技术领域
本发明属于中医药领域，涉及一种治疗发作性睡病的药物制剂及其制备方法。
背景技术
发作性睡病是一种白天不可抗拒的短期发作性睡眠，伴猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉 为主要症状，部分患者伴有夜间睡眠紊乱的一种睡眠障碍性疾病。自儿童至老年均可发病， 10～25岁起病者居多，常伴随终生，严重影响患者的生存质量，甚至会酿成意外事故而危 及生命。
本病病因不明，目前西药治疗主要适用于症状严重、发作频繁的患者。传统的中枢兴 奋药因不良反应明显，目前已较少应用。新型中枢兴奋药如莫达非尼，安全性良好，但存 在头痛、恶心、焦虑、紧张、口干、腹泻等不良反应；羟丁酸钠适应症多，运用范围较广， 但亦有眩晕、共济失调、体重减轻、抑郁、胃肠功能紊乱等不良反应。抗抑郁药作为临床 常用抗猝倒药，对睡瘫症和入睡前幻觉有一定的效果，但不良反应较其他药更多。
中医根据本病的临床特点，多认为本病属于“多寐”、“厥症”、“痫症”、“五软”、 “梦魇”等范畴。故关于本病的发病机制主要基于中医的睡眠理论基础上，从卫气、阴阳、 脏腑、经络等方面进行了认识。而现代医家通过临床研究与观察，结合古代睡眠及多寐理 论，在关于本病的病因病机上有了发展与深入，且进行了辨证分型，且从临床报道来看， 有着很好的临床疗效和应用前景，既可缓解患者的症状，改善精神状态。而且更重要的是， 中医药治疗可以帮助人体恢复正常的阴阳平和，整体调节患者的身体状态，避免或减轻药 物的副反应，且复发率低。因为需要进一步开发治疗发作性睡病的中药。
发明内容
《灵枢·寒热病》：“阳气盛则瞋目，阴气盛则瞑目”。《类证治裁》云：“多寐者，阳 虚阴盛之病”。可见嗜睡与阳气虚关系密切。发明人总结认为脾肾作为后天之本及先天之 本，生理上互相影响，肾门之火不足，不仅火不能生土，进而痰湿内生，同时亦会出现少 火生气机能不足，阳气虚衰倦怠的情况，多表现为精神不振，白天嗜睡，畏寒怕冷，腰膝 酸软，心悸胆怯，夜间多梦易惊，大便溏薄，小便清长，舌淡苔滑，脉沉细无力等，中医 四诊辨证属脾肾阳虚。
发明人在祖传验方的基础上，精心化裁，采用现代工艺，提供了一种治疗脾肾阳虚型 发作性睡病的药物制剂。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗发作性睡病的药物制剂，其特征在于由刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨 叶、砂仁、化橘红、茯苓、厚朴、甘草、路路通为药用原料，针对脾肾阳虚型发作性睡病精 心研制而成。
本发明人经过长期、大量的筛选组方试验，进一步优选出如下技术方案：一种治疗发作 性睡病的药物制剂，其特征在于由下述重量份配比的药用原料制成：刺五加20-25份、狗脊8-13 份、益智仁10-15份、熟地黄15-20份、枸骨叶20-25份、砂仁7-12份、化橘红4-7份、茯苓12-17 份、厚朴5-9份、甘草4-8份、路路通4-8份。
更进一步地，一种治疗发作性睡病的药物制剂，其特征在于由下述重量份配比的药用原 料制成：刺五加20份、狗脊10份、益智仁12份、熟地黄18份、枸骨叶25份、砂仁10份、化橘 红5份、茯苓15份、厚朴8份、甘草6份、路路通5份。
本发明方解：刺五加辛微苦温，善温补脾肾，益气安神，活血通络；狗脊苦能燥湿，甘 能益肝血，温能养肾气，补而能走，二药伍用，温补肾脾，温养气血，补而不滞，兼能燥湿， 通经络，为君药。熟地黄甘微温，滋阴补血，益精填髓，肾精充足则髓海冲盛；枸骨叶苦凉， 清热养阴，平肝益肾，肾气既实，则湿热自除，痰火自消，益智仁温脾止泻，暖肾固精；三 药伍用，补肾精益髓海，益肾阴，补肾气，平衡阴阳，为臣药。砂仁能补肺醒脾，养胃益肾， 理气通滞，散寒消痞；化橘红散寒燥湿，利气消痰；厚朴行气消积，燥湿除满，降逆平喘； 茯苓利水渗湿，健脾宁心，在泄不在补；路路通祛风除湿，疏肝活络，利水甘草补脾益气， 清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药，六药为佐使药。全方合伍，有补脾益肾，温阳 醒脑，化痰开窍，平调阴阳之功效，能尤其适用于脾肾阳虚型发作性睡病的治疗。
本发明所用各药材的药理学研究现状如下所述。
刺五加：【性味】辛、微苦，温。【归经】归脾、肾、心经。【功能主治】益气健脾，补肾 安神。用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦。【用法用量】9～27g。
狗脊：【性味】苦、甘，温。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强腰脊，祛风湿。 用于腰膝酸软，下肢无力，风湿痹痛。【用法用量】6～12g。
益智仁：【性味】味辛；性温。【归经】脾；肾经。【功能主治】温脾止泻摄涎；暖肾缩尿 固精。主脾胃虚寒；呕吐；泄泻；腹中冷育；口多唾涎；肾虚遗尿；尿频；遗精；白浊。【用 法用量】内服：煎汤，3-9g；或入丸、散。
熟地黄：【性味】甘，微温。【归经】归肝、肾经。【功能主治】滋阴补血，益精填髓。 用于肝肾阴虚，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，内热消渴，血虚萎黄，心悸怔忡，月经不 调，崩漏下血，眩晕，耳鸣，须发早白。【用法用量】9～15g。
枸骨叶：【性味】苦，凉。【归经】归肝、肾经。【功能主治】清热养阴，平肝，益肾。用 于肺痨咯血，骨蒸潮热，头晕目眩；高血压。【用法用量】9～15g。
砂仁：【性味】辛，温。【归经】归脾、胃、肾经。【功能主治】化湿开胃，温脾止泻， 理气安胎。用于湿浊中阻，脘痞不饥，脾胃虚寒，呕吐泄泻，妊娠恶阻，胎动不安。
化橘红：【性味】辛、苦，温。【归经】归肺、脾经。【功能主治】散寒，燥湿，利气， 消痰。用于风寒咳嗽，喉痒痰多，食积伤酒，呕恶痞闷。【用法用量】3～6g。
茯苓：【性味】甘、淡，平。【归经】归心、肺、脾、肾经。【功能主治】利水渗湿， 健脾宁心。用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。【用 法用量】9～15g。
厚朴：【性味】苦；辛；性温。【归经】脾；胃；大肠经。【功能主治】行气消积；燥湿 除满；降逆平喘。主食积气滞；腹胀便秘；湿阻中焦，脘痞吐泻；痰壅气逆；胸满喘咳。【用 法用量】内服：煎汤，3-10g；或入丸、散。
甘草：【性味】甘，平。【归经】归心、肺、脾、胃经。【功能主治】补脾益气，清热解 毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘 腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。【用法用量】1.5～9g。
路路通：【性味】苦；平。【归经】十二经。【功能主治】祛风除湿；疏肝活络；利水。主 风湿痹痛；肢体麻木；手足拘挛；脘腹疼痛；经闭；乳汁不通；水肿胀满；湿疹。【用法用量】 内服：煎汤；3-10g；或煅存性研末服。外用：适量，研末敷；或烧烟闻嗅。
为了便于使用，本发明的药物制剂可以制成口服剂型，如：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片 剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、混 悬剂、粉剂。
优选地，上述所述的口服剂型为胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂或丸剂。
最优选地，上述所述的口服剂型是胶囊剂。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。本发明的制剂在使用时根据病人 的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明还提供了一种上述所述药物制剂的制备方法，本发明的发明人在研究中发现， 通过优化制备方法，能够在保持有效药物的情况下，去除杂质或无药效的部分，减少杂质 对治疗效果的干扰，使得该药物制剂更加有效。
本发明提供的一种治疗发作性睡病的药物制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按处方取砂仁、厚朴、甘草，粉碎、混合，加所述混合物重量份3～8倍的浓度为45～ 55％的乙醇回流提取2次，每次加热回流的时间为1～2小时，合并提取液，过滤，减压浓缩成 稠膏；
(2)按处方称取刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨叶、化橘红、茯苓、路路通， 混合，加所述混合物重量份2～10倍的水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1～2小时，合并 提取液，过滤，静置，取上层清夜，减压浓缩成稠膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)获得的稠膏混合，干燥后粉碎并过筛成80目～100目的细 粉与适量的药学上可接受的载体或/和辅料混合均匀，按本领域常规制剂工艺制备即得。
上述所述的药学上可接受的载体或/和辅料可为：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸 氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠， 一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯 化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、 乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、 土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材 料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等等。
本发明是发明人经过反复研究，逐步改进得到的一种疗效较好的治疗脾肾阳虚型发作 性睡病的药物，通过临床观察试验实施例10验证了本发明药物制剂对脾肾阳虚型发作性睡 病的治疗效果，在符合要求的病例67例，治疗组34例，对照组33例，两组近期临床疗效 的总有效率分别为97.1％和84.8％，两组远期疗效的总有效率分别为88.2％和69.7％，两 组近期、远期总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组明显优于对照组。两组 患者Epworth嗜睡量表(ESS)积分较治疗前均有下降，然与对照组比较，治疗组积分下降 幅度更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)；随访时，治疗组积分未见明显升高与治疗 后比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而对照组积分明显升高与治疗后比较差异无统计学 意义(P＜0.05)，两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组积分升高的更少。因 此，本发明还请求保护上述所述药物制剂在制备治疗发作性睡病药物中的用途，以及在制 备治疗发作性睡病脾肾阳虚证药物中的用途。
总之，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明依据中医理论，按照君臣佐使原则配伍组方，针对发作性睡病脾肾阳虚证型辨证 用药，全方伍用有补脾益肾，温阳醒脑，化痰开窍，平调阴阳之功效。本发明采用纯天然中 草药，药源丰富，无毒副作用，且制备方法简单，服用方便。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范 围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于 本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1胶囊剂
处方：刺五加20份、狗脊10份、益智仁12份、熟地黄18份、枸骨叶25份、砂仁10份、化 橘红5份、茯苓15份、厚朴8份、甘草6份、路路通5份。
制备方法：(1)按处方取砂仁、厚朴、甘草，粉碎、混合，加所述混合物重量份5倍的 浓度为50％的乙醇回流提取2次，每次加热回流的时间为1～2小时，合并提取液，过滤，减压 浓缩成稠膏；
(2)按处方称取刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨叶、化橘红、茯苓、路路通， 混合，加所述混合物重量份6倍的水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1～2小时，合并提取 液，过滤，静置，取上层清夜，减压浓缩成稠膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)获得的稠膏混合，干燥后粉碎并过筛成80目～100目的细 粉与适量的药学上可接受的载体或/和辅料混合均匀，按本领域常规制剂工艺制成胶囊剂，每 粒重0.35g，相当于生药1.5g。
实施例2胶囊剂
处方：刺五加22份、狗脊12份、益智仁15份、熟地黄18份、枸骨叶20份、砂仁10份、化 橘红5份、茯苓15份、厚朴8份、甘草5份、路路通8份。
制备方法：(1)按处方取砂仁、厚朴、甘草，粉碎、混合，加所述混合物重量份7倍的 浓度为45％的乙醇回流提取2次，每次加热回流的时间为1～2小时，合并提取液，过滤，减压 浓缩成稠膏；
(2)按处方称取刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨叶、化橘红、茯苓、路路通， 混合，加所述混合物重量份6倍的水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1～2小时，合并提取 液，过滤，静置，取上层清夜，减压浓缩成稠膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)获得的稠膏混合，干燥后粉碎并过筛成80目～100目的细 粉与适量的药学上可接受的载体或/和辅料混合均匀，按本领域常规制剂工艺制成胶囊。
实施例3胶囊剂
处方：刺五加25份、狗脊10份、益智仁12份、熟地黄20份、枸骨叶22份、砂仁12份、化 橘红4份、茯苓17份、厚朴6份、甘草6份、路路通8份。
制备方法：(1)按处方取砂仁、厚朴、甘草，粉碎、混合，加所述混合物重量份5倍的 浓度为55％的乙醇回流提取2次，每次加热回流的时间为1～2小时，合并提取液，过滤，减压 浓缩成稠膏；
(2)按处方称取刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨叶、化橘红、茯苓、路路通， 混合，加所述混合物重量份8倍的水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1～2小时，合并提取 液，过滤，静置，取上层清夜，减压浓缩成稠膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)获得的稠膏混合，干燥后粉碎并过筛成80目～100目的细 粉与适量的药学上可接受的载体或/和辅料混合均匀，按本领域常规制剂工艺制成
实施例4胶囊剂
处方：刺五加22份、狗脊8份、益智仁15份、熟地黄15份、枸骨叶22份、砂仁8份、化橘 红7份、茯苓14份、厚朴5份、甘草8份、路路通5份。
制备方法：参照实施例1-3的操作进行。
施例5胶囊剂
处方：刺五加20份、狗脊10份、益智仁12份、熟地黄15份、枸骨叶20份、砂仁8份、化橘 红4份、茯苓15份、厚朴7份、甘草4份、路路通7份。
制备方法：参照实施例1-3的操作进行。
实施例6胶囊剂
处方：刺五加22份、狗脊13份、益智仁15份、熟地黄18份、枸骨叶25份、砂仁12份、化 橘红6份、茯苓13份、厚朴9份、甘草6份、路路通5份。
制备方法：参照实施例1-3的操作进行。
实施例7片剂
处方：刺五加20份、狗脊13份、益智仁13份、熟地黄17份、枸骨叶25份、砂仁10份、化 橘红5份、茯苓14份、厚朴5份、甘草8份、路路通5份。
制备方法：(1)按处方取砂仁、厚朴、甘草，粉碎、混合，加所述混合物重量份3～8 倍的浓度为45～55％的乙醇回流提取2次，每次加热回流的时间为1～2小时，合并提取液，过 滤，减压浓缩成稠膏；
(2)按处方称取刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨叶、化橘红、茯苓、路路通， 混合，加所述混合物重量份2～10倍的水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1～2小时，合并 提取液，过滤，静置，取上层清夜，减压浓缩成稠膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)获得的稠膏混合，干燥后粉碎并过筛成80目～100目的细 粉与适量的药学上可接受的载体或/和辅料混合均匀，按本领域常规制剂工艺制成片剂，每片 0.4g，相当于生药1.2g。
实施例8颗粒剂
处方：刺五加20份、狗脊10份、益智仁12份、熟地黄18份、枸骨叶25份、砂仁10份、化 橘红5份、茯苓15份、厚朴8份、甘草6份、路路通5份。
制备方法：(1)按处方取砂仁、厚朴、甘草，粉碎、混合，加所述混合物重量份3～8 倍的浓度为45～55％的乙醇回流提取2次，每次加热回流的时间为1～2小时，合并提取液，过 滤，减压浓缩成稠膏；
(2)按处方称取刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨叶、化橘红、茯苓、路路通， 混合，加所述混合物重量份2～10倍的水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1～2小时，合并 提取液，过滤，静置，取上层清夜，减压浓缩成稠膏；
(3)将步骤(1)和步骤(2)获得的稠膏混合，干燥后粉碎并过筛成80目～100目的细 粉与适量的药学上可接受的载体或/和辅料混合均匀，按本领域常规制剂工艺制成颗粒剂，每 袋10g，相当于生药6g。
实施例9口服液
处方：刺五加20份、狗脊10份、益智仁12份、熟地黄18份、枸骨叶25份、砂仁10份、化 橘红5份、茯苓15份、厚朴8份、甘草6份、路路通5份。
制备方法：(1)按处方取砂仁、厚朴、甘草，粉碎、混合，加所述混合物重量份3～8 倍的浓度为45～55％的乙醇回流提取2次，每次加热回流的时间为1～2小时，合并提取液，过 滤，减压浓缩成稠膏；
(2)按处方称取刺五加、狗脊、益智仁、熟地黄、枸骨叶、化橘红、茯苓、路路通，混 合，加所述混合物重量份2～10倍的水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1～2小时，合并提取液， 过滤，静置，取上层清夜，按本领域常规制剂工艺制成口服液，每瓶10ml，还有生药6g。
实施例10临床观察试验
1资料与方法
1.1一般资料：76例研究对象来自2014年1-12月我院睡眠医学专题门诊的发作性睡病患 者。其中男50例，女26例；其中年龄6～12岁者26例，12～18岁者33例，18～46岁者17例； 病程5个月～12年，平均(3.3±4.2)年；有家族史10例；四联征中，嗜睡76例，猝倒33例， 幻觉24例，睡瘫15例。随机分为治疗组和对照组，两组一般资料对比无显著性差异(P＞0.05)， 具有可比性。
1.2诊断标准：
1.2.1发作性睡病诊断标准：①嗜睡或突然感觉肌无力。②白天频繁小睡或突然进入睡 眠的症状持续至少3个月。③猝倒发作。④相关症状还包括睡眠瘫痪、睡眠幻觉、自动行 为、夜间频繁觉醒。⑤多导睡眠图证实下述一项以上：睡眠潜伏期＜10min；REM睡眠潜 伏期＜20min；多次小睡潜伏期试验(MSLT)平均潜伏期＜5min；出现2次或2次以上睡 眠始发的REM睡眠。⑥HLA检测证实DQB1*0602或DR2阳性。⑦临床症状不能用躯体 和精神方面疾病解释。⑧可以伴有其他睡眠障碍，如周期性肢体运动障碍或中枢性或外周 性睡眠呼吸暂停，但不是引起以上症状的主要原因。上述8项中如符合②和③两项或符合 ①、④、⑤和⑦项均可诊断。
1.2.2中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》并结合临床症状，制定脾肾 阳虚症：精神不振，白天嗜睡，畏寒怕冷，腰膝酸软，心悸胆怯，夜间多梦易惊，大便溏 薄，小便清长，舌淡苔滑，脉沉细无力。
1.3纳入及排除标准：纳入符合上述诊断标准且数据完整者。排除因自身免疫性疾病、 脑部肿瘤、头部外伤、神经变性疾病等引起的继发性发作性睡病者。
1.4治疗方法
治疗组：口服本发明实施例1制备的胶囊，每日2次，成人每次3-6粒，饭前半小时 服用，儿童减半。
对照组：口服酸哌甲酯片：一次10mg，一日2～3次，饭前服用；6岁以上儿童5mg/ 次，一日2次，早和中餐前服。以上两组病例治疗1个月为1个疗程，治疗6个疗程后评 定疗效，如果在治疗过程中患者痊愈则终止治疗。治疗期间不用其他方法治疗。
1.5观察指标及方法：
1.5.1观察治疗前后患者症状，包括白天嗜睡、体重增加、猝倒、睡瘫、多梦、幻觉、 睡语、吐舌的发生例数，计算各症状有效率。症状有效率＝(治疗前例数-治疗后例数)/治 疗前例数×100％。
1.5.2比较两组治疗前后评价嗜睡改善程度，采用Epworth嗜睡量表(ESS)评分法。
1.6疗效判定标准：参照贾建平第6版《神经病学》拟定。疗效标准：痊愈：瞌睡消失， 能正常生活、工作、学习；显效：偶有瞌睡，但不影响生活、工作、学习。有效：瞌睡减 少，仍影响生活、工作、学习；无效：仍旧磕睡，影响生活、工作、学习。
停药6个月后，通过现场、电话或电子邮件进行随访。根据末次就诊情况评价近期疗 效，停药6个月后情况评价远期疗效。
1.7统计学方法：采用SPSS15.0统计软件进行计算。各数值以表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
纳入研究的76例研究对象中，治疗组未能坚持治疗脱落2例，失访2例，对照组治 疗脱落3例，失访2例，最后符合要求的病例67例，治疗组34例，对照组33例。
2.1两组近期临床疗效的比较：治疗组与对照组总有效率分别为97.1％和84.8％，两组 近期总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组的近期疗效明显优于对照组。见 表1。
表1两组临床综合疗效的比较
注：与对照组比较，*P＜0.05。
2.2两组远期临床疗效的比较：治疗组治疗有效的34例患者中，12例自述或家长述症 状全部消失，14例家长述患儿日间睡眠过多症状得到不同程度的缓解，猝倒症状明显改善， 夜间睡眠打鼾、肢体抖动症状均有好转，夜间睡眠质量得到提高，总缓解率达88.2％。对 照组总有效率分别为69.7％，两组远期总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗 组的远期疗效明显优于对照组。见表2。
表2两组临床综合疗效的比较
注：与对照组比较，*P＜0.01。
2.3两组Epworth嗜睡量表(ESS)积分比较：治疗前两组患者的积分差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。疗程结束后，两组患者积分较治疗前均有下降，然与对照组比 较，治疗组积分下降幅度更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)；随访时，治疗组积分 未见明显升高与治疗后比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而对照组积分明显升高与治疗 后比较差异无统计学意义(P＜0.05)，两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组 积分升高的更少。见表3。
表3两组患者治疗前后及随访时积分比较分
注：与治疗前比较：*P＜0.05；两组间比较：#P＜0.05；与治疗后对照组比较，△P＜0.05。
2.4安全性及随访情况：各组患者在治疗前后进行肝肾功能、血尿常规检查均未见明显 异常，亦未见明显不良反应。