 ) 中。将添加剂 ( 例如崩解剂， 润滑剂等等 ) 加入到由此获得的制 粒原料中， 得到混合颗粒。
另一方面， 将钙拮抗剂和添加剂 ( 例如赋形剂 )、 糖醇 ( 例如， D- 甘露糖醇 ) 等等 混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾液体， 该液体如下获得 ： 将添加剂 ( 例如粘合剂等等 ) 分 散或溶解在溶剂 ( 例如， 水 ) 中。将添加剂 ( 例如崩解剂， 润滑剂等等 ) 加入到由此获得的 制粒原料中， 得到混合颗粒。
将由此获得的、 包含上述式 (I) 所代表化合物或其盐的混合颗粒和由此获得的、 包含钙拮抗剂的混合颗粒相互叠放铺设， 并挤压成形， 得到本发明的固体制剂 ( 多层片 剂 )。
(c) 干燥包衣片剂
将钙拮抗剂和添加剂 ( 例如赋形剂 )、 糖醇 ( 例如， D- 甘露糖醇 ) 等等混合， 并将 该混合物造粒， 同时喷雾液体， 该液体如下获得 ： 将添加剂 ( 例如粘合剂等等 ) 分散或溶解
在溶剂 ( 例如， 水 ) 中。 将添加剂 ( 例如崩解剂， 润滑剂等等 ) 加入到所获得的制粒原料中， 混合之后， 将该混合物挤压成形， 得到片剂。用包含包衣基料等等的膜溶液将片剂包衣， 得 到内核片。
另一方面， 将上述式 (I) 所代表化合物或其盐和添加剂 ( 例如赋形剂 ) 等等混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾液体， 该液体如下获得 ： 将聚乙二醇和添加剂 ( 例如粘合剂等 等 ) 分散或溶解在溶剂 ( 例如， 水 ) 中。将添加剂 ( 例如崩解剂， 润滑剂等等 ) 加入到所获 得的制粒原料中， 得到混合颗粒。
加入混合颗粒作为上述内核片的外层， 将它们挤压成形， 得到本发明的固体制剂 ( 干燥包衣片剂 )。
当本发明的固体制剂是颗粒或微粒剂时， 可以利用与上述方法相似的方法来制备 它们。
当本发明的固体制剂是胶囊剂时， 可以如下制备 ： 将上述颗粒或微粒填充在包含 明胶、 羟丙甲纤维素等等的胶囊中。此外， 硬胶囊剂可以如下制备 ： 将上述式 (I) 所代表化 合物或其盐和钙拮抗剂与糖醇及其它赋形剂等等一起填充在包含明胶、 羟丙甲纤维素等等 的胶囊中。 另外， 软胶囊可以如下制备 ： 将上述式 (I) 所代表化合物或其盐和钙拮抗剂用包 含明胶和增塑剂 ( 例如丙三醇等等 ) 的基料包封模塑成所给定的形状。
本发明的固体制剂可以具有穿孔标记用于鉴别或表面上的印刷图样。另外， 可以 具有用于分割的刻痕线。
本发明的固体制剂是低毒性的制剂， 并且可以作为药物口服或胃肠外给予哺乳动 物 ( 例如， 人， 猴， 猫， 猪， 马， 牛， 小鼠， 大鼠， 豚鼠， 狗， 兔等等 )。
式 (I) 所代表化合物或其盐具有强烈的血管紧张素 II 受体拮抗作用， 因此， 本发 明的固体制剂可以在上述哺乳动物中用作下列的预防或治疗药物 ： (1) 血管收缩或增殖所 形成 ( 或促进形成 ) 的疾病或通过血管紧张素 II 受体表达的器官病症， (2) 由于存在血管 紧张素 II 所形成的疾病 ( 或促进形成 )， 或 (3) 由于存在血管紧张素 II 所引发的因素而形 成 ( 或促进形成 ) 的疾病。
上述 (1) 至 (3) 的疾病的例子包括 ： 高血压症， 血压生理节奏异常， 心脏病 ( 例 如， 心脏肥大， 急性心力衰竭， 慢性心力衰竭， 包括心力衰竭， 血管舒张削弱， 心脏肌病， 心绞 痛， 心肌炎， 心房纤颤， 心律失常， 心动过速， 心肌梗塞等等 )， 脑血管病症 ( 例如， 无症候性 脑血管病症， 暂时性脑缺血， 中风， 脑血管性痴呆， 高血压性脑病， 脑梗塞等等 )， 脑水肿， 脑 循环病症， 脑血管病症的复发和后遗症 ( 例如， 神经病症状， 精神症状， 自觉症状， 日常生活 活动的病症等等 )， 缺血性外周循环病症， 心肌缺血， 静脉机能不全， 心肌梗塞后的心功能不 全的逐渐发展， 肾疾病 ( 例如， 肾炎， 肾小球肾炎， 肾小球硬化症， 肾衰竭， 血栓形成血管病 变， 糖尿病性肾病， 透析的并发症， 器官损伤， 包括辐射照射造成的肾病等等 )， 动脉硬化， 包括动脉粥样硬化 ( 例如， 动脉瘤， 冠状动脉硬化， 脑动脉硬化， 周围动脉硬化症等等 )， 血 管肥厚， 干预 ( 例如经皮冠状动脉成形术， 支架， 冠脉内镜， 血管内超声， 冠状动脉内血栓溶 解等等 ) 后的血管肥厚或闭塞和器官损伤， 分流术后的血管再闭塞和再狭窄， 移植后的红 血球增多症、 高血压症、 器官损伤和血管肥厚， 移植后的排斥反应， 眼疾病 ( 例如， 青光眼， 高眼压症等等 )， 血栓， 多器官病症， 内皮功能障碍， 高血压性耳鸣， 其它心血管性疾病 ( 例 如， 深静脉血栓形成， 闭塞性周围循环系统病症， 闭塞性动脉硬化， 闭塞性血栓性血管炎， 缺血性脑循环系统病症， Raynaud′ s 疾病， Berger 疾病等等 )， 代谢和 / 或营养失调 ( 例如， 肥胖症， 高脂质血症， 高胆固醇血症， 血尿酸过多， 高钾血， 高钠血等等 )， 神经变性疾病 ( 例 如， 阿尔茨海默氏病， 帕金森氏症， 肌萎缩性侧索硬化， AIDS 脑病等等 )， 中枢神经系统病 症 ( 例如， 损伤， 例如脑出血和脑梗塞， 和它们的后遗症和并发症， 颅脑损伤， 脊椎损伤， 脑 水肿， 老年痴呆， 传感机能失调， 传感功能性障碍， 植物神经系统病症， 植物神经系统机能失 调， 多发性脑硬化等等 )， 痴呆， 记忆缺陷， 意识障碍， 健忘症， 焦虑症， 紧张症状， 精神状态不 适， 精神病 ( 例如， 抑郁症， 癫痫， 酒精中毒等等 )， 炎症性疾病 ( 例如， 关节炎， 例如类风湿 性关节炎， 骨关节炎， 类风湿病性脊髓炎， 骨膜炎等等 ； 手术和创伤后的炎症 ； 肿胀的症状 缓解 ； 咽炎 ； 膀胱炎 ； 肺炎 ； 特异性皮炎 ； 炎症性肠疾病， 例如克罗恩病， 溃疡性结肠炎等等 ； 脑膜炎 ； 炎症性眼睛疾病 ； 炎症性肺疾病， 例如肺炎， 矽肺， 肺结节病， 肺结核等等 )， 变态反 应性疾病 ( 例如， 过敏性鼻炎， 结膜炎， 胃肠过敏， 花粉病， 过敏等等 )， 慢性阻塞性肺病， 间 质性肺炎， 肺孢子虫性肺炎， 胶原病 ( 例如， 系统性红斑狼疮， 硬皮病， 多发动脉炎等等 )， 肝 脏疾病 ( 例如， 肝炎， 包括慢性肝炎， 肝脏的肝硬化等等 )， 门脉高压， 消化系统病症 ( 例如， 胃炎， 胃溃疡， 胃癌， 手术后的胃病症， 消化不良， 食管溃疡， 胰腺炎， 结肠息肉， 胆结石， 痔疾 病， 食道和胃的静脉破裂等等 )， 血液和 / 或髓细胞疾病 ( 例如， 红细胞增多， 血管性紫癜， 自身免疫性溶血性贫血， 弥漫性血管内凝血综合征， 多重脊髓病等等 )， 骨骼疾病 ( 例如， 骨 折， 骨再折， 骨质疏松症， 骨软化症， 骨骼变形性骨炎， 间质性脊髓炎， 类风湿性关节炎， 膝盖 的骨关节炎和由与这些相似的疾病所引起的关节组织功能障碍等等 )， 实体瘤， 肿瘤 ( 例 如， 恶性黑色素瘤， 恶性淋巴瘤， 消化器官 ( 例如， 胃， 肠管等等 ) 的癌等等 )， 癌和癌之后的 恶病质， 转移病变癌， 内分泌病 ( 例如， 阿狄森氏病 (Addison’ s disease)， 库兴氏综合征 (Cushing’ s syndrome)， 嗜铬细胞瘤， 醛甾酮过多症， 原发性醛甾酮增多症等等 )， 克雅综合 征 (Creutzfeldt-Jakob disease)， 泌尿器和 / 或男性生殖器疾病 ( 例如， 膀胱炎， 前列腺肥 大， 前列腺癌， 性传染病等等 )， 妇科病症 ( 例如， 更年期病症， 妊娠中毒， 子宫内膜异位， 子 宫肌瘤， 卵巢疾病， 乳房疾病， 性传染病等等 )， 与环境和职业因素有关的疾病 ( 例如， 辐射 危害， 紫外危险， 红外或激光束， 高空病等等 )， 呼吸系统疾病 ( 例如， 寒症， 肺炎， 哮喘， 肺高 血压症， 肺血栓形成和肺栓塞等等 )， 传染病 ( 例如， 由于巨细胞病毒、 流感病毒、 疱疹病毒 等等造成的病毒传染病， 立克次氏体病， 细菌传染病等等 )， 毒血症 ( 例如， 败血症， 脓毒性 休克， 内毒素休克， 革兰氏阴性败血征， 中毒性休克综合征等等 )， 耳鼻咽喉疾病 ( 例如， 美 尼尔氏综合征 (Meniere’ s syndrome)， 耳鸣， 味觉障碍， 头晕， 平衡障碍， 吞咽困难等等 )， 皮 肤病 ( 例如， 瘢痕瘤， 血管瘤， 牛皮癣等等 )， 透析低血压， 重症肌无力， 全身性疾病例如慢性 疲劳综合征等等。
包含式 (I) 所代表化合物或其盐和钙拮抗剂的组合的本发明固体制剂用作上述 疾病的预防或治疗药物 ( 优选， 高血压症、 心力衰竭、 糖尿病性肾病或动脉硬化的预防或治 疗药物， 更优选， 高血压症的预防或治疗药物 )。此外， 与单独使用相比较， 本发明的固体制 剂可以降低式 (I) 所代表化合物或其盐和钙拮抗剂的剂量。
尽管式 (I) 所代表化合物或其盐的剂量根据给药患者、 给药途径、 靶向疾病、 症状 等等而变化， 但基于游离态的成年人 ( 体重 60kg) 的日剂量是大约 0.05 至 500mg， 优选 0.1 至 100mg， 更优选 1 至 100mg， 更加优选 2 至 40mg。例如， 对于成年人 ( 体重 60kg) 来说， 化 合物 A 的日剂量大约为 1 至 80mg， 优选 2 至 32mg， 化合物 B 对于成年人 ( 体重 60kg) 的日剂量是大约 1 至 50mg， 优选 10 至 40mg。
尽管钙拮抗剂的剂量根据给药患者、 给药途径、 靶向疾病、 症状等等而变化， 但基 于游离态的成年人 ( 体重 60kg) 的日剂量 ( 例如氨氯地平或其盐 ) 是大约 1 至 50mg， 优选 2.5 至 10mg。
对于上述哺乳动物来说， 优选， 本发明固体制剂的给药频率是每天 1 至 3 次， 更优 选每天一次。
本发明固体制剂的尤其优选的具体例子包括 ：
“单层片剂， 每个片剂包含 8mg 的化合物 A 和 6.93mg 的苯磺酸氨氯地平 (5mg 氨氯 地平 )” ；
“单层片剂， 每个片剂包含 8mg 的化合物 A 和 3.47mg 的苯磺酸氨氯地平 (2.5mg 氨 氯地平 )” ；
“单层片剂， 每个片剂包含 4mg 的化合物 A 和 6.93mg 的苯磺酸氨氯地平 (5mg 氨氯 地平 )” ；
“单层片剂， 每个片剂包含 4mg 的化合物 A 和 3.47mg 的苯磺酸氨氯地平 (2.5mg 氨 氯地平 )” ； “单层片剂， 每个片剂包含 40mg 的化合物 B 和 6.93mg 的苯磺酸氨氯地平 (5mg 氨 氯地平 )” ；
“单层片剂， 每个片剂包含 40mg 的化合物 B 和 3.47mg 的苯磺酸氨氯地平 (2.5mg 氨氯地平 )” ；
“单层片剂， 每个片剂包含 20mg 的化合物 B 和 6.93mg 的苯磺酸氨氯地平 (5mg 氨 氯地平 )” ；
“单层片剂， 每个片剂包含 20mg 的化合物 B 和 3.47mg 的苯磺酸氨氯地平 (2.5mg 氨氯地平 )” ；
“单层片剂， 每个片剂包含 10mg 的化合物 B 和 6.93mg 的苯磺酸氨氯地平 (5mg 氨 氯地平 )” ； 和
“单层片剂， 每个片剂包含 10mg 的化合物 B 和 3.47mg 的苯磺酸氨氯地平 (2.5mg 氨氯地平 )” 。
本发明的固体制剂可以与一或多种不同种类的药物 ( 在下文有时缩写为 “并用药 物” ) 组合使用。 “并用药物” 的例子包括 ： 糖尿病的治疗剂， 糖尿病并发症的治疗剂， 高脂质 血症的治疗剂， 抗高血压剂， 抗肥胖剂， 利尿剂， 抗血栓形成药剂， 等等。
本文中， 作为糖尿病的治疗剂， 可以提及， 例如， 胰岛素制剂 ( 例如， 从牛和猪的胰 腺提取的动物胰岛素制剂 ； 使用大肠杆菌 (Escherichia coli) 或酵母遗传合成的人胰岛 素制剂 ； 锌胰岛素 ； 鱼精蛋白锌胰岛素 ； 胰岛素的片段或衍生物 ( 例如， INS-1)， 口服胰岛素 制剂 )， 胰岛素增敏剂 ( 例如， 吡格列酮或其盐 ( 优选， 盐酸盐 )， 罗格列酮或其盐 ( 优选， 马 来酸盐 )， Metaglidasen， AMG-131， 巴格列酮， MBX-2044， 利格列酮， Aleglitazar， 西格列羧 (Chiglitazar)， 洛贝格列酮 (Lobeglitazone)， PLX-204， PN-2034， GFT-505， THR-0921， 描述 在 WO2007/013694、 WO2007/018314、 WO2008/093639 或 WO2008/099794 中的化合物 )， α- 葡 糖苷酶抑制剂 ( 例如， 伏格列醇， 阿卡波糖， 米格列醇， 乙格列酯 )， 双缩胍 ( 例如， 二甲双胍， 丁福明或其盐 ( 例如， 盐酸盐， 富马酸盐， 琥珀酸盐 ))， 胰岛素促泌剂 ( 磺酰脲 ( 例如， 甲
苯磺丁脲， 格列本脲， 格列齐特， 氯磺丙脲， 甲磺吖庚脲， 醋酸己脲， 格列吡脲， 格列美脲， 格 列甲嗪， 格列丁唑 )， 瑞格列奈， 那格列萘， 米格列奈或其钙盐水合物 )， 二肽基肽酶 IV 抑制 剂 ( 例如， 阿洛利停 (Alogliptin) 或其盐 ( 优选， 苯甲酸盐 )， 维格列汀 (vildagliptin)， 西 他 列 汀， 沙 格 列 汀 (Saxagliptin)， BI1356， GRC8200， MP-513， PF-00734200， PHX1149， SK-0403， ALS2-0426， TA-6666， TS-021， KRP-104， 2-[[6-[(3R)-3- 氨基 -1- 哌啶基 ]-3， 4- 二 氢 -3- 甲基 -2， 4- 二氧代 -1(2H)- 嘧啶基 ] 甲基 ]-4- 氟代苄腈或其盐 )， β3 激动剂 ( 例 如， N-5984)， GPR40 激动剂 ( 例如， 描述在 WO2004/041266、 WO2004/106276、 WO2005/063729、 WO2005/063725、 WO2005/087710、 WO2005/095338、 WO2007/013689 或 WO2008/001931 中 的 化合物 )， GLP-1 受体激动剂 ( 例如， GLP-1， GLP-1MR 药剂， 利拉鲁肽 (Liraglutide)， 艾 塞 那 肽 (Exenatide)， AVE-0010， BIM-51077， Aib(8， 35)hGLP-1(7， 37)NH2， CJC-1131，阿 必鲁泰 (Albiglutide))， 糊精激动剂 ( 例如， 普兰林肽 )， 磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂 ( 例 如， 钒酸钠 )， 糖原异生抑制剂 ( 例如， 糖原磷酸化酶抑制剂， 葡萄糖 -6- 磷酸酯酶抑制剂， 胰高血糖素拮抗剂， FBP 酶抑制剂 )， SGLT2( 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2) 抑制剂 ( 例如， Depagliflozin， AVE2268， TS-033， YM543， TA-7284， Remogliflozin， ASP1941)， SGLT1 抑制 剂， 11β- 羟甾醇脱氢酶抑制剂 ( 例如， BVT-3498， INCB-13739)， 脂联素或其激动剂， IKK 抑制剂 ( 例如， AS-2868)， 瘦素耐性改善药物， 抑生长素受体激动剂， 葡糖激酶活化剂 ( 例 如， Piragliatin， AZD1656， AZD6370， TTP-355， 描 述 在 WO2006/112549、 WO2007/028135、 WO2008/047821、 WO2008/050821、 WO2008/136428 或 WO2008/156757 中的化合物 )， GIP( 葡 萄糖依赖性胰岛素释放肽 )， GPR119 激动剂 ( 例如， PSN821)， FGF21， FGF 类似物等等。 对于糖尿病并发症的治疗剂， 可以提及醛糖还原酶抑制剂 ( 例如， 脱瑞司他， 依帕 司他， 唑泊司他， 法地司他， CT-112， 雷尼司他 (AS-3201)， 利多司他 (lidorestat))， 神经营 养因子和其提高药剂 ( 例如， NGF， NT-3， BDNF， 描述在 WO01/14372 中的神经营养产品 / 分 泌促进剂 ( 例如， 4-(4- 氯苯基 )-2-(2- 甲基 -1- 咪唑基 )-5-[3-(2- 甲基苯氧基 ) 丙基 ] 噁唑 )， 描述在 WO2004/039365 中的化合物 )， PKC 抑制剂 ( 例如， 甲磺酸鲁伯斯塔 )， AGE 抑 制剂 ( 例如， ALT946， N- 溴化苯甲酰基噻唑 (ALT766)， EXO-226， Pyridorin， 吡哆胺 )， GABA 受体激动剂 ( 例如， 加巴喷丁， 普加巴林 )， 血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 ( 例如， 度 洛西汀 )， 钠通道抑制剂 ( 例如， 拉科酰胺 (lacosamide))， 活性氧清除剂 ( 例如， 硫辛酸 )， 大脑血管扩张剂 ( 例如， tiapuride， 慢心律 )， 抑生长素受体激动剂 ( 例如， BIM23190)， 细 胞程序死亡信号调节激酶 -1(ASK-1) 抑制剂等等。
对于高脂质血症的治疗剂， 可以提及 HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 例如， 普伐他汀， 西伐他汀， 洛伐他汀， 阿托伐他汀， 氟伐他汀， 罗苏伐他汀， 匹伐他汀或其盐 ( 例如， 钠 盐， 钙盐 ))， 鲨烯合成酶抑制剂 ( 例如， 描述在 WO97/10224 中的化合物， 例如， N-[[(3R， 5S)-1-(3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲丙基 )-7- 氯 -5-(2， 3- 二甲氧基苯基 )-2- 氧代 -1， 2， 3，
5- 四氢 -4， 1- 苯并氧氮杂-3- 基 ] 乙酰基 ] 哌啶 -4- 乙酸 )， 贝特类 (fibrate) 化合物( 例如， 苯扎贝特， 氯贝特， 双贝特 (Simfibrate)， 克利贝特 )， 阴离子交换树脂 ( 例如， 考来 烯胺 )， 普罗布考， 烟酸药物 ( 例如， 烟酸环己醇酯， 烟酸戊四醇酯， niaspan)， 廿六烷五烯 酸乙酯， 植物甾醇 ( 例如， 大豆固醇， γ 谷维素 (γ- 谷维素 ))， 胆固醇吸收抑制剂 ( 例如， zechia)， CETP 抑制剂 ( 例如， 达塞曲匹 (dalcetrapib)， anacetrapib)， ω-3 脂肪酸制剂 ( 例如， ω-3- 酸乙酯 90) 等等。对于抗高血压药， 可以提及血管紧张素转化酶抑制剂 ( 例如， 卡托普利， 依那普 利， 地拉普利等等 )， 血管紧张素 II 拮抗剂 ( 例如， 坎地沙坦西酯， 坎地沙坦， 氯沙坦， 氯沙坦 钾， 依普罗沙坦， 丙戊沙坦， 替米沙坦， 伊贝沙坦， 他索沙坦， 奥美沙坦 (olmesart)， 奥美沙坦 酯， 阿齐沙坦 (azilsartan) 等等 )， 钙拮抗剂 ( 例如， 马尼地平， 硝苯地平， 氨氯地平， 依福 地平， 尼卡地平， 氨氯地平， 西尼地平等等 )， β 阻断剂 ( 例如， 美托洛尔， 阿替洛尔， 普奈洛 尔， 卡维地洛， 吲哚洛尔等等 )， 可乐定等等。
对于抗肥胖药剂， 可以提及一元胺吸收抑制剂 ( 例如， 苯丁胺， 西布曲明， 氯苯咪 吲哚， 氟西汀， tesofensine)， 血清素 2C 受体激动剂 ( 例如， lorcaserin)， 血清素 6 受体 拮抗剂， 组胺 H3 受体， GABA- 调节药物 ( 例如， 托吡酯 )， 神经肽 Y 拮抗剂 ( 例如， 韦利贝特 (velneperit))， 大麻素受体拮抗剂 ( 例如， 利莫那班， taranabant)， 生长素释放肽激动剂， 生长素释放肽受体拮抗剂， 生长素释放肽酰基化酶抑制剂， 阿片样物质受体拮抗剂 ( 例如， GSK-1521498)， 食欲素 (orexin) 受体拮抗剂， 黑皮质素 4 受体激动剂， 11β- 羟甾醇脱氢酶 抑制剂 ( 例如， AZD-4017)， 胰脂肪酶抑制剂 ( 例如， 奥利司他， 赛利司他 (cetilistat))， β3 激动剂 ( 例如， N-5984)， 甘油二酯酰基转移酶 1(DGAT1) 抑制剂， 乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 抑制剂， 硬脂酸辅酶 A 脱氢酶抑制剂， 微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂 ( 例如， R-256918)， 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂 ( 例如， JNJ-28431754， remogliflozin)， NFκB 抑制剂 ( 例如， HE-3286)， PPAR 激动剂 ( 例如， GFT-505， DRF-11605)， 磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂 ( 例如， 钒酸钠， Trodusquemin)， GPR119 激动剂 ( 例如， PSN-821)， 葡糖激酶活化剂 ( 例如， AZD-1656)， 瘦素， 瘦素衍生物 ( 例如， 美曲普汀 (metreleptin))， CNTF( 睫状神经营养因 子 )， BDNF( 脑衍生神经营养因子 )， 缩胆囊肽激动剂， 胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 制剂 ( 例 如， 从牛和猪的胰腺提取的动物 GLP-1 制剂 ； 使用大肠杆菌、 酵母遗传合成的人 GLP-1 制剂 ； GLP-1 的片段或衍生物 ( 例如， 艾塞那肽 (exenatide)， 利拉鲁肽 (liraglutide)))， 糊精制 剂 ( 例如， 普兰林肽， AC-2307)， 神经肽 Y 激动剂 ( 例如， PYY3-36， PYY3-36 的衍生物， 奥尼 匹肽 (obinepitide)， TM-30339， TM-30335)， 胃泌酸调节素制剂 ： FGF21 制剂 ( 例如， 从牛和 猪的胰腺提取的动物 FGF21 制剂 ； 使用大肠杆菌、 酵母遗传合成的人 FGF21 制剂 ； FGF21 的 片段或衍生物 ))， 拒食剂 ( 例如， P-57) 等等。
对于利尿剂， 可以提及， 例如， 黄嘌呤衍生物 ( 例如， 可可碱水杨酸钠， 可可碱水杨 酸钙等等 )， 噻嗪制剂 ( 例如， 乙噻嗪， 环戊噻嗪， 三氯甲噻嗪， 双氢氯噻嗪， 双氢氟噻嗪， 苄 基双氢氯噻嗪， 戊氟噻嗪， 多噻嗪， 氯甲噻嗪等等 )， 抗醛甾酮制剂 ( 例如， 螺甾内酯， 三氨蝶 啶等等 )， 碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 乙酰唑胺等等 )， 氯苯磺酰胺药剂 ( 例如， 氯噻酮， 美夫西 特， 吲达帕胺等等 )， 阿佐寒米， 异山梨醇， 依他尼酸， 吡咯他尼， 布美他尼， 利尿磺胺等等。
对于抗血栓形成药剂， 可以提及， 例如， 肝素 ( 例如， 肝素钠， 肝素钙， 依诺肝素 钠， 达肝素钠 )， 华法林 ( 例如， 华法林钾 )， 抗凝血酶药物 ( 例如， 阿加曲班， 达比加群 (dabigatran))， FXa 抑 制 剂 ( 例 如， 利 伐 沙 班 (rivaroxaban)， 阿 哌 沙 班 (apixaban)， 伊 多 塞 班 (edoxaban)， YM150，描 述 在 WO02/06234、 WO2004/048363、 WO2005/030740、 WO2005/058823 或 WO2005/113504 中的化合物 )， 血栓溶解剂 ( 例如， 尿激酶， 替来激酶 (tisokinase)， 阿替普酶， 那替普酶， 孟替普酶， 帕米普酶 )， 血小板聚集抑制剂 ( 例如， 盐酸 噻氯匹定， 氯吡格雷， 普拉格雷 (prasugrel)， E5555， SHC530348， 西洛他唑， 廿六烷五烯酸乙 酯， 贝前列素钠， 盐酸沙格雷酯 ) 等等。当本发明的固体制剂和并用药物组合使用时， 对其给药时间没有限制， 可以同时 给予给药对象， 或可以以交错方式给予。
此外， 本发明的固体制剂和并用药物可以以单独制剂形式给予， 或以包含本发明 固体制剂和并用药物的单一制剂形式给予。
基于每个药物的临床上使用的剂量， 可以适当地确定并用药物的剂量。可以按照 给药的患者、 给药途径、 靶向疾病、 症状、 组合等等来适当地确定本发明固体制剂和并用药 物的混合比例。例如， 当给药患者是人时， 相对于 1 重量份数的本发明固体制剂， 可以使用 0.01 至 100 重量份数的并用药物。
用这种方法使用并用药物， 可以获得下列优异的效果 ：
1) 提高本发明固体制剂或并用药物的作用的效果 ( 药物作用的协同效应 ) ；
2) 降低本发明固体制剂或并用药物的剂量的效果 ( 与单独给药相比较的药物剂 量降低效果 ) ；
3) 降低本发明固体制剂或并用药物的副作用的效果 ；
等等。
本发明还提供了提高固体制剂 ( 其包含添加的糖醇 ) 所包含的式 (I) 所代表化合 物或其盐和 / 或钙拮抗剂的溶解性能的方法和使式 (I) 所代表化合物或其盐和 / 或钙拮抗 剂稳定的方法。按照本发明， 固体制剂中的式 (I) 所代表化合物或其盐的溶解性能得到显 著提高。 实施例
下面参照实施例和实验实施例可以更详细地解释本发明， 但不应该将其理解为限制性的。 在下面的实施例和实验实施例中， 对于除了活性组分之外的组份 ( 添加剂 )， 可 以使用日本药局方 15 版、 Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex 或 Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 中的相容性产品。
在下面实施例中， 对于上述式 (I) 所代表的化合物或其盐， 使用化合物 A 或化合物 B。
实施例 1
表1
各制剂的组成 (130mg)
化合物 A 苯磺酸氨氯地平 8mg 6.93mg ( 氨氯地平 5mg) D- 甘露糖醇 微晶纤维素 82.754mg 20mg19CN 102481248 A说羟丙基纤维素 聚乙二醇 6000明书4mg 1.8mg 5.6mg 0.9mg 0.016mg 130mg17/46 页交联羧甲纤维素钠 硬脂酸镁 红氧化铁 合计
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(324.0g) 溶于纯化水 (9000g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化铁 (2.880g) 分散在纯化水 (2880g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (720.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (1253g)、 化合物 A(1449g)、 D- 甘露糖醇 (14880g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得
到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (40760g(2 批 )) 中加入交联羧甲纤维素钠 (1848g) 和硬 脂酸镁 (297.0g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 7.0mm 直径的 冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 10kN， 片重 ： 130mg)， 得到示于表 1 中的组成 的素片。
实施例 2
表2
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(324.0g) 溶于纯化水 (9900g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化铁 (11.70g) 分散在纯化水 (1800g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (540.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (1253g)、 化合物 A(1449g)、 D- 甘露糖醇 (14870g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得
到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (40760g(2 批 )) 中加入交联羧甲纤维素钠 (1848g) 和硬 脂酸镁 (297.0g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径 和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 8kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 2 中的组成的素片。
实施例 3
表3
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(324.0g) 溶于纯化水 (9900g) 中， 得到粘合溶液 I。 将黄氧化铁 (11.70g) 分散在纯化水 (1800g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (540.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (627.7g)、 化合物 A(1449g)、 D- 甘露糖醇 (15550g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得
到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (40760g(2 批 )) 中加入交联羧甲纤维素钠 (1848g) 和硬 脂酸镁 (297.0g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径 和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 8kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 3 中的组成的素片。
实施例 4
表4
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(324.0g) 溶于纯化水 (9900g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化铁 (11.70g) 分散在纯化水 (1800g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (540.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (1253g)、 化合物 A(724.3g)、 D- 甘露糖醇 (15600g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得
到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (40760g(2 批 )) 中加入交联羧甲纤维素钠 (1848g) 和硬 脂酸镁 (297.0g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 7mm 直径的冲 头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 10kN， 片重 ： 130mg)， 得到示于表 4 中的组成的 素片。
实施例 5
表5
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(324.0g) 溶于纯化水 (9900g) 中， 得到粘合溶液 I。 将黄氧化铁 (11.70g) 分散在纯化水 (1800g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (540.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (627.7g)、 化合物 A(724.3g)、 D- 甘露糖醇 (16220g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得
到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (40760g(2 批 )) 中加入交联羧甲纤维素钠 (1848g) 和硬 脂酸镁 (297.0g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 7.0mm 直径的 冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 10kN， 片重 ： 130mg)， 得到示于表 5 中的组成 的素片。
实施例 6
表6
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(324.0g) 溶于纯化水 (9900g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化铁 (18.72g) 分散在纯化水 (1800g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (540.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (1248g)、 化合物 A(1446g)、 D- 甘露糖醇 (14870g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得
到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (20380g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (924.0g) 和硬脂酸 镁 (148.5g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到 混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径 和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 8kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 6 中的组成的素片。
实施例 7
表7
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(324.0g) 溶于纯化水 (9900g) 中， 得到粘合溶液 I。 将黄氧化铁 (18.72g) 分散在纯化水 (1800g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (540.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (625.2g)、 化合物 A(1446g)、 D- 甘露糖醇 (15500g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得 到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用 冲孔网筛碾磨一部 分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (20380g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (924.0g) 和硬脂酸 镁 (148.5g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到 混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径 和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 8kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 7 中的组成的素片。
实施例 8
表8
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (144.0g) 溶于纯化水 (1980g) 中， 得到粘合溶液 I。 将黄氧化 铁 (3.744g) 分散在纯化水 (360.0g) 中， 得到分散体 I。将粘合溶液 I 与分散体 I 和纯化水 (108.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。 将聚乙二醇 6000(4.680g) 溶于粘合溶液 II(259.6g) 中， 得到粘合溶液 III。 将苯磺酸氨氯地平 (24.95g)、 化合物 A(28.80g)、 D- 甘露糖醇 (299.4g) 和微晶纤维素 (72.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 III， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子
(16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (370.5g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (16.80g) 和硬脂酸 镁 (2.700g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (Correct 19K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 7.5kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 8 中的组成的素片。
实施例 9
表9
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (144.0g) 溶于纯化水 (1980g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化 铁 (3.744g) 分散在纯化水 (360.0g) 中， 得到分散体 I。将粘合溶液 I 与分散体 I 和纯化水 (108.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。 将聚乙二醇 6000(14.04g) 溶于粘合溶液 II(259.6g) 中， 得到粘合溶液 III。 将苯磺酸氨氯地平 (24.95g)、 化合物 A(28.80g)、 D- 甘露糖醇 (290.0g) 和微晶纤维素 (72.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 III， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (370.5g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (16.80g) 和硬脂酸 镁 (2.700g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (Correct 19K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 7.5kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 9 中的组成的素片。
实施例 10
表 10
各制剂的组成 (130mg)(1) 将羟丙基纤维素 (144.0g) 溶于纯化水 (1980g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化 铁 (3.744g) 分散在纯化水 (360.0g) 中， 得到分散体 I。将粘合溶液 I 与分散体 I 和纯化水 (108.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。 将聚乙二醇 6000(23.40g) 溶于粘合溶液 II(259.6g) 中， 得到粘合溶液 III。 将苯磺酸氨氯地平 (24.95g)、 化合物 A(28.80g)、 D- 甘露糖醇 (280.7g) 和微晶纤维素 (72.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 III， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (370.5g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (16.80g) 和硬脂酸 镁 (2.700g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (Correct 19K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 7.5kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 10 中的组成的素片。
实施例 11
表 11
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (144.0g) 溶于纯化水 (1980g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化 铁 (3.744g) 分散在纯化水 (360.0g) 中， 得到分散体 I。将粘合溶液 I 与分散体 I 和纯化水 (108.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。 将聚乙二醇 6000(37.44g) 溶于粘合溶液 II(259.6g) 中， 得到粘合溶液 III。 将苯磺酸氨氯地平 (24.95g)、 化合物 A(28.80g)、 D- 甘露糖醇 (266.6g) 和微晶纤维素 (72.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 III， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (370.5g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (16.80g) 和硬脂酸 镁 (2.700g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (Correct 19K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 7.5kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 11 中的组成的素片。
实施例 12
表 12
各制剂的组成 (135mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (208.0g) 和聚乙二醇 6000(160.0g) 溶于纯化水 (2392.0g) 中， 得 到 粘 合 溶 液。 将 苯 磺 酸 氨 氯 地 平 (277.2g)、 化 合 物 B(1605.0g)、 D- 甘 露 糖 醇 (1599.0g) 和微晶纤维素 (388.8g) 在流化床造粒机 (FD-5S， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀 地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa
Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用 粒。
冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗(2) 向 所 获 得 的 碾 磨 颗 粒 (3602.0g) 中 加 入 交 聚 维 酮 (331.5g)、 微晶纤维素 (442.0g) 和硬脂酸镁 (44.201g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM-15， Suehiro Kakoki co.， Ltd.) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (Correct 12HUK， Kikusui Seisakusho)( 具有 7.0mm 直径的 冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 4kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将预混合料 I(240.0g) 溶于纯化水 (2160.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液。在 薄膜包衣机 (DRC-500， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液均匀地喷雾在片芯片剂 (3120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 12 中的组成的膜包衣片剂 ( 片重 ： 135mg)。本文 中， 预混合料 I 是预混粉末。预混合料 I 的组成示于表 12a 中。
重量比 羟丙甲纤维素 聚乙二醇 6000 30 9.0 2.0表 12a 预混合料 I 的组成CN 102481248 A说二氧化钛 黄氧化铁明书1.0 0.228/46 页
实施例 13 表 13 各制剂的组成 (135mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (20.80g) 和聚乙二醇 6000(16.00g) 溶于纯化水 (239.2g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (27.72g)、 化合物 B(80.00g)、 D- 甘露糖醇 (240.4g) 和微晶纤维素 (38.88g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向 所 获 得 的 碾 磨 颗 粒 (370.8g) 中 加 入 交 聚 维 酮 (34.13g)、 微晶纤维素 (45.50g) 和硬脂酸镁 (4.550g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 7.0mm 直径的冲头 )， 将 上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 4kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将 预 混 合 料 I(40.00g) 溶 于 纯 化 水 (360.0g) 中， 得 到 薄 膜 包 衣 溶 液。 在 薄膜包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液均匀地喷雾在片芯片剂 (core tablet)(200.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 13 中的组成的膜包衣片剂 ( 片重 ： 135mg)。本文中， 预混合料 I 是预混粉末。预混合料 I 的组成示于表 13a 中。
表 13a
预混合料 I 的组成重量比 羟丙甲纤维素 聚乙二醇 6000 二氧化钛 黄氧化铁 9.0 2.0 1.0 0.2
实施例 14 表 14 各制剂的组成 (135mg)(1) 将羟丙基纤维素 (20.80g) 和聚乙二醇 6000(16.00g) 溶于纯化水 (239.2g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (13.88g)、 化合物 B(80.00g)、 D- 甘露糖醇 (254.2g) 和微晶纤维素 (38.88g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向 所 获 得 的 碾 磨 颗 粒 (370.8g) 中 加 入 交 聚 维 酮 (34.13g)、 微晶纤维素 (45.50g) 和硬脂酸镁 (4.550g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 7.0mm 直径的冲头 )， 将
上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 4kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将预混合料 I(40.00g) 溶于纯化水 (360.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液。在薄膜 包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液均匀地喷雾在片芯片剂 (200.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 14 中的组成的膜包衣片剂 ( 片重 ： 135mg)。本文中， 预混合 料 I 是预混粉末。预混合料 I 的组成示于表 14a 中。
表 14a
预混合料 I 的组成
重量比 羟丙甲纤维素 聚乙二醇 6000 二氧化钛 黄氧化铁
9.0 2.0 1.0 0.2实施例 15 表 15 各制剂的组成 (135.154mg)(1) 将羟丙基纤维素 (35.10g) 和聚乙二醇 6000(16.20g) 溶于纯化水 (403.7g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (10.40g)、 化合物 B(30.00g)、 D- 甘露糖醇 (250.6g) 和微晶纤维素 (39.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (289.3g) 中加入低取代的羟丙基纤维素 (32.50g) 和硬 脂酸镁 (3.250g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 6.5mm 直径的冲头 )， 将 上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 5kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将羟丙甲纤维素 (57.44g) 和聚乙二醇 6000(11.52g) 溶于纯化水 (375.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液 I。 将二氧化钛 (7.680g)、 红氧化铁 (0.1650g) 和黄氧化铁 (0.5100g) 分散在纯化水 (330.0g) 中， 得到分散体 I。将薄膜包衣溶液 I、 分散体 I 和纯化水 (68.25g) 混合， 得到薄膜包衣溶液 II。在薄膜包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣 溶液 II 均匀地喷雾在片芯片剂 (120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 15 中的组成的膜 包衣片剂 ( 片重 ： 135.154mg)。
实施例 16
表 16
各制剂的组成 (135.154mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (35.10g) 和聚乙二醇 6000(16.20g) 溶于纯化水 (403.7g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (20.79g)、 化合物 B(30.00g)、 D- 甘露糖醇 (240.2g) 和微晶纤维素 (39.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (289.3g) 中加入低取代的羟丙基纤维素 (32.50g) 和硬 脂酸镁 (3.250g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 6.5mm 直径的冲头 )， 将 上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 5kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将羟丙甲纤维素 (57.44g) 和聚乙二醇 6000(11.52g) 溶于纯化水 (375.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液 I。 将二氧化钛 (7.680g)、 红氧化铁 (0.1650g) 和黄氧化铁 (0.5100g) 分散在纯化水 (330.0g) 中， 得到分散体 I。将薄膜包衣溶液 I、 分散体 I 和纯化水 (68.25g) 混合， 得到薄膜包衣溶液 II。在薄膜包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣 溶液 II 均匀地喷雾在片芯片剂 (120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 16 中的组成的膜 包衣片剂 ( 片重 ： 135.154mg)。
实施例 17
表 17
各制剂的组成 (135.119mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (35.10g) 和聚乙二醇 6000(16.20g) 溶于纯化水 (403.7g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (10.40g)、 化合物 B(60.00g)、 D- 甘露糖醇 (220.6g) 和微晶纤维素 (39.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (289.3g) 中加入低取代的羟丙基纤维素 (32.50g) 和硬 脂酸镁 (3.250g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 6.5mm 直径的冲头 )， 将 上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 5kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将羟丙甲纤维素 (57.44g) 和聚乙二醇 6000(11.52g) 溶于纯化水 (375.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液 I。将二氧化钛 (7.680g) 和红氧化铁 (0.1500g) 分散在纯化水 (330.0g) 中， 得到分散体 I。将薄膜包衣溶液 I、 分散体 I 和纯化水 (68.25g) 混合， 得到薄 膜包衣溶液 II。在薄膜包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液 II 均匀 地喷雾在片芯片剂 (120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 17 中的组成的膜包衣片剂 ( 片 重： 135.119mg)。
实施例 18
表 18
各制剂的组成 (135.119mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (35.10g) 和聚乙二醇 6000(16.20g) 溶于纯化水 (403.7g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (20.79g)、 化合物 B(60.00g)、 D- 甘露糖醇 (210.2g) 和微晶纤维素 (39.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (289.3g) 中加入低取代的羟丙基纤维素 (32.50g) 和硬 脂酸镁 (3.250g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 6.5mm 直径的冲头 )， 将 上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 5kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将羟丙甲纤维素 (57.44g) 和聚乙二醇 6000(11.52g) 溶于纯化水 (375.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液 I。将二氧化钛 (7.680g) 和红氧化铁 (0.1500g) 分散在纯化水 (330.0g) 中， 得到分散体 I。将薄膜包衣溶液 I、 分散体 I 和纯化水 (68.25g) 混合， 得到薄 膜包衣溶液 II。在薄膜包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液 II 均匀 地喷雾在片芯片剂 (120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 18 中的组成的膜包衣片剂 ( 片 重： 135.119mg)。
实施例 19
表 19
各制剂的组成 (135.155mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (35.10g) 和聚乙二醇 6000(16.20g) 溶于纯化水 (403.7g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (10.40g)、 化合物 B(120.0g)、 D- 甘露糖醇 (160.6g) 和微晶纤维素 (39.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (289.3g) 中加入低取代的羟丙基纤维素 (32.50g) 和硬 脂酸镁 (3.250g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 6.5mm 直径的冲头 )， 将 上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 5kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将羟丙甲纤维素 (57.44g) 和聚乙二醇 6000(11.52g) 溶于纯化水 (375.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液 I。将二氧化钛 (7.680g) 和黄氧化铁 (0.6900g) 分散在纯化水 (330.0g) 中， 得到分散体 I。将薄膜包衣溶液 I、 分散体 I 和纯化水 (68.25g) 混合， 得到薄 膜包衣溶液 II。在薄膜包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液 II 均匀 地喷雾在片芯片剂 (120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 19 中的组成的膜包衣片剂 ( 片 重： 135.155mg)。
实施例 20
表 20
各制剂的组成 (135.155mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (35.10g) 和聚乙二醇 6000(16.20g) 溶于纯化水 (403.7g) 中， 得到粘合溶液。将苯磺酸氨氯地平 (20.79g)、 化合物 B(120.0g)、 D- 甘露糖醇 (150.2g) 和微晶纤维素 (39.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (289.3g) 中加入低取代的羟丙基纤维素 (32.50g) 和硬 脂酸镁 (3.250g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (VEL-5， Kikusui Seisakusho)( 具有 7.0mm 直径的冲头 )， 将 上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 5kN， 片重 ： 130mg)， 得到片芯片剂。
(4) 将羟丙甲纤维素 (57.44g) 和聚乙二醇 6000(11.52g) 溶于纯化水 (375.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液 I。将二氧化钛 (7.680g) 和黄氧化铁 (0.6900g) 分散在纯化水 (330.0g) 中， 得到分散体 I。将薄膜包衣溶液 I、 分散体 I 和纯化水 (68.25g) 混合， 得到薄 膜包衣溶液 II。在薄膜包衣机 (DRC-200， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液 II 均匀 地喷雾在片芯片剂 (120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 20 中的组成的膜包衣片剂 ( 片 重： 135.155mg)。
实施例 21
表 21
各制剂的组成 (260mg)
(1) 将羟丙甲纤维素 (720.0g) 溶于纯化水 (9000g) 中， 得到粘合溶液 I。将红氧 化铁 (2.880g) 分散在纯化水 (2880g) 中， 得到分散体 I。将分散体 I 和纯化水 (720.0g) 在 粘合溶液 I 中混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (1249g)、 D- 甘露糖醇 (16660g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用 冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒 I。(2) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(468.0g) 溶于纯化水 (9000g) 中， 得到粘合溶液 III。将红氧化铁 (2.880g) 分散在纯化水 (2880g) 中， 得到分散体 II。将分 散体 II 和纯化水 (720.0g) 在粘合溶液 III 中混合， 得到粘合溶液 IV。 将化合物 A(1436g)、 乳糖水合物 (16090g) 和玉米淀粉 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中 均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 IV， 而后干燥， 得到颗粒。在筛磨 (P-3，
Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒 II。
(3) 向所获得的碾磨颗粒 I(20380g) 和碾磨颗粒 II(20460g) 中加入交联羧甲纤 维素钠 (1848g) 和硬脂酸镁 (214.5g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到混合颗粒。
(4) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 直径的 冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 10kN， 片重 ： 260mg)， 得到示于表 21 中的组 成的素片。
实施例 22表 22 各制剂的组成 (260mg)
(1) 将羟丙甲纤维素 (720.0g) 溶于纯化水 (9000g) 中， 得到粘合溶液 I。将红氧 化铁 (2.880g) 分散在纯化水 (2880g) 中， 得到分散体 I。将粘合溶液 I 与分散体 I 和纯化 水 (720.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (1249g)、 D- 甘露糖醇 (16660g) 和微晶纤维素 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai
Co.， Ltd.) 中， 用
冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒 I。(2) 向所获得的碾磨颗粒 (20380g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (924.0g) 和硬脂酸 镁 (148.5g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM-60， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中混合， 得到 混合颗粒 I。
(3) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(468.0g) 溶于纯化水 (9000g) 中， 得到粘合溶液 III。将红氧化铁 (2.880g) 分散在纯化水 (2880g) 中， 得到分散体 II。将分 散体 II 和纯化水 (720.0g) 在粘合溶液 III 中混合， 得到粘合溶液 IV。 将化合物 A(1436g)、 乳糖水合物 (16090g) 和玉米淀粉 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中 均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 IV， 而后干燥， 得到颗粒。在筛磨 (P-3，Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒 II。
(4) 向所获得的碾磨颗粒 II(20460g) 中加入交联羧甲纤维素钙 (924.0g) 和硬脂 酸镁 (66.00g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM-60， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中混合， 得 到混合颗粒 II。
(5) 利用旋转压片机 (HT-CVX54LS-UW/C & 3L， HATA IRON WORKS Co.， Ltd.)( 具 有 8.5mm 直径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒 I(130mg) 和混合颗粒 II(130mg) 制片 ( 制 片压力 9kN， 片重 ： 260mg)， 得到示于表 22 中的组成的多层素片。
实施例 23
表 23
各制剂的组成 (239mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (155.0g) 溶于纯化水 (1395.0g) 中， 得到粘合溶液 I。将苯 磺酸氨氯地平 (346.7g)、 D- 甘露糖醇 (2447.0g) 和微晶纤维素 (766.7g) 在流化床造粒机 (FD-5S， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 I， 而后
干燥， 得到苯磺酸氨氯地平层的颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用 冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到苯磺酸氨氯地平层的碾磨的颗粒。 (2) 将羟丙基纤维素 (280.1g) 和聚乙二醇 6000(280.0g) 溶于纯化水 (2520.2g) 中， 得到粘合溶液 II。 将化合物 B(2808.4g)、 乳糖水合物 (2043.5g)、 玉米淀粉 (910.3g) 和 微晶纤维素 (910.2g) 在流化床造粒机 (FD-5S， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该 混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得到化合物 B 层的颗粒。在筛磨 (P-3， Showa
Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到化合物 B层的碾磨的颗粒。
(3) 向所获得的苯磺酸氨氯地平层的碾磨颗粒 (3772.0g) 中加入羧甲纤维素钙 (200.0g) 和硬脂酸镁 (28.000g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM-15， Suehiro Kakoki co.， Ltd.) 中混合， 得到苯磺酸氨氯地平层的混合颗粒。
(4) 向所获得的化合物 B 层的碾磨颗粒 (3616.1g) 中加入低取代的羟丙基纤维 素 (455.0g)、 微晶纤维素 (455.1g) 和硬脂酸镁 (24.53g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM-15， Suehiro Kakoki co.， Ltd.) 中混合， 得到化合物 B 层的混合颗粒。
(5) 利用旋转压片机 (HT-X12SS-UW & 2L， HATA IRON WORKS Co.， Ltd.)( 具有 8.0mm 直径的冲头 )， 将上面获得的苯磺酸氨氯地平层的混合颗粒和化合物 B 层的混合颗粒 制片 ( 制片压力 7kN， 片重 ： 230mg( 苯磺酸氨氯地平层 ： 100mg， 化合物 B 层 ： 130mg))， 得到 多层片芯片剂。
(6) 将预混合料 I(252.0g) 溶于纯化水 (2268.0g) 中， 得到薄膜包衣溶液。在 薄膜包衣机 (DRC-500， POWREX Co.， Ltd.) 中， 将薄膜包衣溶液均匀地喷雾在片芯片剂 (3120.0g) 上， 形成薄膜包衣， 得到示于表 23 中的组成的膜包衣片剂 ( 片重 ： 239mg)。本文 中， 预混合料 I 是预混粉末。预混合料 I 的组成示于表 23a 中。
表 23a
预混合料 I 的组成
重量比 羟丙甲纤维素 聚乙二醇 6000 二氧化钛 黄氧化铁
9.0 2.0 1.0 0.2实施例 24 表 24 各制剂的组成 (130mg)(1) 将羟丙基纤维素 (80.00g) 和聚乙二醇 4000(36.00g) 溶于纯化水 (1100g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化铁 (2.080g) 分散在纯化水 (200.1g) 中， 得到分散体 I。 将粘合溶 液 I 与分散体 I 和纯化水 (60.00g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (24.95g)、 化合物 A(28.80g)、 D- 甘露糖醇 (297.6g) 和微晶纤维素 (72.00g) 在流化床造粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II(266.1g)， 而后 干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (370.5g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (16.81g) 和硬脂酸 镁 (2.700g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (Correct 19K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 8.5kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 24 中的组成的素片。
实施例 25
表 25
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (80.00g) 和聚乙二醇 10000(36.00g) 溶于纯化水 (1100g) 中， 得到粘合溶液 I。将红氧化铁 (2.080g) 分散在纯化水 (200.1g) 中， 得到分散体 I。将 粘合溶液 I 与分散体 I 和纯化水 (60.10g) 混合， 得到粘合溶液 II。将苯磺酸氨氯地平 (24.95g)、 化合物 A(28.80g)、 D- 甘露糖醇 (297.6g) 和微晶纤维素 (72.00g) 在流化床造 粒机 (Lab-1， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II(266.1g)， 而后干燥， 得到颗粒。将一部分所获得的颗粒用筛子 (16 目 ) 筛分， 得到碾磨 的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (370.5g) 中加入交联羧甲纤维素钠 (16.80g) 和硬脂酸 镁 (2.710g)， 并将它们在聚乙烯袋 (4.9L) 中混合， 得到混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (Correct 19K， Kikusui Seisakusho)( 具有 8.5mm 的长径和 5.0mm 的短径的冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 8.5kN， 片重 ： 130mg)， 得到 示于表 25 中的组合物的素片。
对比例 1
表 26
各制剂的组成 (130mg)
(1) 将羟丙基纤维素 (720.0g) 和聚乙二醇 6000(468.0.0g) 溶于纯化水 (9000g) 中， 得到粘合溶液 I。 将红氧化铁 (2.880g) 分散在纯化水 (2880g) 中， 得到分散体 I。 将粘合 溶液 I 与分散体 I 和纯化水 (720.0g) 混合， 得到粘合溶液 II。 将苯磺酸氨氯地平 (1253g)、 化合物 A(1449g)、 乳糖水合物 (14830g) 和玉米淀粉 (3600g) 在流化床造粒机 (FD-S2， POWREX Co.， Ltd.) 中均匀地混合， 并将该混合物造粒， 同时喷雾粘合溶液 II， 而后干燥， 得
到颗粒。在筛磨 (P-3， Showa Kagakukikai Co.， Ltd.) 中， 用冲孔网筛碾磨一部分所获得的颗粒， 得到碾磨的颗粒。
(2) 向所获得的碾磨颗粒 (40920g(2 批 )) 中加入羧甲纤维素钙 (1848g) 和硬脂酸 镁 (132.0g)， 并将它们在转鼓混合器 (TM20-0-0， Suehiro Kakoki Co.， Ltd.) 中混合， 得到 混合颗粒。
(3) 利用旋转压片机 (AQUARIUS-36K， Kikusui Seisakusho)( 具有 7.0mm 直径的 冲头 )， 将上面获得的混合颗粒制片 ( 制片压力 9kN， 片重 ： 130mg)， 得到示于表 26 中的组成 的素片。
实验实施例 1 溶出试验 1
利用溶出试验 (1.0(w/w)％聚山梨酸酯 20(polysorbate 20) 溶液， 900mL， 37℃， 桨板法， 旋转速度 ： 50rpm)， 评价活性组分 ( 化合物 A) 从实施例 1 至 11、 24、 25 和对比例 1 所获得素片中溶出的性能。按照日本药局方 ( 第 15 版， 溶出试验， Apparatus 2( 桨板法 )) 进行溶出试验。结果示于表 27 中。表 27 显示了溶出开始 15 分钟之后的溶出率的平均值、 最大值和最小值。实施例 1、 4、 5、 8 至 11、 24、 25 和对比例 1 显示了 6 个片剂的溶出率的平 均值、 最大值和最小值， 实施例 2、 3、 6 和 7 显示了 12 个片剂的溶出率的平均值、 最大值和最 小值。
表 27
如表 27 所示， 与对比例 1 的不含糖醇的素片相比， 包含糖醇作为赋形剂的实施例 1 至 11、 24、 25 的所有素片均显示了化合物 A 的好的溶出性能。
实验实施例 2
溶出试验 2
利用溶出试验 (the 日本药局方， 第 15 版， 溶出试验的第二流体， 900mL， 37℃， 桨板 法， 旋转速度 ： 50rpm)， 评价活性组分 ( 化合物 B) 从实施例 20 所获得膜包衣片剂中溶出的 性能。按照日本药局方 ( 第 15 版， 溶出试验， Apparatus 2( 桨板法 )) 进行溶出试验。结 果示于表 28 中。表 28 显示了 6 个片剂在溶出开始之后 5 至 60 分钟的每个时间点的溶出 率的平均值、 最大值和最小值。
表 28
如表 28 所示， 实施例 20 的膜包衣片剂显示了化合物 B 的好的溶出性能。
实验实施例 3
稳定性试验
在密封玻璃瓶和 25℃ /60％ RH 的条件下， 将实施例 1、 4 和 5 的素片保存 12 个月， 测定衍生自化合物 A 或苯磺酸氨氯地平的类似物的质量， 并基于其评价保存稳定性。结果 示于表 29 中。当化合物 A 或苯磺酸氨氯地平的含量 ( 化合物 A ； 8mg 或 4mg/ 苯磺酸氨氯地 平； 6.93mg 或 3.47mg) 是 100％时， 表 29 中的数值表示了衍生自化合物 A 或苯磺酸氨氯地 平的全部类似物的比例 (％ )。
表 29
如表 29 所示， 实施例 1、 4 和 5 的素片均显示了好的保存稳定性。
工业实用性
本发明提供了固体制剂， 其包含式 (I) 所代表的化合物或其盐、 糖醇和钙拮抗剂， 其可以适当地控制式 (I) 所代表的化合物或其盐和钙拮抗剂在胃肠道中从该固体制剂中 的溶出， 并且可以保持其在该固体制剂中好的稳定性。
本申请基于专利申请 2009-111381 和 2010-68625( 在日本申请 )， 将其全部内容以 引证的方式结合到本文中。
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