发明领域
本发明涉及口服给予的含抗糖尿病药组合的药物组合物，其中一种抗糖尿病 药以缓释形式存在，另一种抗糖尿病药以即刻释放形式存在。
发明背景
糖尿病这一术语通常用于指，以高血糖症以及脂类、碳水化合物和蛋白质代 谢异常为特征的各种病理状态。这些状态也常常与其他共病(co-morbidities)， 如肥胖相关，并与心血管疾病的危险增加相关。
糖尿病一般可分类为胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM，I型糖尿病)或胰岛素非依 赖型糖尿病(NIDDM，II型糖尿病)。
糖尿病的所有形式实质上都是由于胰岛素的循环浓度下降(胰岛素缺乏)和/ 或外周组织对胰岛素的应答下降(胰岛素抗性)。这些异常导致在碳水化合物，脂 类，酮类和氨基酸的代谢改变，以及高血糖症。IDDM表现出具有自身免疫的病因， 导致胰腺中β胰小岛细胞破坏，并导致不能产生胰岛素。糖尿病最为流行的形式 NIDDM的病因学，更为复杂并可能是异质的。NIDDM患者一般有β-细胞体积的减少， 胰岛素循环水平下降和胰岛素抗性。
已知有许多抗糖尿病的化合物。例如磺酰脲就是一类药物，通过刺激胰腺分 泌胰岛素来诱导血糖简单。合适的磺酰脲包括醋磺环己脲，格列本脲(优降糖)， 格列吡嗪，格列齐特，格列美脲，妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。在1995之前，磺酰脲 是最广泛用于治疗NIDDM的抗糖尿病药。它们的作用是增加胰岛素从胰腺的β细胞 的分泌。销售的优降糖口服片剂一般为1.25mg，2.5mg和5mg强度的片剂，每 天给予两次。销售的格列吡嗪片剂为5mg和10mg片剂。类似的，可得到的格列 美脲片剂为1mg，2mg和4mg片剂，每天给予一次。
双胍是另一类药物，在50年代中期引入，并能有效地治疗高血糖症。这类药 物中最著名的药剂包括二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍，最著名的是二甲双胍。二 甲双胍是广泛应用的降低NIDDM病人血糖的处方药，市场销售的Glucophage片 剂含有500mg，850mg或1000mg盐酸二甲双胍，推荐的最大剂量为2500mg/ 天。然而，由于它是短时作用药物，需要每日服二次或三次(500-850mg片，2-3 片/天，或1000mg，每天二次，与餐同服)。与磺酰脲不同，二甲双胍不会促使胰 岛素从胰腺分泌。认为其作用通过提高外周组织中的胰岛素活性，抑制糖原异生 而减少肝脏葡萄糖输出，以及降低从肠吸收葡萄糖来调节。
这些药物常与能提高胰岛素从胰腺的输出量的药物如磺酰脲组合。这种组合 有时能产生更大效果，能够使用较低剂量的药物，并减少副作用。与给予二甲双 胍相关的不良作用包括：厌食、恶心、呕吐和腹泻。这些不良作用可通过降低首 剂剂量和/或通过服用缓释剂型维持剂量来部分避免。缓释剂型的另一个优点是降 低给药频率。由这些发现提出，双胍的缓释剂型能改善NIDDM患者的治疗质量。
研究表明，胰岛素分泌增强剂和胰岛素敏感性增强剂组合对血糖(glycemic) 控制有显著效果。其抗高血糖症的不同作用机理具有互补性，能提供对胰岛素分 泌减少和胰岛素敏感性下降的纠正。这种组合治疗发挥了重要的治疗作用，因为 对仅用磺酰脲或双胍治疗已随时间而无效的NIDDM患者提供了有效的代谢控制。
采用二甲双胍(一种双胍)和优降糖(一种磺酰脲)的联合，与分别单独使用的情 况相比在临床试验中已经证明协同作用(参见Physician′s Desk Reference 2000，第 832页)。该专题论文还揭示，二甲双胍和磺酰脲可联合用于单用二甲双胍不能控 制的患者。一些参考文献涉及联合双胍和磺酰脲的药物组合物，提供两种药物的 受控释放或立即释放。例如，可购得二甲双胍和格列吡嗪作为立即释放剂型的单 位剂量组合(ZidminTM片剂，Wockhardt)，用于立即释放的二甲双胍和优降糖的联 合剂型，描述于美国专利6,303,146(Bonhomme等)。
现有技术已描述了单独使用双胍或磺酰脲药物的缓释片剂。例如，WO 96/08243公开一种控释剂型，仅包含盐酸二甲双胍作为活性成分，并使用水凝胶 推动活性成分从该剂型释放。类似的，美国专利5,545,413；5,591,454和5,091,190 公开控释剂型，仅含有格列吡嗪，并使用水凝胶推动活性成分从该剂型释放。
美国专利6,099,862和6,284,275(Chen等)描述一种用于同时控制双胍和磺酰 脲释放的联合组合物。该组合物包含一含有两种活性药物与其他赋形剂的芯和半 渗透的受控释放包衣，通过包衣上存在的至少一个通道来控制活性药物从该包衣 的释放。
虽然此二种抗糖尿病药物的组合是本领域已知的并可方便地配制，但难以用 一个简单而且成本效益的方法实现能提供水溶性活性成分即双胍的缓释，以及水 不溶性或微溶性活性成分即磺酰脲的立即释放的组合。
发明概述
一个总的方面，本发明提供一种口服给药的固体药物剂型。该剂型包括含双 胍的一缓释层和含磺酰脲类的一立即释放层。
该剂型的实施方案可包括一个或多个以下特征。例如，双胍可以是二甲双胍、 苯乙双胍和丁二胍中的一种或多种，特别是二甲双胍。磺酰脲可以是格列吡嗪、 格列美脲、格列波脲、优降糖、唑磺脲、格列齐特、醋磺环己脲、氯磺丙脲、 妥拉磺脲和甲苯磺丁脲中的一种或多种，特别是格列美脲。
口服后，双胍可在大约4-36小时内释放，更具体说，可在大约8-24小时内释 放。
该剂型可以是片剂或胶囊。片剂可包含一包衣。胶囊可包含小丸、小珠、颗 粒、多颗粒、小片和粉末的一种或多种。
缓释层可以是一种基质，该基质可以是双胍和一种或多种控速聚合物的均匀 混合物。一种或多种控速聚合物可以是亲水性聚合物、疏水性聚合物或它们的组 合。基质还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可 以是稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种。
双胍可以涂布在药学上惰性的核心或种子上。该惰性核心或种子可以是水溶 性或水不溶性的。
立即释放的外层还可包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。 此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。药学上可接受的赋形剂可以是增塑剂、遮光 剂和着色剂的一种或多种。
该剂型还包含格列酮类，胰岛素，α-葡糖苷酶抑制剂，meglitinide类，苯氧 酸(fibrate)类，他汀类，鲨烯合成抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂中的一种或多 种。
该剂型还可在立即释放层中包含湿润剂，并且立即释放层包含磺酰脲类和湿 润剂，二者的重量比范围大约为10∶1至1∶25。湿润剂可以是一种或多种亲水 性和疏水性的表面活性剂。亲水性表面活性剂可以是一种或多种非离子表面活性 剂、离子表面活性剂或它们的混合物。疏水性表面活性剂可以是醇；聚氧乙烯烷 基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙 酰化甘油脂肪酸二酯；低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪 酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯 的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂 肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油、 聚乙氧基化氢化蓖麻油、聚乙氧基化的蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化的氢化蓖麻油 脂肪酸的一种或多种。
非离子表面活性剂可以是：烷基基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷； 月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaporyl macrogolglycerides)、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚 乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共 聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物； 聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢 化植物油、甾醇的至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混 合物的一种或多种。
离子表面活性剂可以是：烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、 寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐； 甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙 酰化酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的 柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵 磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物； 硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠和它们的混合物的一种或多种。
缓释层可以是核心，立即释放层可以覆盖核心的至少一部分。该剂型可以是 双层剂型。
在另一个总的方面，本发明提供制备双胍缓释核心和磺酰脲立即释放层组成 的口服固体药物剂型的方法。该方法包括(a)将双胍分散在固体基质中形成具有一 表面的核心；和(b)将磺酰脲的立即释放层涂布在该核心的表面。
此方法的实施方案可包括一个或多个以下特征。例如，立即释放层的涂层还 可包括涂一种或多种湿润剂。磺酰脲和一种或多种湿润剂可存在于立即释放层中， 其重量比范围大约为10∶1-1∶25。一种或多种湿润剂可以是亲水性和疏水性表 面活性剂中的一种或两者。亲水性表面活性剂可以是一种或多种非离子表面活性 剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
疏水性表面活性剂可以是：醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯； 甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪 酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙 烯甘油酯；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯； 脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共 聚物、聚乙二醇的酯或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；聚乙氧 基化的蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化的氢化蓖麻油脂肪酸的一种或多种。
非离子表面活性剂可以是：烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷； 月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯 烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪 酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧 乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油的一种或 多种；多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和甾醇的至少一种的反应 产物；和甾醇；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
离子表面活性剂可以是：烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、 寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐； 甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙 酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的 柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵 磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物； 硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
双胍可以是二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种，特别是二甲双胍。 磺酰脲可以是可以是格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、优降糖、唑磺脲、格列 齐特、醋磺环己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲中的一种或多种，特别是 格列美脲。
该剂型口服后。双胍可被释放大约4-36小时，更具体说释放大约8-24小时。
该方法还包括形成片剂或胶囊，并还可包括包衣该片剂。胶囊可包含小丸、 小珠、小粒、多颗粒、小片和粉末的一种或多种。
所述核心可以是一种基质，该基质可以是双胍和一种或多种控速聚合物的均 匀混合物。一种或多种控速聚合物可以是亲水性和疏水性聚合物之一或二者。基 质还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括稀 释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种。
双胍可以涂布在药学上惰性的核心或种子上。该惰性核心和种子可以是水溶 性或水不溶性的。
立即释放层还可包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。此成 膜聚合物可以是水溶性聚合物。药学上可接受的赋形剂可以是增塑剂、遮光剂和 着色剂的一种或多种。
该方法还包括在核心上设置一密封包衣，此密封包衣包含亲水性聚合物。
在另一个总的方面，本发明提供制备双胍和磺酰脲的固体双层口服药物剂型 的方法。该方法包括(a)将双胍分散在缓释载体基质材料中；(b)另将磺酰脲分散在 立即释放载体基质材料中；和(c)将步骤a和b产生的材料压制形成双层剂型。
此方法的实施施方案可包括以下一个多个特征。例如立即释放载体基质材料 还可在分散磺酰脲之前或之后包含一种或多种湿润剂。磺酰脲和一种或多种湿润 剂剂存在的重量比范围大约为10∶1-1∶25。一种或多种湿润剂可选自亲水或疏 水性表面活性剂的压制或多种。亲水性表面活性剂可以是一种或多种非离子表面 活性剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
疏水性表面活性剂可以是下列中的一种或多种：醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪 酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂 肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙 二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生 物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚 氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基 化氢化蓖麻油；聚乙氧基化的蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化的氢化蓖麻油脂肪酸。
非离子表面活性剂可以是下面的一种或多种：烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷； 烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯 烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙 烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧 乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢 化植物油的一种或多种；多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和甾醇 的至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物。
离子表面活性剂可以是：烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、 寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐； 甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙 酰化酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的 柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵 磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物； 硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠之一种或多种；和它们的混合物。
双胍可选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种，特别是二甲双胍。 磺酰脲可以是可以是格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、优降糖、唑磺脲、格列 齐特、醋磺环己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲中的一种或多种，特别是 格列美脲。
该剂型口服后，双胍可被释放大约4-36小时，更具体说释放大约8-24小时。
该方法还包括形成片剂或胶囊，并还包括包衣该片剂。胶囊可包含小丸、小 珠、颗粒、多颗粒、小片和粉末的一种或多种。
双胍层可以是一种基质，该基质可以是双胍和一种或多种控速聚合物的均匀 混合物。一种或多种控速聚合物可以是亲水性聚珍贵物和疏水性聚合物之一或二 者。基质还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可 包含稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种。
双胍可以涂布在药学上惰性的核心或种子上。该惰性核心和种子可以是水溶 性或水不溶性的。
立即释放载体基质材料还可包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋 形剂。此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。药学上可接受的赋形剂可以是增塑剂、 遮光剂和着色剂的一种或多种。
该方法还包括在二层之间提供一种或多种亲水性聚合物的包衣。
另一总的方面，本发明提供一种治疗需要治疗的胰岛素非依赖性糖尿病病人 的方法。该方法包括给予双胍和磺酰脲组合的固体药物剂型。该剂型可提供双胍 的缓释和磺酰脲的立即释放。
该方法的实施方案可包括以下特征或以上所述特征的一种或多种。例如，双 胍可以是二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种，特别可以是二甲双胍。磺 酰脲可以是格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、优降糖、唑磺脲、格列齐特、醋 磺环己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲中的一种或多种，特别是格列美脲。
该剂型口服后，双胍可被释放大约4-36小时，更具体说释放大约8-24小时。
该剂型可以是片剂或胶囊。该剂型还包含格列酮类，胰岛素，α-葡糖苷酶抑 制剂，meglitinide类，苯氧酸(fibrate)类，他汀类，鲨烯合成抑制剂和血管紧张素 转化酶抑制剂中的一种或多种。
本发明的一个或多个实施方案的详细内容将在以下描述。通过这种描述和权 利要求说明将会明白本发明的其它特征、目的和优点
发明详述
疏水性治疗制剂，即在水溶液中溶解度差的治疗性化合物，难以配制成可对 病人有效给药的治疗剂型。精心设计的制剂最低限度必须以可被吸收的形式，向 要求的吸收部位提供治疗有效量的该疏水性化合物当疏水性治疗药的输送需要与 生理性含水环境，如胃液和肠液，相互作用时，甚至这种最低限度的功能也难以 实现。输送这类疏水性治疗药的药物组合物，必须携带该疏水性化合物物通过含 水环境，同时维持该疏水性化合物于可吸收的形式并避免采用生理上有害的溶剂 或赋形剂。
当配制高溶解性治疗药的缓释剂型时，面对类似的问题。治疗药的高溶解性 需要掺入高百分比的控速聚合物来实现理想的释放特点和延长其作用。另外，很 难控制药物从该制剂最初的暴发式释放。
因此，仍然需要口服给予的、包括立即释放形式的疏水性、不溶于水的治疗 药，即磺酰脲类，和缓释形式的高度水溶性治疗药，如双胍组合的药物组合物， 其特征是每日一次给药后能实现24小时以上的疗效。
本发明提供一种包含磺酰脲和双胍的剂型。磺酰脲包含于立即释放形式，因 而其在摄入时即吞咽时)可基本上立即释放出来。通常给药后1小时内至少80％的 磺酰脲可从该剂型中释放。双胍则相反，以缓释形式释放，在4-36小时，优选大 约8-24小时内，至少该药的75％从该剂型中释放。以上和本文中别处所用的术语 “大约”，指各数值限度加或减10％。
本发明的药物组合物可以药片形式给予，如包衣片剂、双层片剂，或是含小 丸、小珠、颗粒、多颗粒、小片或粉末的胶囊形式。
本文所用的双胍包括二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍以及它们的盐、溶剂化物、 水合物和多晶型物。具体说，所用的双胍可以是二甲双胍。可采用的二甲双胍的 各种盐包括盐酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐和其它盐。二甲 双胍的每日有效剂量范围可以是大约500-2550mg，具体说剂量可以是一剂大约 500-1000mg。双胍的量是组合物总重量的大约40-75％。
可如先前发表的我们的WO 03/028704号的待审申请书中所述，通过将双胍分 散在控速聚合物基质中使其掺入到缓释载体中。或者，可将双胍层与控速聚合物 混合涂布在药学上可接受的惰性核心或种子上，或被控速聚合物包围。
本文所用的术语基质，指双胍、控速聚合物和任选的其它赋形剂的均一混合 物。控速聚合物可以是亲水性、疏水性聚合物，或它们的混合物。控速聚合物均 匀分散在整个基质中以实现药物的均匀释放。本发明的亲水性聚合物包括，纤维 素衍生物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、 羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或它们的组合。疏水性聚合物可包 括一种或多种聚环氧乙烷、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、乙酸丁酸纤维素、邻苯 二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸(烷基)酯、丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚 物、蜡质、虫胶和氢化植物油。
除了一种或多种活性成分和控速聚合物外，所述基质可含有其它赋形剂，其 有一种或多种用途，如稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、着色剂或调味剂。基 质可采用任何药学上可接受的方法制备，达到均匀掺混，如，干混合，湿法成粒， 压制，和流化床制粒。
合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性充填剂，如微晶纤维素、乳糖、磷酸 氢钙、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糊精中的一种或多种，或它 们的混合物。
合适的粘合剂包括一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、树胶、蜡质、 明胶、聚合物，或它们的混合物。
合适的润滑剂包括一种或多种胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、 硅酸镁、聚乙烯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、富马酸、硬脂酸锌、石蜡或它们的 混合物。
合适的助流剂包括例如一种或多种滑石和胶态二氧化硅。
可将形成的基质压制成片剂。或者，可将基质配制成许多分散的或聚集的颗 粒、小丸、小珠或小颗粒。
惰性的核心或种子可以是水溶性的，如蔗糖、乳糖、麦芽糊精等，或水不溶 性的，如微晶纤维素、部分预胶凝化的淀粉、磷酸二钙等。可将双胍和控速聚合 物包裹在这些惰性核心上，成为一层或分层，与惰性核心制粒，或与惰性核心混 合，挤压和形成球状的小药丸。
可用常规包衣锅、喷雾包衣机、旋转多孔锅，或自动化系统如离心流化制粒 机、流化床法或任何其它合适的自动化包衣设备，将包衣加到惰性/活性核心上。
可任选地将含双胍的缓释核心包衣而密封该核心。可在有效干燥的条件下， 如在烘箱中或借助流化床中的气体，干燥已包衣的活性核心。
最后，可将这些小珠/小丸装入胶囊或压成片剂。胶囊剂型可包含许多小丸、 小粒或小珠，或一个压制片，使双胍在长时间内释放。
在此所用的磺酰脲包括但不限于：格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、优降糖、 唑磺脲、格列齐特、醋磺环己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲等，和来 自磺酰脲类的其他药理活性物质和药学上可接受的形式，包括它们的盐、溶剂化 物、水合物、多晶型物、配合物和其他这样的产物。例如，用于本发明的合适的 磺酰脲描述于美国专利5,674,900和4,708,868，两个专利都全文引证包括于此。 具体说，所用的磺酰脲可以是格列美脲。格列美脲的每日有效剂量的范围是 1-10mg，具体说，该剂量可以是一剂约2-4mg。磺酰脲存在的量为组合物总重量 的大约0.05-10％。
可用各种方法将磺酰脲掺入该剂型，成为立即释放成分。例如，可将其掺入 片剂的外包衣中，在摄入时它可基本上立即从包衣释放。如此，可类似地将包衣 加到组成多颗粒系统的每个颗粒，例如小粒、小珠上。如果该剂型是胶囊，可将 磺酰脲包含在胶囊内的一个小丸中，一旦胶囊的壳溶解磺酰脲就基本上被立即释 放。或者，可在几个较小的小丸中含有磺酰脲，作为立即释放的颗粒存在，或可 作为缓释核心或小珠上的一层立即释放层提供。可用任何常规的方法来制备磺酰 脲层。可将常规的药学上可接受的赋形剂掺入此层。这些赋形剂可包括稀释剂、 粘合剂和润滑剂的一种或多种。
磺酰脲的包衣组合物可包括一种或多种水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷、羟 丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素等。所述聚合物可以用其有机溶剂的 溶液或水分散体涂布。溶剂可以是醇如乙醇或异丙醇；酮如丙酮或甲基乙基酮； 和氯代烃如二氯乙烷和三氯乙烷之一种或多种。包衣组分还可包括：增塑剂、遮 光剂和着色剂的一种或多种。可采用任何常规包衣设备以便于包衣，包括离心式 流化床包衣装置、锅式包衣装置或流化床制粒包衣装置。
由于在溶剂中的分散性差，含磺酰脲的膜包衣组合物可任选地包含湿润剂。 合适的湿润剂包括亲水性和疏水性表面活性剂。亲水性表面活性剂包括：亲水非 离子表面活性剂、亲水离子表面活性剂和它们的组合。
非离子表面活性剂可选自：烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷； 月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯 烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪 酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧 乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇 与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、甾醇的至少一种的反应产物；糖酯； 糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
离子表面活性剂可选自：烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、 寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐； 甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙 酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的 柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵 磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物； 硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
疏水性表面活性剂可选自：醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯； 甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪 酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙 烯甘油酯；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯； 脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共 聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；聚乙氧 基化的蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化的氢化蓖麻油脂肪酸。
磺酰脲和湿润剂在药物组合物中存在的重量比范围是大约10∶1至1∶25。
一个实施方案是包含双胍和磺酰脲组合的双层剂型。术语“双层”本文用于 指所包含的固体剂型中有二层不同药物，它们中仅有一个表面相互接触。例如， 可将另一种颗粒压制在先压制的颗粒上，或将先压制的药片加入机器中再将另一 种颗粒层压制在先形成的药片周围而制备。
另一个实施方案包括在缓释层和立即释放层之间提供一亲水聚合物的密封包 衣。
其它实施方案包括有关用聚合物将片剂包衣的另外的或可供选择的修饰，来 改变药物的释放。该固体剂型可任选地用本领域熟知的无功能性包衣来包被，或 用能进一步修饰药物从该剂型释放的包衣来包被。本领域技术人员懂得并能够进 行所有这类修饰，这些都在本发明的范围内。例如，一种这类修饰包括将组合物 制成多层片，使该组合物提供多种治疗药物的缓释，或提供一种治疗药物的缓释 和其它治疗药物的立即释放或延迟释放。
实施例1 成分 Mg/片 核心 盐酸二甲双胍 500 微晶纤维素 245 羧甲基纤维素钠 150 纯水 q.s 羟丙基甲基纤维素 100 硬脂酸镁 5 密封包衣 羟丙基甲基纤维素E5 15.6 聚乙二醇4000 4.8 二氧化钛 2.4 滑石 1.2 纯水 q.s 活性药物 包衣 格列美脲(外加20％，弥补损耗) 1.2 癸酰己酰聚乙二醇甘油 14.4 羟丙基甲基纤维素E5 29.35 聚乙二醇4000 8.6 二氧化钛 4.3 滑石 2.15 纯水 q.s
程序：
1.研磨盐酸二甲双胍通过1mm筛子，与微晶纤维素和羧甲基纤维素混合。 使混合物过No.44号筛网，转移到快速混合制粒机中，用纯水湿法制粒。在流化 床干燥器中干燥颗粒，多次过筛并通过No.30号筛网筛分。
2.单独使羟丙基甲基纤维素通过No.30号筛网筛分，在低剪切力混合器中与 颗粒混合。然后将该混合物与硬脂酸镁混合压制成片。
3.将密封包衣成分分散于水，制成包衣分散液。用此分散液包衣片剂直到增 重5％。
4.为制备活性物包衣，将辛酰己酰聚乙二醇甘油单酯溶于纯水中。向此液中 搅拌加入格列美脲形成分散液。在搅拌下，在此分散液中加入活性物包衣的其它 成分，然后将产生的分散液喷雾包衣在步骤3获得的片剂上直至增重达到10％。
实施例2 成分 Mg/片 核心 盐酸二甲双胍 500 微晶纤维素 245 羧甲基纤维素钠 150 羟丙基甲基纤维素 100 硬脂酸镁 5 密封包衣 羟丙基甲基纤维素E5 15.6 聚乙二醇4000 4.8 二氧化钛 2.4 滑石 1.2 纯水 q.s 活性物包衣 格列美脲，相当于2mg (外加20％，弥补损耗) 2.4 癸酰己酰聚乙二醇甘油 14.4 羟丙基甲基纤维素E5 28.15 聚乙二醇4000 8.6 二氧化钛 4.3 滑石 2.15 纯水 q.s
程序：
1.研磨盐酸二甲双胍通过1mm筛子，与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。 使混合物过No.44号筛网筛分。
2.单独使羟丙基甲基纤维素通过No.30号筛网筛分，在低剪切力混合器中与 步骤1的混合物混合，混合物与硬脂酸镁混合，通过辊压器，然后再次粉碎形成 颗粒。之后将这些颗粒压制成片。
3.将密封包衣成分分散于水，制成包衣分散液。用此分散液包衣片剂直到增 重达到5％。
4.为制备活性包衣，将癸酰己酰聚乙二醇甘油溶于纯水。搅拌下，向该溶液 中加入格列美脲，形成分散液。搅拌下向此液中加入活性物包衣的其它成分，然 后将产生的分散液喷雾包衣在步骤3获得的片剂上直至达到8.0％的增重。
获得了本发明者销售的片剂(Glucophage XR 500mg)和按照本发明实施例2所 述制备的药片中盐酸二甲双胍的比较溶出图。在USP I型装置转篮中以100rpm的 速度进行溶出。介质为900ml pH6.8的磷酸缓冲液。所得数据见表1。
表1.在Glucophage XR 500mg和实施例2的片剂中的盐酸二甲双胍的比较溶出图 时间(小时) 盐酸二甲双胍释放的百分率(％) Glucophage XR 片剂(实施例2) 0 0 0 1 29 28 4 60 64 8 83 91 12 99 100
从此结果，证明二种制剂中的药物几乎都在12小时内释放完，因而显示了基 本相似的溶出图。
获得了本发明人销售的片剂(Amaryl，2mg)和按照本发明实施例2所述制备的 药片中格列美脲的比较溶出图。在USP I型装置中以100rpm速度进行溶出。介质 是900ml pH 8的磷酸缓冲液。所得数据见表2。
表2.在Amaryl 2mg和实施例2的片剂中的格列美脲的比较溶出图 时间(小时) 格列美脲释放的百分率(％) Amaryl 2mg 片剂(实施例2) 0 0 0 15 95 92 30 98 101 45 98 105
从表2结果，证明二种制剂中的药物在15分钟内都释放了90％以上，因而显 示了基本相似的溶出图。
实施例3 成分 Mg/片 核心 盐酸二甲双胍 500 微晶纤维素 245 羧甲基纤维素钠 150 羟丙基甲基纤维素 100 硬脂酸镁 5 密封包衣 羟丙基甲基纤维素E5 15.6 聚乙二醇4000 4.8 二氧化钛 2.4 滑石 1.2 纯水 q.s 活性物包衣 格列美脲，相当于2mg (外加20％，弥补损耗) 2.4 羟丙基甲基纤维素E5 37.2 聚乙二醇4000 7.2 二氧化钛 6.2 滑石 12.0 氯甲烷 q.s 异丙醇 q.s
1.研磨盐酸二甲双胍通过1mm筛子，与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。 使混合物过No.44号筛网筛分。
2.单独使羟丙基甲基纤维素通过No.30号筛网筛分，在低剪切力混合器中与 上述混合物混合，之后该混合物与硬脂酸镁混合并压制成片。
3.将密封包衣成分分散于水，制成包衣分散液。用此分散液包衣片剂直到获 得2％增重。
4.为制备活性包衣，将格列美脲溶于二氯甲烷∶异丙醇的(2∶1)混合物中。向此 液中搅拌下加入活性物包衣的其它成分，然后将产生的分散液喷雾包衣在步骤3 获得的片剂上直至达到10％增重。
尽管已阐明和描述了本发明的几个特殊的形式，但显然可对本文详述的内容 作各种修改和组合，而不脱离本发明的思路和范围。例如，可按下述实施例制备 在一层中包含缓释的双胍，在另一层中包含立即释放的磺酰脲的双层片剂。
实施例4
制备双层片剂： 成分 Mg/片 核心 盐酸二甲双胍 500 微晶纤维素 245 羧甲基纤维素钠 150 羟丙基甲基纤维素 100 硬脂酸镁 5 密封包衣 羟丙基甲基纤维素E5 15.6 聚乙二醇4000 4.8 二氧化钛 2.4 滑石 1.2 磺酰脲 格列美脲，相当于2mg 2.4 乳糖 143 微晶纤维素 20 淀粉乙醇酸钠 6.0 聚乙烯吡咯烷酮 2.5 硬脂酸镁 1.0 纯水 q.s.
程序：
1.研磨盐酸二甲双胍与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。筛分混合物。
2.单独筛分羟丙基甲基纤维素，在低剪切力混合器中与步骤1的混合物混合。 然后将该混合物与硬脂酸镁混合，通过辊压机，再研磨形成颗粒。
3.混合格列美脲、乳糖、微晶纤维素和淀粉乙醇酸钠，用纯水中的聚乙烯吡 咯烷酮溶液制粒。
4.将步骤3的湿块制粒，干燥和筛分。
5.将二甲双胍和格列美脲的滑润后颗粒用旋转式压片机压成双层片剂。
另外，预期这里所述的发明的变动中任何一项特征或任选特征的任何组合可 能被特别排除在所述本发明之外，它们可被描述为没有限制。因此，这不意味着 限制本发明，本发明的范围只受附带的权利要求书的限制。