一种治疗消化性溃疡药物组合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200510200786.2

申请日:

20051209

公开号:

CN1814283A

公开日:

20060809

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:

IPC分类号:

A61K38/44,A61K45/06,A61K9/00,A61P1/04

主分类号:

A61K38/44,A61K45/06,A61K9/00,A61P1/04

申请人:

山东蓝金生物工程有限公司,孔庆忠

发明人:

孔庆忠,高必峰,刘恩祥,张婕,俞建江,苏红清,张红军

地址:

250100山东省济南市华阳路69号

优先权:

CN200510200786A

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

一种治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于该组合物含有氧自由基清除剂或氧自由基清除剂与有效量的幽门螺旋菌抑制剂和/或有效量的胃酸分泌抑制剂的组合;其中,氧自由基清除剂为过氧化物歧化酶(SOD),胃酸分泌抑制剂包括组织胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂和/或抗酸药。该组合物可制成颗粒剂、泡腾剂、片剂、胶囊、糖浆、针剂、混悬注射剂、栓剂或缓控释制剂,经口服或非口服途径给药,通过有效清除氧自由基、抑制幽门螺旋菌生长及胃酸分泌而达到防治胃及十二指溃疡的目的。

权利要求书

1.一种治疗治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于该组合物为氧自由基清除剂或氧自由基清除剂与有效量的幽门螺旋菌抑制剂和/或有效量的胃酸分泌抑制剂的组合;其中,氧自由基清除剂为过氧化物歧化酶(SOD),胃酸分泌抑制剂包括组织胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂和/或抗酸药。 2.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于所用SOD包括锰型(Mn-SOD)、铜锌型(CuZn-SOD)及细胞外(EC-SOD)过氧化物歧化酶。 3.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于幽门螺旋菌抑制剂为选自青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素及其类似物、庆大霉素和四环素中的一种或其组合。 4.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于,组织胺受体拮抗剂选自西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁。 5.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于,质子泵抑制剂选自兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮。 6.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于,抗酸药选自氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙之一或其组合。 7.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于,该组合物的活性成分为:(1)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD;或(2)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素的组合;或(3)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁的组合;或(4)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或(5)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或(6)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁的组合;或(7)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或(8)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或(9)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或(10)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与1氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或(10)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或(12)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、奥美拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或(13)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、奥美拉唑、多司马酯或索法酮与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合。 8.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于组合物的主要成分用于制备治疗治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症、胃及十二指肠炎的药物制剂。 9.如权利要求8所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于药物制剂为口服制剂,选自粉剂、颗粒剂、片剂(包衣片、泡腾片、缓释片)、丸剂、胶囊剂、冲剂、散剂、糖浆剂、缓释剂、控释剂或迟释剂。 10.如权利要求8所述的治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于药物制剂为非口服制剂,选自针剂、混悬注射剂、栓剂、注射微球、植入剂、缓释剂、控释剂或迟释剂。

说明书



一、技术领域

本发明涉及一种治疗消化性溃疡药物组合物,属于医药技术领域。

二、研究背景

消化性溃疡主要指胃溃疡及十二指肠溃疡,病变局限于胃及十二指粘膜。随着我国社会 发展,环境变迁,人口结构以及人们生活方式的变化,主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物 刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高,成为一种常见病和多发病,给患者带来极大的痛 苦,导致患者生活质量下降。基于这些原因,消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和 重视,因此发明一种安全有效的抗消化性溃疡药物已受到极大关注,并成为目前药物研究开 发的重点和热点之一。

多年来一直认为胃溃疡及十二指肠溃疡主要因为胃酸过度分泌所致。所以在治疗方面 主要是抑制胃酸分泌。目前通过抑制胃酸分泌而治疗消化系统溃疡的药物很多,包括组织 胺受体拮抗剂、抗酸药和H+-K+ATP酶(又称质子泵)抑制剂等。最新的研究发现,胃酸过 度分泌并非溃疡形成的主要原因,其中幽门螺旋菌感染在胃溃疡及十二指肠溃疡形成中发挥 着越来越重要的作用。幽门螺旋菌感染及胃酸过度分泌二者相互促进,因此,长期以来,单 纯通过抑制胃酸分泌来治疗胃溃疡及十二指肠溃疡效果并不十分理想。除此之外,幽门螺 旋菌感染与胃癌的发生有着密切的关系。所以有效抑制幽门螺旋菌感染不仅可以有效治疗胃 溃疡及十二指肠溃疡,对预防胃癌发生同样具有重要作用。

除此之外,新的研究结果表明,胃及十二指粘膜损伤与局部氧代谢异常有关。在胃溃 疡活动期,溃疡粘膜周边的过氧化物歧化酶(SOD)的活性明显降低,而在胃溃疡愈合期, 胃溃局部SOD的活性较其周边正常粘膜明显增高(见Naito Y等;J Clin Gastroenterol. 1992;14 Suppl 1:S131-4)。

胃酸分泌乃一个复杂的生理过程,其中,组织胺、胃泌素和乙酰胆硷等可以刺激胃壁细 胞的活性,胃泌素和乙酰胆硷对胃壁细胞除了直接作用外,还可促进胃粘膜细胞释放储存 的组织胺。因此,组织胺乃胃酸分泌的重要介导者。导致胃酸分泌的另一个重要步骤乃发 生在壁细胞上的膜的转形。当细胞被刺激后,细胞内的管囊融合并在顶质膜上形成一个膨 胀的分泌小管,其中有H+/K+-ATP酶。通过这一方式,H+-K+-ATP酶(质子泵)将H+与K+交换,最终介导胃酸分泌。因此,组织胺是胃酸分泌的重要介导者,而位于胃壁细胞的管 状囊泡和分泌管膜上H+/K+-ATP酶(质子泵)参与胃酸分泌的最后一个环节。单纯抑制其中 一个环节对胃酸分泌会有一定的抑制作用,但效果不明显。增大剂量将会受到毒性反应的 限制,剂量不够或治疗不规律将会导致病情复发。

组织胺受体拮抗剂能抑制胃酸分泌,虽然对胃酸分泌的影响比对其它生理功能的影响更 强,但由于组织胺受体还存在于许多其它组织,包括血管、气管平滑肌及右心房等,因此 该类药物对循环、呼吸及中枢神经系统有较明显的副作用。如西咪替丁和雷尼替丁治疗消 化性溃疡效果不够理想。容易导致溃疡复发。H+/K+-ATP酶抑制剂,即质子泵抑制剂 (PPI)是一类新型的抑制胃酸分泌的药物。此类药物抑制胃酸分泌的作用较强,但在酸性环 境下不够稳定,因此,治疗效果难以巩固。另外,质子泵抑制剂如奥美拉唑还可通过启动 胃窦反馈机制而引起高胃泌素血症(Arnold R et al.,1986;Creutzfeldt W et al., 1986;Larsson H.,1986),继而引起胃体的弥漫性内分泌细胞增生,为类癌特征(Ekman et al.,1985)。因而长期单独应用H+/K+-ATP酶抑制剂受到很大限制,剂量不够或治疗 不规律将会导致溃疡反复。

三、发明内容

本发明针对现有技术的不足提供一种治疗消化系统溃疡药物组合物,该药物组合物不仅 通过有效清除氧自由基而发挥其对胃及十二指粘膜的保护作用,还可对其他治疗消化系统溃 疡药物具有增效作用。因而在有效缓解氧自由基代谢异常引起的粘膜损伤的基础上促进消化 系统溃疡的愈合。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物主要成分包括氧自由基清除剂或有效量的氧自由基清 除剂和其它治疗消化系统溃疡药物的组合。其中,氧自由基清除剂为过氧化物歧化酶(SOD ),其它治疗消化系统溃疡药物选自幽门螺旋菌抑制剂和或胃酸分泌抑制剂。胃酸分泌抑制 剂包括组织胺受体拮抗剂、H+/K+-ATP酶(又称质子泵)抑制剂和/或抗酸药。

因此,本发明治疗消化性溃疡药物组合物的主要成分为过氧化物歧化酶(SOD)、SOD与 幽门螺旋菌抑制剂、组织胺受体拮抗剂和/或质子泵抑制剂和/或抗酸药的组合。

组合物中的过氧化物歧化酶能清除超氧离子,使之转变成为无毒的代谢产物。所用SOD 包括锰型(Mn-SOD)、铜锌型(CuZn-SOD)及细胞外(EC-SOD)过氧化物歧化酶。SOD可来源于人 及动物组织细胞、植物、海洋生物,可直接提取,也可通过生物工程技术获得。所用SOD可 为上述一种或其组合。

组合物中幽门螺旋菌抑制剂为可消除幽门螺旋杆菌(胃溃疡致病菌)的抗生素,如,但不 限于,青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素(amoxicillin,阿莫西林)、甲硝唑、呋喃唑酮 、红霉素(Erythromycin)、甲基红霉素(clarithromycin)及其类似物、庆大霉素及四环素 (tetracycline)等。幽门螺旋菌抑制剂的剂量根据临床用量而定,可为0.01-500mg/kg,以 1-100mg/kg为优选,2-50mg/kg为最优选。也可根据其效价,按单位/公斤体重确定。可 从1-500U/kg,以10-100U/kg为优选,2-50U/kg为最优选.

胃酸分泌抑制剂选自西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、拉呋替丁( lafutidine)、法莫替丁(famotidine)或罗沙替丁(roxatidine)。西咪替丁、拉呋替 丁、法莫替丁、罗沙替丁、雷贝拉唑、泰妥拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑( esomeprazole,Nexium)、莱米诺拉唑(leminoprazole)、替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉 唑、多司马酯(dosmalfate)、富马酸泰诺福韦脂和索法酮之一或其组合。胃酸分泌抑制剂 的剂量可为0.1-100mg/kg,以1-80mg/kg为优选,2-50mg/kg为最优选。若选择一种以上 胃酸分泌抑制剂,每一种所用的剂量可适当减少。

胃酸分泌抑制剂还选自抗酸药,包括,但不限于,氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠及 碳酸钙等。

过氧化物歧化酶单独应用的剂量为0.001-1000mg/kg,以1-200mg/kg为优选,5-50 mg/kg为最优选。当活性不明确时,用单位较为理想。可以选1-1000mg/kg,以1-200 mg/kg为优选,5-50mg/kg为最优选。

过氧化物歧化酶与其它治疗消化系统溃疡药物联合应用时,过氧化物歧化酶与其它治疗 消化系统溃疡药物的比例因具体情况而定,可为1-9∶1到1∶1-9。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物含有至少一种SOD,或至少一种SOD与幽门螺旋菌抑 制剂和/或组织胺受体拮抗剂和/或质子泵抑制剂和/或抗酸药的组合。

其中优选组合包括:

(1)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD;或

(2)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素的组合;或

(3)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙 替丁的组合;或

(4)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥 拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组 合;或

(5)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合与 氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或

(6)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫 替丁或罗沙替丁的组合;或

(7)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥 拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或 索法酮的组合;或

(8)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸 钙的组合;或

(9)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙 替丁与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、 泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或

(10)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙 替丁与1氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或

(11)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥 拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与氢 氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合。

(12)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫 替丁或罗沙替丁与兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、 替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、奥美拉唑、多司马酯或索法酮的组合。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物的优选组合还包括:

(1)一种SOD与一种幽门螺旋菌抑制剂与一种组织胺受体拮抗剂及一种质子泵抑制剂的 组合;

(2)一种SOD与一种幽门螺旋菌抑制剂与一种组织胺受体拮抗剂及一种抗酸药的组合;

(3)一种SOD与一种幽门螺旋菌抑制剂与一种质子泵抑制剂及一种抗酸药的组合;

(4)一种SOD与一种组织胺受体拮抗剂、一种质子泵抑制剂和一种抗酸药的组合;或

(5)一种SOD与一种幽门螺旋菌抑制剂、一种组织胺受体拮抗剂、一种质子泵抑制剂和 一种抗酸药的组合。

本发明治疗消化系统溃疡组合物用于治疗胃及十二指肠溃疡副作用小,安全程度高。 组合物中有效成分可以直接服用原料,但最好是将其有效成分制成各种药物剂型后应用。 可将有效成分与药用载体及赋形剂和/或载体支持物混合,制成各种口服制剂或非肠道应用 剂型。口服剂可为,但不限于,粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、冲剂、散剂、糖浆 剂、缓释剂、控释剂或迟释剂。口服时每天的剂量为每人1到1000毫克或每公斤体重0.01 到10毫克,每天的剂量最优选为每人10到250毫克或每公斤体重0.1到2.5毫克。非肠道 应用剂型可为,但不限于,注射剂、栓剂或植入剂。将水溶性有效药物成分按0.5到10% 重量体积比溶于水中制成注射剂,注射用的合适剂量为每人每天0.5到1000毫克,以每人每 天100到500毫克为最佳。每天的剂量可一次服用或分成2到4次服用。也可将有效药物成分 包于缓释辅料中制成缓慢释放剂,缓慢释放剂可为缓释剂、控释剂或迟释剂,可口服或经 皮下或肌肉注射或经肛管内放置,如栓剂。

本发明治疗消化系统溃疡组合物的有效成分可以药物和/或营养保健品的方式应用。其 中最好的形式是在胃内将其有效成分快速释放。组合物的有效成分可单独或与药用载体、 赋形剂一起制成粉剂、颗粒剂、片剂(包衣片、泡腾片、缓释片)、丸剂、胶囊剂、冲剂、 散剂、糖浆剂、缓释剂、控释剂、迟释剂、混悬液或针剂。为了能够使组合物的有效成分在 溃疡多发部位(如胃及十二指肠)发挥作用,组合物的有效成分最好制成片状、胶囊、针 剂、混悬液或缓释剂。

本发明的有效成分可经传统的制剂工艺制成各种剂型。制成固体口服剂型时,将有效成 分与充填剂混合,必要时加粘合剂、崩解剂、润滑剂、显色剂、矫正剂或其类似物,然后 将混合物制成片剂或胶囊。以下制备方法及非活性成分只是用于对本发明的进一步说明, 并非对本发明的限制。同样,本发明所用的有效成分以及其应用等只是用于对本发明的进一 步说明,并非对本发明的限制。

本发明的组合物主要通过有效保护胃粘膜、抑制幽门螺旋菌和胃酸分泌而用于治疗胃溃 疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症等、胃及十二指肠炎以及与胃酸分泌失调 有关的疾病。因此本发明组合物的主要成分用于制备治疗治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流 性食管炎、卓-艾综合症等、胃及十二指肠炎以及与胃酸分泌失调有关的疾病的药物制剂。

本发明的组合物选择范围广、疗效好、副作用少、效果稳定,不复发,与单独应用幽门 螺旋菌抑制、组织胺H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂相比,具有明显的优越性。其优越性可 通过以下实验结果得以体现。

1、对胃酸分泌的影响:

取实验用雌性、6周、体重150-170克Wistar大鼠,单个固定于铁笼中使其禁食不禁水 48小时。服用药物1小时后将其胃幽门部(胃下端)用手术线结扎。结扎后19小时将大鼠用 C02处死。解剖后用手术线将胃喷门部(胃上端)结扎,目的是防止胃液流出。然后再将胃 取下,沿胃大弯处将胃剪开,使胃液流入离心管,2400转/min离心40min后再加入40ml蒸馏 水及3滴(10mg/ml)酚酞。之后用0.1mol/L NaOH滴定。记录所消耗NaOH的体积,并按以下 公式计算对胃酸分泌的抑制作用。

抑酸率=[(空白动物NaOH消耗体积-用药动物NaOH消耗体积)/空白动物NaOH消耗体 积]×100%

2、溃疡形成的抑制作用

将同样实验大鼠单个固定于铁笼中使其禁食不禁水48小时。服用药物1小时后将其胃幽 门部(胃下端)用手术线结扎。结扎后19小时将大鼠用CO2处死。解剖后用手术线将胃喷门 部(胃上端)结扎,目的是防止胃液流出。然后再将胃取下,沿胃大弯处将胃剪开,用水冲 去胃上的杂质后用肉眼并结合解剖显微镜观察表面损坏程度,并按以下公式计算溃疡指数( UI),及溃疡抑制率。

溃疡抑制率=[(对照组UI-用药组UI)/空白组UI]×100%

试验一、比较SOD、甲硝唑、兰索拉唑、西咪替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作 用。实验结果(见表一)表明,以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作用, 以兰索拉唑和西咪替丁的作用效果最好。当合用时,对胃酸分泌的抑制作用无明显增强,但 对胃溃疡的抑制作用有所增加,以含Mn-SOD的联合用药效果为好,其中,Mn-SOD与兰索拉唑 联合用药的效果为最好,其次是与西咪替丁或甲硝唑的联合。

表一、SOD等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用  甲硝唑(5mg)     兰索拉唑   (7.5mg)   西咪替丁   (25mg)  Mn-SOD  (1000U)   胃酸分泌抑   制率(%)   溃疡指数     溃疡形成抑   制率(%)   -   -   -  -   38   +   -   -  -   14   22   28   -   +   -  -   38   26   37   -   -   +  -   32   24   29   -   -   -  +   16   8   46   +   -   -  +   38   2.8   84   -   +   -  +   30   1.2   92   -   -   +  +   26   2   94

试验二、比较甲基红霉素、泰妥拉唑、雷贝拉唑及SOD对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑 制作用。实验结果(见表二)表明,以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作 用。当合用时,对胃酸分泌的抑制作用无明显增强,但对胃溃疡的抑制作用有所增加。其中 ,SOD与雷贝拉唑联合用药的效果为最好,其次是与泰妥拉唑和甲基红霉素的联合。

表二、SOD等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用   基红霉素   (10万单位)   泰妥拉唑   (7.5mg)   雷贝拉唑   (7.5mg)  CuZnSOD  (2000U)   胃酸分泌抑   制率(%)   溃疡指数     溃疡形成抑   制率(%)   -   -   -  -   23   +   -   -  -   24   23   20   -   +   -  -   32   20   18   -   -   +  -   42   16   26   -   -   -  +   28   18   30   +   -   -  +   56   1.4   80   -   +   -  +   58   1.4   88   -   -   +  +   70   1.6   92

试验三、比较MnSOD、青霉素、奥美拉唑及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制 作用。实验结果(见表三)表明,以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作用 。当合用时,对胃酸分泌的抑制作用无明显增强,但对胃溃疡的抑制作用有所增加。其中, MnSOD与雷尼替丁联合用药的效果为最好,其次是与奥美拉唑和青霉素的联合。

表三、MnSOD等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用  MnSOD  (1500U)   青霉素(1万   U)   奥美拉唑   (15mg)   雷尼替丁   (50mg)   胃酸分泌抑   制率(%)   溃疡指数     溃疡形成抑   制率(%)  -   -   -   -   28  +   -   -   -   22   12   37  -   +   -   -   12   22   24  -   -   +   -   43   28   38  -   -   -   +   36   20   39  +   +   -   -   62   1.4   85  +   -   +   -   54   1.2   90  +   -   -   +   58   1.8   94

试验四、比较呋喃唑酮、替诺拉唑、法莫替丁和MnSOD对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑 制作用。实验结果(见表四)表明,以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作 用,当联合用时,对胃酸分泌的抑制作用明显增强,对胃溃疡的抑制作用更加明显。

表四、呋喃唑酮等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用   呋喃唑酮   (5mg)   替诺拉唑   (10mg)   法莫替丁   (50mg)  MnSOD  (5000U)   胃酸分泌抑   制率(%)   溃疡指数     溃疡形成抑   制率(%)   -   -   -  -   36   +   -   -  -   12   12   52   -   +   -  -   31   15   46   -   -   +  -   36   13   52   -   -   -  +   22   12   46   +   -   -  +   58   4   92   -   +   -  +   62   2.8   94   -   -   +  +   62   1.4   96

试验五、比较MnSOD、青霉素、奥美拉唑及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制 作用。实验结果(见表五)表明,以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作用 。当合用时,对胃酸分泌的抑制作用无明显增强,但对胃溃疡的抑制作用有所增加。其中, MnSOD与雷尼替丁联合用药的效果为最好,其次是与奥美拉唑和青霉素的联合。

表五、MnSOD等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用  MnSOD  (1000U)   青霉素(1万   U)   奥美拉唑   (10mg)   雷尼替丁   (40mg)   胃酸分泌抑   制率(%)   溃疡指数     溃疡形成抑   制率(%)  -   -   -   -   38  +   +   -   -   32   22   37  +   -   +   -   32   22   34  +   -   -   +   43   26   38  +   +   +   -   58   12   79  +   +   -   +   62   10   80  +   +   +   +   78   1.8   96

试验一到试验五结果表明:所试胃酸分泌抑制剂,包括质子泵抑制剂和组织胺受体拮抗 剂,对胃酸分泌及溃疡形成均有较明显的抑制作用。SOD与幽门螺旋菌抑制剂虽对胃酸分泌 的抑制作用不明显,但当SOD与幽门螺旋菌抑制剂或胃酸分泌抑制剂联合应用时,SOD能明显 改善其对溃疡的抑制作用。当SOD与幽门螺旋菌抑制剂和胃酸分泌抑制剂联合应用时,对溃 疡的抑制作用SOD更加明显改善。此意外发现还见SOD对其它幽门螺旋菌抑制剂和/或胃酸分 泌抑制剂的增效作用。因此,本发明药物组合物的主要成分为SOD与任意一种(或一种以上 )幽门螺旋菌抑制剂和/或任意一种(或一种以上)胃酸分泌抑制剂的联合。虽然还可能通 过其它机制发挥作用,清除氧自由基可能是SOD发挥溃疡抑制作用的基础。

值得注意的是所试的剂量较小(拉唑类药物仅为临床用量的十分之一到五分之一,替丁 类药物仅为临床用量的二十分之一到七分之一),临床应用时其副作用或毒性反应将会明显 减少。比原有药物更加安全、有效、方便,从而为有效治疗消化系统溃疡提供更好的选择。

四、具体实施方式

实施例1、片剂,及其制备方法

成分                              重量(mg)

①活性成分                        100

其中,活性成分为甲硝唑20和Mn-SOD 80(5000U)

②微晶纤维素                                45

③预胶化淀粉                                43

④Na2HPO4                                2

⑤交联PVP                                   4.5

⑥PVPK3010%水溶液 QS                      QS

⑦交联PVP                                   4.0

③硬脂酸镁                                  1.5

制备操作过程:

(1)将②③④⑤分别精确称取,过100目筛2遍,充分混匀。

(2)再称取①按照等量递加法,加入1步中,共同混匀。

(3)滴加适量的⑥10%PVPK30水溶液,制成适宜的软材,通过尼龙筛制成湿颗粒。

(4)把软材放入烘干箱中于40℃烘干,控温12小时。

(5)再把⑦⑧加入干颗粒中、混匀、压片,制成200mg片剂。

实施例2、

如实施例1所述,所不同的是活性成分为:

1)100mg(10000U)MnSOD;或

2)20mg(2000U)MnSOD及80mg甲基红霉素;或

3)5mg(500U)MnSOD、25mg奥美拉唑和70mg雷尼替丁;或

4)5mg(500U)MnSOD、25mg兰索拉唑和70mg氢氧化铝;或

5)5mg(500U)MnSOD、70mg西咪替丁和25mg氢氧化铝;

6)5mg(500U)MnSOD、15mg兰索拉唑60mg西咪替丁和20mg氢氧化铝。

实施例3、

如实施例1所述,所不同的是活性成分为:

1)15mg(1500U)CuZnSOD和85mg甲基红霉素;或

2)35mg(3500U)CuZnSOD及65mg雷贝拉唑;或

3)25mg(2500U)CuZnSOD及75mg拉呋替丁;或

4)25mg(2500U)CuZnSOD和75mg法莫替丁;或

5)5mg(500U)CuZnSOD和95mg雷尼替丁

实施例4、

如实施例1所述,所不同的是活性成分为:

1)15mg(1500U)CuZnSOD和85mg羟氨苄青霉素;或

2)35mg(3500U)CuZnSOD及65mg氨苄青霉素;或

3)25mg(2500U)CuZnSOD及75mg甲硝唑;或

4)25mg(2500U)CuZnSOD和75mg呋喃唑酮;或

5)5mg(500U)CuZnSOD和95mg红霉素;或

6)15mg(1500U)CuZnSOD和85mg甲基红霉素;或

7)25mg(2500U)CuZnSOD和75mg庆大霉素;或

8)35mg(3500U)CuZnSOD和65mg四环素

实施例5、

如实施例1所述,所不同的是活性成分为:

1)15mg(1500U)ECSOD和85mg兰索拉唑;或

2)35mg(1500U)ECSOD及65mg奥美拉唑;或

3)25mg(2500U)ECSOD及75mg泰妥拉唑;或

4)25mg(2500U)ECSOD和75mg潘妥拉唑;或

5)5mg(500U)ECSOD和95mg依索米拉唑;或

6)15mg(1500U)ECSOD和85mg替诺拉唑;或

7)25mg(2500U)ECSOD和75mg多司马酯;或

8)35mg(3500U)ECSOD和65mg索法酮

实施例6、

如实施例1所述,所不同的是活性成分为:

1)1(1500U)SOD与9份青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红 霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素的组合;或

2)2份(3000U)SOD与8份西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁的组 合;或

2份(3000U)SOD与8份氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或

2份(3000U)SOD与8份兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米 拉唑、兰米诺拉唑、替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或

2份(3000U)SOD与6份西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与6份兰索 拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、替诺拉唑、 兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合。

实施例7、150mg片剂

成分                                重量(毫克)

活性成分                            45

乳糖                                49.2

淀粉                                30

PVP                                 6

微晶纤维素                          18

胶体硅                              1.2

硬脂酸镁                            0.6

总量                                150

上述的活性成分分别为实施例1-6中的组合。

上述实施例1-7所制的片剂及颗粒在必要时可行包衣处理,如包糖衣或明胶等。

实施例8、肠溶片的制备

成分                   单片用量(mg)        1000片用量(g)

片芯:①活性成分       100                 100

其中,活性成分为SOD 35(3000U)和兰索拉唑65

②微晶纤维素           54.5                54.5

③预胶化淀粉           34.5                34.5

④Na2HPO4          1.4                 1.4

⑤交联PVP              4.6                 4.6

⑥PVPK3010%水溶液 QS                     QS

⑦交联PVP              4.0                 4.0

⑧硬脂酸镁             1.0                 1.0

隔离层:EH SL-S型

肠溶衣:EH ES-C型

制备操作过程:

(1)②③④⑤分别精确称取,过100目筛2遍,充分混匀。

(2)再称取①按照等量递加法,加入1步中,共同混匀。

(3)滴加适量的⑥PVPK3010%水溶液,制成适宜的软材,通过尼龙筛制成湿颗粒。

(4)把软材放入烘干箱中于40℃烘干,控温12小时。

(5)再把⑦⑧加入干颗粒中、混匀、压片,包衣。

实施例9

如实施例8所述,所不同的是活性成分为实施例1-6中的组合。

实施例10、口服胶囊的制备

组分                            用量(mg)

活性成分                        100

其中活性成分为SOD 15奥美拉唑20和雷尼替丁65

乳糖                            100

预胶化淀粉                      25

TC-5                            20

硬脂酸镁                        5

总量                            250

(1)分别精确称取以上有效成份及其它敷料,混后用磷酸氢二钠溶解。

(2)把软材挤出成型后用流化床干燥。

(3)干燥之颗粒装入胶囊。

口服胶囊的制备方法也可按其他公知技术,制作含50-100毫克有效成份的胶囊,制成 150-250mg不等的剂型。

实施例11

如实施例10所述,所不同的是活性成分为:

(1)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫 替丁或罗沙替丁的组合;或

(2)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥 拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或 索法酮的组合;或

(3)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸 钙的组合;或

(4)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙 替丁与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、 泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或

(5)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙 替丁与1氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或

(6)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥 拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与氢 氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合;或。

(7)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫 替丁或罗沙替丁与兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、 替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、奥美拉唑、多司马酯或索法酮的组合;或。

(8)Mn-SOD、CuZn-SOD或EC-SOD与青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋 喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫 替丁或罗沙替丁与兰索拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、 替诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、奥美拉唑、多司马酯或索法酮与氢氧化铝、氢氧化镁、碳 酸氢钠或碳酸钙的组合。

注射液可经过传统的方法制成。将本发明的有效成分与pH调节剂、缓冲液、稳定剂、溶 剂及其类似物等混合,然后按常规方法制成注射液用于皮下、肌肉及静脉注射液。缓控释 制剂可经过传统的方法制成,也可用高分子聚合物等缓释辅料为支持物制成各种剂型。

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一种治疗消化性溃疡药物组合物,其特征在于该组合物含有氧自由基清除剂或氧自由基清除剂与有效量的幽门螺旋菌抑制剂和/或有效量的胃酸分泌抑制剂的组合;其中,氧自由基清除剂为过氧化物歧化酶(SOD),胃酸分泌抑制剂包括组织胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂和/或抗酸药。该组合物可制成颗粒剂、泡腾剂、片剂、胶囊、糖浆、针剂、混悬注射剂、栓剂或缓控释制剂,经口服或非口服途径给药,通过有效清除氧自由基、抑制幽门螺旋菌生。

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