发明领域
本发明涉及一种缓释口服剂型，其药学活性物质为(R)-3-N，N-双 环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，为游离碱或药 学上可接受的盐和/或水合物或溶剂化物的形式，用以预防和/或治 疗中枢神经系统(CNS)病症和有关的医学紊乱，特别是5-羟色胺 (hydroxytrytamine)介导的病症和紊乱。更特别的是，本发明涉及 一种缓释口服剂型，其提供了一种明确的血浓度分布图，当以低剂量 服用所述的活性物质时在血浆中没有初期迅速升高。本发明进一步涉 及制备上述剂型的方法、上述剂型在药物制造中的用途以及一种使用 上述剂型预防和/或治疗CNS病症和有关的医学紊乱的方法。
发明背景
一种新的药物活性物质的研发经常由于这种新的活性物质的副作 用受到防碍和阻滞。一些副作用可能通过开发适当药剂形式来克服。 对于例如具有在开始时血浆浓度在初期迅速升高，导致出现早期又尖 又高的血浆浓度的血浆浓度分布图的物质来说，情况就是这样。这种 活性物质的早期又尖又高的血浆浓度会造成严重的副作用。这种问题 可以通过改变血浆浓度分布图以得到更平缓的吸收速度来克服。
同样的，活性物质的半衰期短在服药间隔末期可以导致活性物质在 血浆中的浓度低且不足。增加剂量可以克服这种低且不足的血浆浓 度。然而，众所周知，活性物质的大剂量给药会增加副作用的危险性。 对于在大脑中有它们的作用部位的活性物质，这是特别正确的。抗抑 郁药的大剂量给药可以造成例如头晕、恶心、呕吐等副作用。在预防 和/或治疗CNS病症和有关的医学紊乱时，使用有短的半衰期和/或早 期迅速升高的血浆浓度的溶解性良好的活性物质。会由此而受到限 制。
缓释剂型可以用于克服这种问题。
缓释口服剂型使其可能以控制的方式运送活性物质到血液中，因此 活性物质的血浆浓度早期迅速升高得到避免。缓释口服剂型的另一优 点是，活性物质的指定每日剂量能够以一个单位剂量的形式进行给 药，同时可以维持所需的治疗应答长达24小时的期间。以这种方式， 给药将会更为便利。此外，由于不依照频率用药和夜间缺乏用药而使 得治疗无效的危险性可能降到最低。缓释口服剂型此外还能用于提高 如慢性疾病的疗效。而且，可以减少全身和局部的副作用，例如由活 性物质局部高浓度导致胃肠道刺激。
已经作了许多有关缓释口服剂型开发的研究。结果导致复杂的制 剂，例如，在不同的层和/或包衣中含有不同数量的活性物质的完全或 部分多层包衣片。不管这些发展如何，总之，缓释口服剂型仍然具有 某些劣势。开发缓释口服剂型使溶解性良好的活性物质的释放时间可 以变化仍然是一个挑战。此外，使用形成凝胶的聚合物时，具有短的 半衰期的溶解性良好的活性物质难以制成缓释口服剂型。另一问题是 生物利用率和/或程度经常受到不同的胃肠道生理学条件如pH、酶的 活性和食物的摄取的影响。特别是食物的摄取可以造成有关生物利用 率和/或程度的问题。另一个问题是有关剂量的浪费(dumping)，例如， 大量的药剂在短时间内释放。
发明概述
惊奇地发现本发明的药物缓释口服剂型可避免上述的问题。本发明 提供了一种特别适合于溶解性良好的活性物质的缓释剂型，包含溶解 性良好活性物质、形成凝胶的聚合物和任选的其它赋形剂的均匀混合 物，由此活性物质的数量在剂型中是非常低的(＜10％w/w)。该剂型 可以包衣和不包衣。本发明的口服剂型在长达24小时的时间内在体内 提供活性物质确定的释放分布图，由此，活性物质血浆浓度初期迅速 上升得到避免。这意味着整个期间的血浆浓度较少波动，由此相对于 立即释放的药物剂型，减少了这种波动产生副作用的危险性。延长和 受控的活性物质的血浆水平使其可能每天给予活性物质一到两次，从 而增加病人的顺应性。
本发明使用的活性物质是药学上具良好溶解性的活性物质，例如可 应用于预防和/或治疗CNS的病症和有关的紊乱。本发明特别适合于 具有短的半衰期和/或血浆浓度初期迅速上升的物质。特别有关的是 游离碱形式的5-羟色胺受体拮抗剂(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟- 3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺或其药剂上可接受的盐和/或水 合物或溶剂化物。特别是(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢- 2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺酒石酸氢盐。这种酒石酸盐包含任何的光学 形式(2R，3S)、(2R，3R)和(2S，3S)。这些形式中的(R)-3-N，N-双环 丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢 盐是优选的。最优选的药物是(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二 氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物(J.of Pharm.and Exp.Ther.(1997)283卷，1期，216-225页)，在25 ℃它的水溶解度为70mg/ml，血浆清除半衰期t1/2为1.5小时。
在禁食的情况下，口服本发明的缓释口服剂型的活性物质后，最大 血浆浓度的达峰时间(tmax)将至少是口服同种药物水溶液的达峰时间 的5倍。达峰时间tmax可在3-7小时之间，优选至少3小时。用于表示 本发明的缓释口服剂型所提供的活性物质血浆浓度分布图的其它参数 是曲线下面积(AUC)、平均滞留时间(MRT)和相关生物利用度(Frel)。 活性物质的MRT反映了分子在体内的平均滞留时间。本发明的缓释剂 型的活性物质的MRT应当至少是当口服同样药物的水溶液的MRT的三 倍。MRT优选8至15小时之间，更优选8至13小时之间。水溶液指含 有活性物质的水溶液。
此外，本发明涉及缓释口服剂型，可在血浆中提供至少24小时的 活性物质治疗浓度，其体外溶解分布图在磷酸缓冲液，pH6.8，使用 美国药典桨法(USP Paddle method)，以每分50转的速度测定，为 在4小时后大约30-75％的活性物质溶出，12小时后大约60-100％， 24小时后大约80-100％溶出。
特别是，本发明涉及缓释口服剂型，其可在血浆中提供至少24小 时的活性物质治疗浓度，其体外溶解分布图在磷酸缓冲液，pH6.8， 使用美国药典桨法以每分50转的速度测定，为在4小时后大约30-55 ％的活性物质溶出，12小时后大约60-90％，24小时后大约80-100 ％溶出。
本发明进一步提供缓释口服剂型，其中通过使用的释放调节剂，如 乳糖，使活性物质的释放时间容易得到调整。本发明也涉及缓释口服 剂型，其可在血浆中提供至少12小时的活性物质治疗浓度，其体外溶 解分布图在磷酸缓冲液，pH6.8，使用美国药典桨法，以每分50转的 速度测定，为在4小时后大约50-75％的活性物质溶出，8小时后大约 70-95％，12小时后大约90-100％溶出。
本发明的剂型将包含至少一种形成凝胶的聚合物，它可选自于羟甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基 纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷和泊 洛沙姆。优选形成凝胶的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在20 ℃下2％(w/w)的HPMC水溶液的粘度在3000-21000cP之间，优选 7500-21000cP，最优选11250-21000cP。这些纤维素的甲氧基的取代 度应当为19-30重量％，优选19-28重量％，更优选19-24重量％， 羟丙氧基的取代度应当为4-12重量％，最优选7-12重量％。
这种HPMC可混合低粘度的HPMC。所述低粘度纤维素在20℃下2 ％(w/w)的水溶液应当有3.75-140cP的粘度，优选11.3-140cP， 最优选37.5-70cP。这些纤维素的甲氧基的取代度应当为19-30重量 ％，优选19-28重量％，最优选19-24重量％羟丙氧基的取代度应当为 4-12重量％，最优选7-12重量％。
本发明缓释口服剂型中，活性物质与形成凝胶的聚合物的比例可从 1∶10到1∶60，优选1∶30到1∶60。
除了形成凝胶的聚合物，该剂型可任选含有赋形剂，例如粘合剂、 释放调节剂、润滑剂、助流剂等。适宜的粘合剂是羟丙基纤维素、微 晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇、二十二烷酸甘油酯、 单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡等。优选的粘合剂是羟丙基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮(PVP)和微晶纤维素。粘合剂的数量占组合物的0-25 ％w/w。
活性物质与粘合剂的比例从1∶0.5到1∶5，优选1∶0.7。
可能在制剂中使用的其它赋形剂是润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂基富 马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉等。用以释放调节(或减慢或加 速释放)的其它赋形剂可提及乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、硅酸 铝、石蜡、羧基聚亚甲基、羧乙烯聚合物、丙烯酸聚合物、乙基纤维 素、聚乙二醇等。此外，可以使用赋形剂，如调味剂和着色剂，赋形 剂的数量为0-55％w/w。
该剂型可以这样制备，在适合的混合机中，如Turbula混合机， 混合活性物质、形成凝胶的聚合物和其它可任选的赋形剂，如粘合剂、 润滑剂等，然后直接压制上述均匀混合物。可选择地，该剂型可以用 颗粒粉剂制备。均匀的粉末混合物可以由在适宜的混合机中混合活性 物质、形成凝胶的聚合物和任选的赋形剂，例如粘合剂而获得。然后， 混合物可以被制粒，用水或其它的制粒液体，如醇，例如乙醇、甲醇、 异丙醇，酮，例如丙酮或其含水混合物。从环境角度出发首选水。湿 颗粒产品可以在干燥柜或流化床干燥机中干燥，然后过筛整粒。制粒 也可以在高温下使用可熔的粘合剂进行。冷却的颗粒可以被碾压过筛 整粒。干的颗粒与其它的赋形剂混合，压制成适合的剂型。
第三，剂型可以如下制备：首先压缩干颗粒，制备成松的压缩物。 这种松的压缩物可过筛整粒，最终与其它的赋形剂，如粘合剂、润滑 剂和助流剂混合。然后将干的均匀粉末制成适宜的剂型，例如在制片 机中压制成片剂。其它适宜的口服剂型是胶囊、小片剂等。
本发明的剂型进一步包括包衣层。可用于包衣层的适当的聚合物为 羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇。包衣层可进一 步包含粘合剂，如微晶纤维素、羟丙基纤维素等，增塑剂聚乙二醇、 柠檬酸乙酰三丁酯等，着色剂如氧化钛、氧化铁等。还有抗粘剂，如 胶态二氧化硅、滑石粉等均可以应用于包衣层。此外，包衣可含有掩 味剂。包衣液可以用水或醇，如乙醇，可任选含有抗菌剂如过氧化氢。 包衣可使用流化床喷雾包衣法，锅包衣法或本领域技术人员熟知的其 它技术。
本发明一个实施方案中的缓释口服剂型是不包衣的。
制备该剂型的组合物可含有不同数量的活性物质，例如，从0.1 到50mg之间，优选1到25mg，但并不限于这些区间范围。活性物质 适宜的每日剂量可在一个宽的范围内变化，依赖于各种因素的变化， 如相应的疾病或医学条件，年龄、体重和性别，也可能决定于主治医 生。
本发明的剂型可用于预防和/或治疗CNS疾病和有关的医学紊乱， 泌尿失禁、血管痉挛、肿瘤生长控制，特别是5-羟色胺介导的疾病和 医学紊乱。此外，缓释口服剂型可用于例如预防和/或治疗情感性精神 病、情绪症，如抑郁、严重抑郁发作、精神抑郁症、季节性的情感性 精神病、两极症的抑郁阶段，焦虑病，例如强迫人格症、恐慌症(伴 有/不伴有旷野恐怖症)、社会恐怖症、特定恐怖症、普通化焦虑症、 创伤后应激症，人格症，例如，冲动控制障碍，拔毛(发)癖 (trichotellomania)，睡眠障碍，饮食障碍，肥胖症、厌食症，食欲 过盛，经前综合症，性障碍，酗酒，酗烟，孤独症，注意力下降，机 能亢进，偏头痛，记忆障碍，例如，与年龄有关的记忆损害、早老和 老年痴呆，例如，阿耳茨海墨氏疾病，病理性攻击，精神分裂症，内 分泌失调，高催乳素血症(hyperprolaclinaemia)，中风，运动障碍， 帕金森氏病，温度调节，疼痛，高血压，尿失禁，例如，膀胱活动过 度、逼肌不稳定、神经原膀胱症、逼肌反射亢进，夜间遗尿，例如， 小孩尿床、尿频、尿急、紧迫性失禁、压迫性失禁、混合性失禁，不 稳定膀胱继发性前列腺炎，或间质膀胱炎，心血管系统疾病以及胃肠 道系统紊乱。
本发明也涉及制备缓释剂型的方法，其特征在于，
方法A，包括以下步骤：
Ai)活性物质与形成凝胶的聚合物、任选的粘合剂、润滑剂、释 放调节剂等赋形剂混合，
Aii)使获得的干粉混合物形成一种合适的固体剂型，和
Aiii)任选对获得的剂型进行包衣；
或
方法B，包括以下步骤：
Bi)活性物质与形成凝胶的聚合物、任选的粘合剂和其它赋形剂 混合，
Bii)将所述混合物制粒，
Biii)任选干燥所获得的颗粒，
Biv)颗粒与其它赋形剂混合，
Bv)使获得的干粉混合物形成一种合适的固体剂型，
Bvi)任选对获得的剂型进行包衣；
或，
方法C，包括以下步骤：
Ci)活性物质与形成凝胶的聚合物、任选的粘合剂和其它赋形剂 混合，
Cii)将所述混合物制粒，
Ciii)将选干燥所获得的颗粒，
Civ)压制颗粒使成为松的压缩物，
Cv)碾碎压缩物，并与其它赋形剂混合，
Cvi)使获得的干粉混合物形成一种合适的固体剂型，
Cvii)任选对获得的剂型进行包衣。
术语“缓释口服剂型”意思为任何口服剂型，其以一定的速度持续 释放活性物质，释放速度足以在这种剂型的每一次单剂量给药后提供 延长的治疗作用时间。备选的名称例如受控释放、持续释放和缓慢释 放。
根据FDA使用的生物药剂学分类系统，术语“良好溶解性”是指 将要给予的最大剂量应当在pH为1-8的范围内能够溶解于250ml的水 溶液中。水性溶剂优选水。
缩写词：
CNS 中枢神经系统
Cmax 最大血浆浓度(nmol/L)
C24 24小时后血浆浓度(nmol/L)
Ct t小时后血浆浓度(nmol/L)
t 时间(h)
t1/2 血浆清除半衰期(h)
tmax 到达最大血浆浓度的时间(h)
AUC 血浆浓度-时间曲线下面积(nmol*h/l)
MRT 平均滞留时间(h)
Frel 相对生物利用度
n 参加临床试验的人数
ER 缓释
HPMC 羟丙基甲基纤维素
HPC(LF) 羟丙基纤维素(分子量接近95000，药用等级)
PEG 聚乙二醇
ATBC 柠檬酸乙酰三丁酯
PVP 聚乙烯吡咯烷酮
HPLC 高压液相色谱法
实施例
本发明将通过以下非限定的实施例来举例说明。
实施例1
以下成分表示为每片使用的毫克，每批2000片：
活性物质 5.00
HPCLF 3.5
HPMC(15000cP) 138.00
HPMC(50Cp) 59.2
水 110.20
硬脂酸镁 3.2
胶态二氧化硅 1.1
HPMC(15000cP)的粘度范围是11250-21000cP，甲氧基的取代 度为19-24重量％，羟丙氧基的取代度为7-12重量％。
HPMC(50cP)的粘度范围是37.5-70cP，甲氧基的取代度为28-30 重量％，羟丙氧基的取代度为7-12重量％。
粘度值是在20℃下2％(w/w)水性溶剂的粘度值。
活性物质(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物，HPC和两种不同的HPMC 均要过1.0mm的筛，并在Turbla混合机中以每分46转的速度混合2 分钟。将粉末混合物用水在行星式混合机中制粒1+1分钟。湿颗粒在 45℃干燥柜中干燥15小时。将颗粒碾过1.27mm筛整粒。干燥粉末与 硬脂酸镁(过0.5mm筛)在Turbula混合机中46rpm的速度混合2 分钟。通过0.5mm的筛加入胶态二氧化硅，进一步持续混合2分钟。
最终的均匀粉末混合物在配备直径为8mm常规曲线冲头的制片机 中压制成片剂。
为了测试活性物质从片剂的释放，使用美国药典桨法，以50rpm 的速度，完成片剂的体外溶出(溶出测试，UPS24第1941页)。
使用条件：
溶媒：磷酸缓冲液，pH＝6.8，500ml，温度：37℃。
获得以下结果：
时间 溶解量％
(h)
0 0
0.5 14
1 20
2 30
4 46
8 66
12 81
18 94
24 105
实施例2：
以下成分表示为每片使用的毫克，每批2000片：
活性物质 5.00
HPC LF 3.5
HPMC(15000cP) 118.0
HPMC(50cP) 50.0
特制石蜡 18.0
水 110.2
硬脂酸镁 2.7
胶态二氧化硅 0.9
以与实施例1的相同方式制备实施例2的片剂。
使用与实施例1相同的方法来获得活性物质(R)-3-N，N-双环丁氨 基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一 水合物从实施例2的剂型中的体外释放结果。
获得以下结果：
时间 溶解量％
(h)
0 0
0.5 15
1 23
2 34
4 51
8 73
12 86
18 99
实施例3
以下成分表示为每片使用的毫克，每批5000片：
活性物质 5
HPC LF 3.5
HPMC(15000cP) 200
HPMC(50cP) 86
水 110.2
硬脂酸镁 4.5
胶态二氧化硅 1.5
活性物质(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物，乳糖粉末， HPMC(15000cP)和HPC-LF均过1.0mm的筛，并在Turbula混合机中 混合10分钟。粉末混合物用水在一个强力混合机中用2分钟制粒。湿 颗粒在45℃干燥柜中干燥15小时。颗粒在振动研磨机中过1.0mm的 筛整粒。整粒颗粒与胶态二氧化硅和硬脂酸镁(均过0.5mm筛)在 Turbula混合机混合2分钟。最终的均匀粉末混合物在离心单冲制片 机中压成片剂，该机器配备直径9mm常规曲线冲头。
使用与实施例1相同的方法，获得活性物质(R)-3-N，N-双环丁氨 基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一 水合物从实施例3的剂型中的体外释放数据。
获得以下结果：
时间 溶解量％
(h)
0 0
1 13
2 22
4 35
8 53
12 67
16 76
20 84
24 90
结论：
从实施例1-3显然可以看出，在本发明的片剂中，活性物质可获 得超过24小时的持续的缓释。
实施例4
以下成分表示为每片使用的毫克，每批5000片：
活性物质 5
乳糖粉末 90
HPMC(15000cP) 72
HPC LF 3.5
水 110
胶态二氧化硅 0.9
硬脂酸镁 2.7
实施例4片剂的制备与实施例3的相同，例外的是该冲头直径为 8mm。
为了测试活性物质从片剂的释放，通过使用美国药典桨法，50rpm 的速度，完成片剂的体外溶出(溶出测试，UPS24第1941页)。
使用条件：
溶媒：磷酸缓冲液，pH＝6.8，500ml，温度：37℃。
获得以下结果：
时间(h) 溶解量％
0 0
1 28
2 46
4 69
6 85
8 93
10 98
12 99
实施例4的获得结果显示，添加乳糖作为释放调节剂增强了体外的 释放，从20-24小时后100％的释放变为10-12小时后100％的释放。
实施例5
以下成分表示为每片使用的毫克，每批2850片：
活性物质 5
HPMC(15000cP) 250
PVP 25
水 100
微晶纤维素 55
胶态二氧化硅 1.6
硬脂基富马酸钠 3.3
包衣
HPMC(6cP) 4.2
PEG(6000) 1.0
二氧化钛 1.2
水 115
HPMC(15000cP)的粘度范围是11250-21000cP，甲氧基的取代 度为19-24重量％，羟丙氧基的取代度为7-12重量％。
粘度值是在20℃时2％(w/w)水性溶剂的粘度值。
活性物质(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物，HPMC(15000cP)和聚乙 烯吡咯烷酮均过0.5mm筛(或对于HPMC和PVP，则过1.0mm筛)， 然后在Turbula混合机中以33rpm的速度混合10分钟。将粉末混合物 在强力混合机中在加水的过程中用水制粒，并另外多混合2分钟。湿 颗粒在45℃干燥柜中干燥10小时。将颗粒在振动研磨机中以147rpm 的速度碾过1.25mm筛整粒。在配备直径为11mm冲头的制片机中将该 颗粒压成松的压缩物。该压缩物被碾过4mm筛，然后通过1.25mm筛整 粒。整粒后的颗粒与微晶纤维素和胶态二氧化硅(过0.5mm筛)在 Turbula混合机中以33rpm的速度混合6分钟。通过0.5mm筛加入硬 脂基富马酸钠，继续进一步混合2分钟。
最终的均匀混合物在配备直径为10mm常规曲线冲头的压片机中压 成片剂。片剂在片剂包衣机中喷雾包衣，所用的是HPMC(6cP)和 PEG6000和高速均匀混悬的二氧化钛的含水包衣悬浮液。
为了测试活性物质(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H- 1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物的从片剂的释 放，使用USP浆法，以50rpm的速度，完成片剂的体外溶出(溶出测 试，UPS24第1941页)。
溶媒：磷酸缓冲液，pH＝6.8，500ml，温度：37℃。
获得以下结果：
时间 溶解量％
(h)
0 0
1 16
2 25
5 44
10 63
15 76
20 85
24 90
生物利用度
在18名健康志愿者中，进行了一种单剂量两种方式交叉的生物利 用度研究。对(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡 喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物的两种不同的缓释形式进 行了试验。禁食的两群平行志愿者第一天服用了(R)-3-N，N-双环丁 氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐 一水合物水溶剂，第二天是根据实施例3或4制备的缓释片剂。平行 的第三群第一天接受了单剂量(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二 氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物的水溶 液，第二天是根据实施例3制备的缓释片，两次均进食(高脂肪标准 早餐)。受试者经过一夜禁食后服用5mg(R)-3-N，N-双环丁氨基-8- 氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合 物的片剂，或者2.5mg(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H- -苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物的水溶液。抽取给 药之前和超过24小时后的血浆样品。用HPLC测定血浆中的(R)-3-N，N- 双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石 酸氢盐一水合物。计算(R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1- 苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物血浆浓度对应时间 的曲线下面积(AUC0-24)、最大血浆浓度(Cmax)、最大血浆浓度的达峰时 间(tmax)、平均滞留时间(MRT)和相对生物利用度(Frel)，结果呈现 在下面的表A和B中。
表A服用实施例3的缓释剂型后得到的药动学数据。 参数 水溶液 (2.5mg) 禁食 缓释24小时后(5mg) 禁食 ER24小时，禁食 /水溶液 禁食 水溶液 (2.5mg) 用餐 缓释24小时，用餐(5mg) 用餐 ER24小时，用餐/水溶液 用餐 Cmax(nmol/l) 119.0 45.8 113.0 84.5 tmax(h) 0.67 4.0 6.0 1.1 6.0 5.5 AUC0-24(nmol*h/l) 303 512 518 962 MRT(h) 2.5 11.2* 4.5 3.6 12.3* 3.4 Frel 0.81 0.93
*估计的MRT
表B服用实施例4的缓释剂型药动学数据。 参数 水溶液 (2.5mg) 禁食 ER12小时(5mg) 禁食 ER12小时/水溶液 禁食 Cmax(nmol/l) 149.0 82.7 tmax(h) 0.33 2.0 6.1 AUC0-24(nmol*h/l) 328 629 MRT(h) 2.2 8.2* 3.7 Frel 0.95
*估计的MRT
结果显示，本发明的缓释剂型在预定时间内有能提供指定的活性物 质血浆浓度。进一步显示，本发明的缓释剂型所提供的活性物质血浆 分布图具有延长的最大峰值浓度时间(tmax)。到达最大血浆浓度的时间 (tmax)至少是口服活性物质的水溶液的达峰时间tmax的5倍。通过服用 本发明缓释剂型的活性物质，血浆浓度初期的迅速升高得到避免。
结果同样显示，相对于口服活性物质的水溶液获得的MRT，服用本 发明口服缓释剂型活性物质的MRT增加了至少三倍。
进一步，当服用本发明缓释剂型的活性物质时，没有浪费的剂量。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.一种缓释口服剂型，含有的药物活性物质为游离碱形式的 (R)-3-N，N-双环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺， 其药学上可接受的盐和/或水合物或溶剂化物，其与至少一种形成凝 胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、缓释调节剂、助流剂或其它药 学赋形剂形成混合物。
2.根据权利要求1的缓释口服剂型，其中(R)-3-N，N-双环丁氨 基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的盐是(R)-3-N，N-双环 丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢 盐。
3.根据权利要求1的缓释口服剂型，某中(R)-3-N，N-双环丁氨 基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的盐是(R)-3-N，N-双环 丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢 盐一水合物。
4.根据权利要求1-3的任一权利要求的缓释口服剂型，其中形 成凝胶的聚合物选自于羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷和泊洛沙姆。
5.根据权利要求4的缓释口服剂型，其中形成凝胶的聚合物是 HPMC，其粘度在3000-21000cP之间，优选7500-21000cP，最优选 11250-21000cP，所述HPMC的甲氧基的取代度为19-30重量％，优 选19-28重量％，更优选19-24重量％，羟丙氧基的取代度为4-12重 量％，最优选7-12重量％。
6.根据权利要求5的缓释口服剂型，其中HPMC与低粘度的HPMC 相混合，该低粘度的HPMC的粘性为3.75-140cP，优选11.3-140cP， 最优选37.5-70cP，该纤维素的甲氧基的取代度为19-30重量％，优 选19-28重量％，更优选19-24重量％，羟丙氧基的取代度4-12重量 ％，最优选7-12重量％。
7.根据权利要求1-6的任一权利要求的缓释口服剂型，其中粘 合剂选自羟丙基纤维素、二十二烷酸甘油酯、微晶纤维素、聚乙烯吡 咯烷酮或其混合物等。
8.根据权利要求1-7的任一权利要求的缓释口服剂型，其中润 滑剂选自硬脂酸镁粉末、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇和滑石 粉。
9.根据权利要求1-8的任一权利要求的缓释口服剂型，其中释 放调节剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、硅酸铝、石蜡、羧聚 乙烯、羧基聚亚甲基、羧乙烯聚合物、丙烯酸聚合物、乙基纤维素和 聚乙二醇。
10.根据权利要求1-9的任一权利要求的缓释口服剂型，其中助 流剂是胶态二氧化硅。
11.根据权利要求1-10的任一权利要求的缓释口服剂型，其中活 性物质与形成凝胶的比例为1∶10到1∶60，优选1∶30到1∶60。
12.根据权利要求1-10的任一权利要求的缓释口服剂型，其中活 性物质与粘合剂的比例是从1∶0.5到1∶5，优选1∶0.7。
13.根据权利要求1-12的任一权利要求的缓释口服剂型，其中活 性物质在剂型中的数量为低于10％w/w。
14.根据权利要求1-13的任一权利要求的缓释口服剂型，其中该 剂型中含有包衣层，包衣层包含聚合物如羟丙基纤维素、聚乙二醇和 低粘度HPMC或其混合物等。
15.根据权利要求14的缓释口服剂型，其中包衣层任选含有增塑 剂、着色剂、色素、掩味剂和抗粘剂。
16.根据权利要求1-13的任一权利要求的缓释口服剂型，其是不 包衣的。
17.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释口服剂型在制备 预防和/或治疗中枢神经系统疾病和有关医学紊乱、尿失禁、血管痉挛 和控制肿瘤生长的药物中的用途。
18.根据权利要求17的用途，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导 的病症和紊乱。
19.根据权利要求17的用途，用于预防和/或治疗抑郁、焦虑和 记忆障碍，如阿耳茨海墨氏疾病。
20.根据权利要求17的用途，用于预防和/或治疗心血管系统疾 病和胃肠道系统紊乱。
21.根据权利要求17的用途，用于预防和/或治疗膀胱活动过 度。
22.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释口服剂型，用于预 防和/或治疗中枢神经系统疾病和有关医学紊乱、尿失禁、血管痉挛和 控制肿瘤生长。
23.根据权利要求22的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗5-羟 色胺介导的病症和紊乱。
24.根据权利要求22的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗抑 郁、焦虑和记忆障碍，如阿耳茨海墨氏疾病。
25.根据权利要求22的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗心血 管系统疾病和胃肠道系统紊乱。
26.根据权利要求22的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗膀胱 活动过度。
27.一种用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病和有关医学紊 乱、尿失禁、血管痉挛和控制肿瘤生长的方法，包括将根据权利要求 1-16中任一权利要求的对所述预防和/或治疗有效的缓释口服剂型给 药于需要这种预防和/或治疗的哺乳动物。
28.根据权利要求27的方法，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导 的病症和紊乱。
29.根据权利要求27的方法，用于预防和/或治疗抑郁、焦虑和 记忆障碍，如阿耳茨海墨氏疾病。
30.根据权利要求27的方法，用于预防和/或治疗心血管系统疾 病和胃肠道系统紊乱。
31.根据权利要求27的方法，用于预防和/或治疗膀胱活动过 度。
32.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释剂型的制备方 法，其特征在于，
方法A，包括以下步骤：
Ai)活性物质与形成凝胶的聚合物，任选的粘合剂润滑剂，释放 调节剂和其它赋形剂混合，
Aii)使获得的干粉混合物形成一种合适的固体剂型，和
Aiii)任选对获得的剂型进行包衣；
或，
方法B，包括以下步骤：
Bi)活性物质与形成凝胶的聚合物、任选的粘合剂和其它赋形剂 混合，
Bii)将所述混合物制粒，
Biii)任选干燥所获得的颗粒，
Biv)将颗粒与其它赋形剂混合；
Bv)使获得的干粉混合物形成一种合适的固体剂型，和
Bvi)任选对获得的剂型进行包衣；
或，
方法C，包括以下步骤：
Ci)活性物质与形成凝胶的聚合物、任选的粘合剂和其它赋形剂 混合，
Cii)将所述混合物制粒，
Ciii)任选干燥所获得的颗粒，
Civ)压制颗粒使之成为松的压缩物，
Cv)粉碎压缩物，并与其它赋形剂混合，
Cvi)使获得的干粉混合物形成一种合适的固体剂型，和
Cvii)任选对获得的剂型进行包衣。
33.根据权利要求32的过程，其中制粒步骤Bii和Cii在水中进 行。
34.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释口服剂型，其中该 剂型的平均体外溶出分布图在磷酸缓冲液，pH6.8，使用美国药典桨 法，以每分50转的速度测定，为在4小时后大约30-75％的活性物质 溶出，12小时后大约60-100％溶出，24小时后大约80-100％溶出。
35.根据权利要求34的缓释口服剂型，其中该剂型的平均体外溶 出分布图在磷酸缓冲液，pH6.8，使用美国药典桨法，以每分50转的 速度测定，为在4小时后大约30-55％的活性物质溶出，12小时后大 约60-90％溶出，24小时后大约80-100％溶出。
36.根据权利要求34的缓释口服剂型，其中该剂型的平均体外溶 出分布图在磷酸缓冲液，pH6.8，使用美国药典桨法，以每分50转的 速度测定，为在4小时后大约50-75％的活性物质溶出，12小时后大 约70-95％溶出，24小时后大约90-100％溶出。
37.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释口服剂型，其中该 剂型在给药时在长达24小时的时间内释放所述物质，其中到达最大血 浆浓度的时间(tmax)至少是口服所述活性物质的水溶液所得tmax的5 倍。
38.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释口服剂型，所述 tmax至少是3小时。
39.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释口服剂型，其中该 剂型给药时提供的平均滞留时间(MRT)至少是将所述活性物以水溶液 给药所得MRT的3倍。
40.根据权利要求1-16的任一权利要求的缓释口服剂型，其中 MRT在8-15小时之间，优选8-13小时。