技术领域：
本发明涉及一种小儿热速清泡腾片及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
急性上呼吸道感染为儿科常见病，发病率占整个儿科疾病的65.5-70％，不仅发病率高 ，而且病情变化快，如不及时加以控制，炎症易于向下呼吸道蔓延，严重威胁小儿身体健康 。小儿上感病原学检查以病毒感染为主，但目前能有效治疗病毒感染的化学药物很少，而用 中药治疗则常常可以取得较好的效果。目前，小儿热速清颗粒剂和口服液是治疗小儿外感发 热较好的药物，但随着中药研究水平的提高，不断地开发出新的剂型。泡腾片是中药剂型现 代化可选择的剂型之一，具有携带和贮存方便、利于小儿服用等优点。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种小儿热速清泡腾片及其制备方法，本发明针对现有技术， 将小儿热速清颗粒剂改为泡腾片，不仅疗效确切，而且其携带、贮存方便，特别适用于儿童 患者。
本发明是这样实现的：按照重量计算，它是用柴胡625g、黄芩312.5g、板蓝根625g、葛 根312.5g、金银花343.75g、水牛角156.25g、连翘375g、大黄156.25g和乳糖125g、碳酸氢 钠660g、枸橼酸540g、阿司帕坦100g、聚乙二醇6000 100g、硬脂酸镁4g制成的。
小儿热速清泡腾片的制备方法为：将乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦、聚乙二醇 6000分别粉碎，过80目筛，干燥备用；柴胡、金银花、连翘加10倍量水，蒸馏提取挥发油3 小时，蒸馏后的水溶液另器收集；水牛角加8倍量水煎煮3小时后，再加入黄芩、板蓝根、葛 根、大黄四味及蒸馏后的药渣，加10倍量水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液 与上述水溶液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加乙醇使含醇量为65％，搅匀，静止24小时 ，取上清液回收乙醇并浓缩至80℃相对密度为1.03～1.35的清膏，干燥，粉碎，过80目筛， 得干浸膏粉；向干浸膏粉中加入3/5的乳糖，混合均匀，再将碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦 加入其中，混合均匀，得到混合物；再取适量无水乙醇溶液，加入混合物中润湿，制软材， 软材过16目筛，制粒，得湿颗粒；湿颗粒60℃鼓风干燥2小时，得干颗粒，干颗粒20目筛整 粒，得颗粒I；另取2/5的乳糖用无水乙醇制粒，干燥，20目筛整粒，将挥发油溶入无水乙醇 中，缓慢搅拌下喷入颗粒中，密闭，放置浸润，得颗粒II；将颗粒I与颗粒II混合均匀，称 取聚乙二醇6000、硬脂酸镁，加入颗粒中，混匀，压片，即得。
本发明制剂配方科学合理，具有明显的抗病毒、抗炎、解热作用，并能提高机体防御系 统的功能，增强机能免疫力。方中柴胡、葛根为主药，辛凉透表，退热生津；金银花，板蓝 根等清热解毒兼凉血分之热为辅；大黄解热泻实热为佐；全方以辛凉苦寒为主，既能宣透解 表，又有清泄里热之功，解表清里并重，切中小儿外感高热病理特点，是治疗小儿外感发热 的理想药物。
与现有技术相比，本发明泡腾片具有药物溶解度高、起效快、味道好、口感佳、疗效确 切、携带和贮存方便等优点，特别适合儿童患者服用。
实验例：制备工艺研究
(一)药材提取工艺研究
1.提取工艺依据
本品的提取工艺参照了小儿热速清颗粒的制法，原制法为“以上八味，柴胡、金银花、 连翘蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；水牛角加水煎煮3小时后，再加入其余黄 芩等四味及蒸馏后的药渣，加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶 液合并，浓缩至稠膏状，冷至室温，加乙醇使含醇量为65％，搅匀，静置24小时，取上清液 回收乙醇并浓缩至相对密度为1.03～1.35(80℃)的清膏，干燥，粉碎，加辅料适量，混匀 ，制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混匀，制成1000g，即得。”原制法中，提取工艺缺 少柴胡等三味药材提取挥发油的加水量和蒸馏时间，水牛角的煎煮加水量，煎煮后水牛角、 蒸馏后药渣及黄芩等四味药材的加水量。因此我们对这些部分的提取工艺进行了细化的研究 。
2.挥发油提取工艺的考察
柴胡、金银花、连翘这三味药含有挥发油，而原处方中没有对提取水量以及提取时间进 行详述。所以以出油量为指标考察了以上两个参数。
按处方比例，称取1/10处方量的以上三味药材，分别加8、10、12倍量水，浸泡透，用 水蒸气蒸馏法提取挥发油，按《中国药典》2000年版一部附录XD挥发油测定法测定挥发油 的含量，收集挥发油，分别在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8小时读取油量，计算提取 率。结果见下表。
表1 挥发油提取水量与时间考察结果
试验 号 加水量 (倍) 每小时挥发油量(ml) 提取率(％) 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 6 8 1 8 0.02 0.07 0.10 0.13 0.14 0.17 0.17 0.17 0.18 0.134 2 10 0.05 0.12 0.17 0.22 0.24 0.26 0.26 0.26 0.26 0.193 3 12 0.06 0.14 0.18 0.22 0.25 0.26 0.27 0.27 0.27 0.201
由上表直观分析，加8、10、12倍水量进行水蒸气蒸馏提取挥发油，挥发油提取率8倍量 要明显低于10倍量和12倍量，而10倍量和12倍量相近，考虑到工业上节约生产成本，因此宜 选用10倍加水量；随着提取时间的延长，3小时后的油量没有大的改变。综合考虑生产时间 和能耗成本，我们选择10倍水量提取挥发油3小时。
按处方比例的称取1/10处方量的三味药材，按10倍水量蒸馏提取挥发油3小时，结果见 下表。
表2 重复验证试验结果 试验号 1 2 3 挥发油量(ml) 0.26 0.25 0.26 挥发油收率(％) 0.193 0.186 0.193
结论：按以上确定的工艺提取挥发油，重现性良好，平均收率为0.191％。
3.水牛角煎煮加水量的工艺研究
原煎煮工艺已有水牛角的煎煮时间，但缺少煎煮水量的工艺参数。为了更好的控制制剂 质量，我们通过出膏率的情况，考察了水牛角煎煮的加水量。
称取1/10处方量的水牛角饮片三份，分别加6、8、10倍量水煎煮3小时，滤过，滤液蒸 干，得到干浸膏，称重。并计算干浸膏的出膏率，结果见下表。
表3 水牛角煎煮加水量考察结果 试验号 加水量(倍) 干浸膏 重量(g) 收率(％) 1 6 2.759 17.7 2 8 3.246 20.8 3 10 3.284 21.0
试验结果表明，6倍量水的干浸膏收率比8倍、10倍量水分别小3.1％、3.3％；而8倍量水 比10倍量水仅少0.2％。综合考虑能耗、出膏率等因素，选择8倍量水煎煮3小时较适宜。
称取1/10处方量的水牛角，按以上工艺加水提取，干燥，得干浸膏。结果见下表。
表4 重复验证试验结果 试验号 1 2 3 干浸膏量(g) 3.206 3.274 3.129 出膏率(％) 20.5 21.0 20.0
结论：按以上确定的工艺生产，重现性良好。
4.煎煮后水牛角、蒸馏后药渣及黄芩等四味药材的加水量的工艺研究
原煎煮工艺已有煎煮后水牛角、蒸馏后药渣及黄芩等四味药材的煎煮次数和每次的煎煮 时间，但缺少煎煮加水量的工艺参数。我们主要以干浸膏的收率和干浸膏中有效成分黄芩苷 含量为筛选指标，考察水煎工艺煎煮用水量。试验过程：按处方比例称取1/10处方量的药材 三份，柴胡、金银花、连翘加10倍量水，蒸馏提取挥发油3小时；水牛角加8倍量水先煎煮3 小时后，再加入其余黄芩等四味及蒸馏后的药渣，分别加8、10、12倍量水煎煮二次，每次 1小时，合并煎液，滤过，滤液蒸干，得到干浸膏，称重。然后分别取干浸膏粉研磨成细粉 ，分别精密称取0.05g置10ml容量瓶中，加70％乙醇8ml，超声溶解30分钟，放冷，定容，即 得供试品溶液。按照质量标准草案中含量测定项下的方法测定供试品中黄芩苷的含量。试验 结果见下表。
表5 提取工艺考察试验结果 试验编号 加水量(倍) 干膏量g 收膏率％ 干膏粉中黄芩苷含量％ 1 8 41.037 14.1 0.88 2 10 47.809 16.5 1.00 3 12 48.274 16.6 1.04
8倍量水的浸膏收率比10倍、12倍量水分别小2.4％、2.5％，干膏中黄芩苷含量低0.12％、 0.16％；而10倍量水比12倍量水在这两个指标上分别少0.1％和0.04％。以上数据表明，10倍和 12倍加水量进行提取效果明显优于8倍量水；而10倍和12倍加水量提取时，效果差别不大， 综合考虑实际生产中的提取效果、能耗等因素，选择10倍加水量提取较合理。
按处方比例称取1/10处方量的药材，按以上工艺提取，干燥，得干浸膏。结果见下表。
表6 重复验证试验结果 试验号 1 2 3 干浸膏量(g) 47.954 49.262 46.559 出膏率(％) 16.5 17.0 16.0
结论：按以上确定的工艺生产，重现性良好。
5.醇沉
按照原工艺，加乙醇使含醇量为65％，搅匀，静置24小时。
6.浓缩
按照原工艺，醇沉后的上清液浓缩至相对密度为1.03~1.35(80℃)的清膏。浓缩条件 ：先采用常压浓缩，再采用真空浓缩，条件为真空度0.06Kpa，温度70-80℃。
7.干燥
采用减压干燥，条件为真空度-0.1Kpa，温度60~70℃。
8.喷挥发油
考虑到提取柴胡等药材的挥发油量少，为了使挥发油能均匀加入，故先将挥发油溶入无 水乙醇中，缓慢搅拌情况下喷入乳糖颗粒中，密闭，放置浸润，得到颗粒II，再将颗粒II和 颗粒I混匀。
(二)制剂成型处方和工艺的研究
1.制剂成型处方的选择
本发明开发剂型为泡腾片，我们对加入辅料的种类、用量以及成型工艺作了相应的研究 。以制粒和压片过程的难易程度、泡腾效果为主要考察指标进行筛选。试验过程：按1/2处 方量称取药材，按确定的提取工艺制得药材提取的干膏粉，将得到的干膏粉分成五份，分别 设计处方，以制粒和压片过程的难易程度、泡腾效果为主要考察指标对各处方进行筛选。试 验处方见下表。
表7 试验筛选处方组成 原、辅料名称 100片用量(g) 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 药材提取物干膏粉 47.5g 47.5g 47.5g 47.5g 47.5g 乳糖 55.5g 47.5g 47.5g 27.5g 7.5g 碳酸氢钠 36g 40g 44g 55g 66g 枸橼酸 44g 40g 36g 45g 54g 阿司帕坦 10g 10g 10g 10g 10g 加入挥发油的乳糖颗粒 5g 5g 5g 5g 5g 聚乙二醇6000 / 10g 10g 10g 10g 硬脂酸镁 2g / 0.4g 0.4g 0.4g 无水乙醇溶液 适量 适量 适量 适量 适量
在制剂成型处方中，乳糖为稀释剂，碳酸氢钠和枸橼酸为泡腾剂，阿司帕坦为矫味剂， 聚乙二醇6000和硬脂酸镁为润滑剂，无水乙醇为润湿剂。将上述主、辅料过80目筛，充分干 燥，备用，取药材提取物、填充剂、泡腾剂、矫味剂混匀，加入无水乙醇搅拌制软材，软材 过16目筛制粒，60℃干燥，干颗粒20目筛整粒，加入润滑剂混匀，压片(温度20℃以下，相 对湿度30％以下)。试验结果见下表。
表8 处方筛选试验结果(一) 处方 制粒过程 压片过程 1 软材易得，过筛、制粒较易 颗粒可压性好，未见明显粘冲，片面光滑 2 软材易得，过筛、制粒较易 颗粒可压性好，略有粘冲，片面光滑 3 软材易得，过筛、制粒较易 颗粒可压性好，未见明显粘冲，片面光滑 4 软材易得，过筛、制粒较易 颗粒可压性好，未见明显粘冲，片面光滑 5 软材易得，过筛、制粒较易 颗粒可压性好，未见明显粘冲，片面光滑
表9 处方筛选试验结果(二) 处方 崩解现象 崩解时限 (分钟) 1 产生气泡，泡腾停止后，溶液基本澄清， 表面漂浮白色粉末较多 10～15 2 产生气泡，泡腾停止后，溶液基本澄清， 表面无白色粉末漂浮 9～11 3 产生气泡，泡腾停止后，溶液基本澄清， 表面略有白色粉末漂浮 8～10 4 气泡量较大，泡腾停止后，溶液基本澄清， 表面略有白色粉末漂浮 6～8 5 气泡量较大，泡腾停止后，溶液基本澄清， 表面略有白色粉末漂浮 3～5
试验结果分析：
(1)本品主要成分为中药提取物，具有一定的吸湿性，本品开发剂型为泡腾片，本剂 型对压片前水分要求较高，处方中提取物的比例不宜过大。我们根据提取物干膏粉的收率和 原剂型中的制成量计算，将原颗粒剂一次服用的剂量分成四份，从而降低提取物干膏粉在处 方中的比例，降低颗粒的吸湿性，改善泡腾效果。
(2)处方1、处方2和处方3泡腾剂用量为处方总量的40％，其中酸、碱比例在各处方中 有不同调整，以此考察酸、碱比例对泡腾效果的影响。试验结果表明，采用酸、碱比例为 0.8∶1时，片剂的泡腾效果最佳。
(3)处方1采用硬脂酸镁作为润滑剂，在压片时起到较好的润滑效果，但硬脂酸镁在水 中无法溶解，飘浮于液面，影响溶液的外观；处方2采用聚乙二醇6000作为润滑剂，润滑效 果差于硬脂酸镁，略有粘冲现象发生；处方3同时时用聚乙二醇6000和硬脂酸镁作为润滑剂 ，使硬脂酸镁在处方中的比例有较大的降低，在获得较好润滑效果的同时，可明显改善处方 1形成的溶液外观。
(4)处方1～处方3的崩解时限未能达到泡腾剂的要求，因此在处方4和处方5中将泡腾 剂的比例相应提高，试验结果表明，随着泡腾剂用量的增加，处方的崩解时限也相应降低， 处方5采用的泡腾剂用量制得的样品，崩解时限测定符合规定药典中的要求，因此确定处方 5为本品的最终处方。
2.制剂成型工艺的选择
本品剂型对水分要求较高，因为颗粒中的水分会使泡腾剂之间发生作用而失效，影响泡 腾效果。另外，在压片过程中，环境的相对湿度过高也会影响成型过程，因此在本品的制备 过程中应严格控制水分，并且对环境的温度和湿度也应严格控制，常规泡腾片的生产过程环 境温度应控制在20℃以下，环境湿度应控制在30％以下。
我们以处方5的主、辅料配比采用两种制备工艺，考察不同工艺对处方泡腾效果的影响 。试验结果见下表。
制备工艺1：酸碱混合后，无水乙醇制粒，干燥。
制备工艺2：酸、碱分别用无水乙醇制粒，分别干燥，干颗粒混合。
表10 成型工艺选择试验结果 工艺 崩解现象 崩解时限(分钟) 制备工艺1 气泡量较大，泡腾停止后，溶液基本澄清，表 面略有白色粉末漂浮。 3～5 制备工艺2 气泡量较大，泡腾停止后，溶液基本澄清，表 面略有白色粉末漂浮。 3～5
试验结论：通过以上试验考察，采用两种制备工艺制得的样品，在发泡量和崩解时限上 未见明显区别，制备工艺1生产过程相对简便，生产效率较高，因此，最终选择酸碱混合后 制粒的工艺作为本品的最终成型工艺。
(三)放大产品工艺技术参数及结果
以确定的生产工艺和成型处方进行10倍处方量的三批中试产品研究，相关技术参数及结 果见下表。
表11 三批中试生产技术参数及结果 批号 04072001 04072202 04072403 药材投料量(kg) 29.063 29.063 29.063 干膏重(kg) 4.766 4.824 4.886 干膏收率(％) 16.4 16.6 16.8 乳糖用量(kg) 0.734 0.676 0.614 碳酸氢钠用量(kg) 6.6 6.6 6.6 枸橼酸用量(kg) 5.4 5.4 5.4 阿司帕坦用量(kg) 1.0 1.0 1.0 挥发油的量(ml) 27.1 25.8 26.3 挥发油收率(％) 0.202 0.192 0.196 加入挥发油的乳糖量(kg) 0.5 0.5 0.5 聚乙二醇6000用量(kg) 1.0 1.0 1.0 硬脂酸镁用量(kg) 0.04 0.04 0.04 无水乙醇用量(L) 0.6 0.6 0.6 压片用干燥颗粒量(kg) 19.6 19.7 19.6 成品片数(片，2.0g/片) 9334 9467 9371 成品率(％) 93.34 94.67 93.71
由试验结果可知，按照确定的工艺条件进行制备的三批中试样品，各项指标基本一致， 有较好的重现性，因此工艺可行。
具体实施方式：
本发明的实施例：柴胡625g、黄芩312.5g、板蓝根625g、葛根312.5g、金银花343.75g 、水牛角156.25g、连翘375g、大黄156.25g、乳糖125g、碳酸氢钠660g、枸橼酸540g、阿司 帕坦100g、聚乙二醇6000 100g、硬脂酸镁4g
将乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦、聚乙二醇6000分别粉碎，过80目筛，干燥备用 ；柴胡、金银花、连翘加10倍量水，蒸馏提取挥发油3小时，蒸馏后的水溶液另器收集；水 牛角加8倍量水煎煮3小时后，再加入黄芩、板蓝根、葛根、大黄四味及蒸馏后的药渣，加 10倍量水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至稠膏状 ，冷至室温，加乙醇使含醇量为65％，搅匀，静止24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至80℃ 相对密度为1.03～1.35的清膏，干燥，粉碎，过80目筛，得干浸膏粉；向干浸膏粉中加入 3/5的乳糖，混合均匀，再将碳酸氢钠、枸橼酸、阿司帕坦加入其中，混合均匀，得到混合 物；再取适量无水乙醇溶液，加入混合物中润湿，制软材，软材过16目筛，制粒，得湿颗粒 ；湿颗粒60℃鼓风干燥2小时，得干颗粒，干颗粒20目筛整粒，得颗粒I；另取2/5的乳糖用 无水乙醇制粒，干燥，20目筛整粒，将挥发油溶入无水乙醇中，缓慢搅拌下喷入颗粒中，密 闭，放置浸润，得颗粒II；将颗粒I与颗粒II混合均匀，称取聚乙二醇6000、硬脂酸镁，加 入颗粒中，混匀，压片，制成1000片，即得。