技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言是涉及一种治疗痤疮的药物组合物及其胶囊剂的制备方 法。
背景技术
痤疮俗称“粉刺”、“青春痘”，是一种多发于青少年的慢性皮肤炎症，近年来痤疮的流行 性调查发现，11-25岁的青少年发病率达80％以上，25-35的青年人发病率达15％以上，如 不及时治疗或防治不当，可遗留终生难愈的瘢痕，而影响容貌，令众多青年患者十分苦恼。痤 疮的发生原因较复杂，与多种因素有关，如饮食结构不合理，精神紧张，内脏功能紊乱，生 活或工作环境不佳，某些微量元素缺乏，遗传因素，大便秘结等。但主要诱因是青春期发育 成熟，体内雄性激素水平升高，而刺激皮脂及毛囊脱落的上皮细胞，聚集成黄白色物质栓塞 在毛中内，即形成粉现时粉刺。如毛囊口小皮脂难以排出而形成的灰白色小丘疹，即为白头 粉刺。暴露在毛囊口外面的粉刺补空气，灰尘，气，污染，变成黑色，即为黑头粉刺。此外 毛囊管腔内还存在着大量痤疮丙酸杆菌。将皮脂分解成不饱和脂肪酸，造成毛囊及其周围发 生不同等程度的炎症，而出现化浓，结节，囊肿或粉瘤等，长期反复的炎症会在脸上留下难 愈的瘢痕，使皮肤不平，粗糙难看，而皮脂的分泌不畅，和反复炎症，又加重刺激皮脂的分 泌形成恶性循环。中医认为，痤疮是因为患者饮食不节，过食辛辣肥腻，导致胃与大肠热盛， 热毒内积，上攻于肺，蒸于面，外感毒邪，最后导致血热淤滞，蕴结肌肤而成。
目前西医治疗痤疮的药物有口服药物和外用药物：其中口服有1.抗生素：四环素类、 红霉素、强力霉素、环丙沙星等；2.性激素：己烯雌酚、避孕药、黄体酮；3.抗雄性激素 作用的药物：甲氰咪呱、安体舒通、酮康唑、丹参酮；4.维甲酸类：13-顺维甲酸、维胺脂； 5.皮质类固醇激素：强的松。外用药物有硫磺、水杨酸制剂、维甲致制剂、过氧化苯甲酰制 剂、抗菌素制剂等。这类药物存在着治疗作用单一，副作用多，患者难以坚持使用的缺陷。 其中抗生素使用可引致患者菌群失调，导致二重感染，还会损伤造血、免疫系统和肝肾功能； 性激素治疗可造成男性女性化，女性月经紊乱，不宜常规使用；维甲酸类药物有致畸作用； 皮质类固醇激素破坏机体免疫功能，不能长期使用；部分外用制剂会产生皮肤干燥，刺激毛 孔变粗(俗称桔皮脸)，过敏性水肿和二重感染等副作用。
牛黄是哺乳动物黄牛的肝胆结石。其中胆中结石，叫“蛋黄”，或“胆黄”，质量最好； 肝和胆管中的结石，呈管状，叫“管黄”，质量较差。牛黄又称犀黄、心黄，具有清心去热， 开窍醒神，定惊解毒的作用。现代药理研究表明，牛黄有中枢抑制作用，可对抗由可卡因、 戊四氮等引起的惊厥。牛黄胆酸和牛黄酸可解除由多种原因引起的发热反应，对心脏有类似 洋地黄的作用，可以降压。牛黄的抗炎作用是氢化可的松的33倍。牛黄能促进红细胞再生， 增加红细胞和血红蛋白数量，还能助脂肪消化，可与有机物生成稳定的化合物而解毒；牛黄 对乙型脑炎还有直接杀灭作用等。
由于牛黄的难得，以及它极高的临床应用价值，使其成为了一种极珍贵的中药材。因此 人们一直寻求天然牛黄的替代品，国家药品监督管理部门自1972年起陆续批准了3个牛黄代 用品，即人工牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄。人工牛黄是按照天然牛黄的主要成分——胆 红素、胆酸、胆固醇、无机盐等，人工配制的一种牛黄代用品，其制作工艺简单，但是，人 工牛黄与天然牛黄相比，无论在成分、结构还是药效上都存在着一定差距。培植牛黄是用人 工方法促使牛体产生的胆结石，优质的培植牛黄与天然牛黄内在质量完全一致，但是总体来 看，培植牛黄质量参差不齐，且难以控制。此外，由于培植牛黄毕竟还是要在牛体内接种， 一般需要半年到一年才能形成结石，一块结石只有3到5克，获得优质培植牛黄的成功率较 低，因而难以形成规模化生产。目前，培植牛黄价格接近天然牛黄，在国内市场上的占有率 微乎其微。体外培育牛黄是在工厂化的环境中，模拟牛胆结石的生成原理，人工合成的牛黄 代用品。作为一个新产品，体外培育牛黄的药效和品质不久前已得到国家药典委员会证实， 认为其完全可与天然牛黄等同使用，且质量可控、安全隐患小。
清热暗疮片是纯中药制剂，已列入中华人民共和国卫生部药品标准(《中药成方制剂》第 六册)中，处方由穿心莲、蒲公英、金银花、大黄、山豆根、牛黄、珍珠层粉九味药组成。具 体是由金银花500g、大黄浸膏125g、穿心莲浸膏250g、牛黄15g、蒲公英浸膏175g、珍珠 层粉37.5g、山豆根浸膏120g、甘草100g、栀子浸膏125g为处方制成的。方中穿心莲、蒲公 英、金银花、大黄、山豆根具有清热解毒、凉血消肿等功能，牛黄解毒凉血，大黄泻火通便， 珍珠层粉解毒生肌、养颜润肤。以上诸药合用而达到清热解毒，凉血散瘀，泻火通腑之功效。
使用清热暗疮片并纠正不良习惯，既能使失调的内分泌功能恢复正常，又能拮抗痤疮丙酸杆 菌和抑制皮脂腺的分泌，从而使青春痘消退。但治疗时需有充分的信心和耐心，贵在坚持， 一般需要2～3个疗程，才能完全使痤疮消退，并避免痤疮再长。在清热暗疮片中，大黄、牛 黄，山豆根浸膏作为该药物中的主要有效成分，牛黄的质量、山豆根的用量常常是影响药物 疗效的关键因素之一。此外原剂型的工艺技术特点是将穿心莲浸膏等五味浸膏与金银花、甘 草的细粉及辅料，混匀，制粒，压片，以牛黄、珍珠层粉为底层，包糖衣而成。此方法工艺 较为烦琐，且由于底层(糖衣层)厚度不易掌握，从而导致牛黄、珍珠层粉在每片中的含量 不易控制，从而导致药物疗效不稳定。此外糖衣片崩解较慢，不利于迅速药物快速起效。
胶囊为制剂中的一种，具有携带安全，使用方便的特点，可以掩盖药物不良气味，对于 需要长时间服药物治疗痤疮的患者来说，实用胶囊这种剂型可以掩盖药物中牛黄等中药材的 不良气味，便于患者长时间服用。在适于消费者日常居家使用的同时，更适于人们在外出度 假、旅游及野外工作时使用。
申请号03118660.2，申请人：毛友昌，发明名称“清热暗疮胶囊制备方法”的文献中提 供了一种制备胶囊剂的方法，该方法仅仅是将药物提取物与辅料微粉硅胶、淀粉、糊精简单 的混合按国家标准制备成胶囊，该制备方法中并未给出明确的辅料与提取物的具体配比。
发明内容
本发明的另一目的在于提供一种治疗痤疮的药物组合物。
本发明的目的是提供一种治疗痤疮的胶囊剂的制备方法。
本发明治疗痤疮的药物组合物，该药物组合物中药物活性成分由下列重量配比的原料药 制成：金银花50～200g、大黄浸膏12.5～50g、穿心莲浸膏25～100g、人工牛黄1～6g、蒲公 英浸膏15～70g、珍珠层粉3.5～15g、山豆根浸膏12.5～50g、甘草10～40g、栀子浸膏12.5～50g。
优选的本发明治疗痤疮的药物组合物，该药物组合物中药物活性成分由下列重量配比的 原料药制成：金银花70～150g、大黄浸膏15.5～35g、穿心莲浸膏35～80g、人工牛黄1.5～5g、 蒲公英浸膏20～50g、珍珠层粉5.5～10g、山豆根浸膏15.5～35g、甘草15～30g、栀子浸膏15.5～35g。
进一步优选的本发明治疗痤疮的药物组合物，该药物组合物中药物活性成分由下列重量 配比的原料药制成：金银花80～120g、大黄浸膏20～30g、穿心莲浸膏40～60g、人工牛黄2.5～4g、 蒲公英浸膏30～40g、珍珠层粉6.5～8g、山豆根浸膏20～30g、甘草1 8～25g、栀子浸膏20～30g。
最佳的本发明治疗痤疮的药物组合物，该药物组合物中药物活性成分由下列重量配比的 原料药制成：金银花100g、大黄浸膏25g、穿心莲浸膏50g、人工牛黄3g、蒲公英浸膏35g、 珍珠层粉7.5g、山豆根浸膏25g、甘草20g、栀子浸膏25g。
本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法，步骤如下：
a.取金银花50～200g、大黄浸膏12.5～50g、穿心莲浸膏25～100g、人工牛黄1～6g、蒲公 英浸膏15～70g、珍珠层粉3.5～15g、山豆根浸膏12.5～50g、甘草10～40g、栀子浸膏12.5～50g 备用；
b.以上九味，取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸 膏、栀子浸膏、大黄浸膏及淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混匀； 以羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
优选的本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法，步骤a中金银花70～150g、大黄浸膏 15.5～35g、穿心莲浸膏35～80g、人工牛黄1.5～5g、蒲公英浸膏20～50g、珍珠层粉5.5～10g、 山豆根浸膏15.5～35g、甘草15～30g、栀子浸膏15.5～35g。
进一步优选的本发明清热暗疮胶囊的制备方法，步骤a中金银花80～120g、大黄浸膏 20～30g、穿心莲浸膏40～60g、人工牛黄2.5～4g、蒲公英浸膏30～40g、珍珠层粉6.5～8g、山 豆根浸膏20～30g、甘草18～25g、栀子浸膏20～30g。
最佳的本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法，步骤a中金银花100g、大黄浸膏25g、穿 心莲浸膏50g、人工牛黄3g、 蒲公英浸膏35g、珍珠层粉7.5g、山豆根浸膏25g、甘草20g、 栀子浸膏25g。
本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法，步骤a中金银花、大黄浸膏、穿心莲浸膏、人工 牛黄、 蒲公英浸膏、珍珠层粉、山豆根浸膏、甘草、栀子浸膏可以采用以下方法提取，如水 提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸 附法中的一种或者几种联合应用制备。但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，方便使 用，节约成本，本发明采用如下工艺提取本发明活性组分，但是这不能限制本发明的保护范 围。
本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法中，其中大黄浸膏、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山 豆根浸膏、栀子浸膏按照下述方法获得：
取原料药穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加乙醇热提两次，滤过，提取液减压回收乙醇， 干燥，得穿心莲浸膏、大黄浸膏；取原料药蒲公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次， 提取液减压浓缩流浸膏，放冷，加入等量乙醇，搅匀，静置8小时，取上清液减压回收乙醇， 浓缩，干燥，得蒲公英浸膏、栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐酸水，温热(60℃) 提取3次，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入3.5倍乙醇搅匀，静置过夜，取上 清液浓缩，干燥，得山豆根浸膏。
按照上述方法获得的穿心莲浸膏的收率为9.77％～11.35％；大黄浸膏的收率为14.50％～ 16.78％；蒲公英浸膏的收率为8.55％～10.53％；栀子浸膏的收率为9.15％～10.79％；山豆 根收率为6.55％～7.34％。
本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法，其特征在于：
穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加乙醇热提两次，滤过，提取液减压回收乙醇，干燥， 得穿心莲浸膏、大黄浸膏；蒲公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次，提取液减压浓缩 流浸膏，放冷，加入等量乙醇，搅匀，静置8小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩，干燥， 得蒲公英浸膏、栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐酸水，温热(60℃)提取3 次，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入3.5倍乙醇搅匀，静置过夜，取上清液浓 缩，干燥，得山豆根浸膏；取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、 山豆根浸膏、栀子浸膏、大黄浸膏及淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层 粉混匀；以羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法中，金银花细粉、甘草细粉、穿心莲浸膏、蒲公英 浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、大黄浸膏重量总和与淀粉重量、羧甲基纤维素钠重量之比为 30～150∶12～52∶0.3～2.2。
优选的本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法中，金银花细粉、甘草细粉、穿心莲浸膏、 蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、大黄浸膏重量总和与淀粉重量、羧甲基纤维素钠重量 之比为50～100∶20～35∶0.5～1.2。
最佳的本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法中，金银花细粉、甘草细粉、穿心莲浸膏、 蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、大黄浸膏重量总和与淀粉重量、羧甲基纤维素钠重量 之比为73.10∶26.04∶0.86。
在本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备方法中，还可以对金银花、甘草进行提取，金银花可 以加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液加入石灰乳调节至p H值至10～12， 静置，滤取沉淀，加适量水，加硫酸调节p H值至6～7，搅匀，滤过，滤液浓缩至稠膏状， 烘干，得金银花提取物。甘草可以按照常规方法制备甘草浸膏，如回流水提取，合并滤液， 滤液浓缩，制成甘草浸膏。
本发明治疗痤疮的胶囊剂的制备过程中，大黄浸膏、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根 浸膏、栀子浸膏可以采用采用上述办法分贝制成浸膏备用，在制备胶囊时，取直接取上述浸 膏与其它原料药和辅料制备胶囊即可。
本发明治疗痤疮的胶囊剂的药物组成比例在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大 规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小， 但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
本发明药物组合物具有以下优点：
1.制备工艺简单：本发明与清热暗疮片相比，克服了清热暗疮片中将牛黄、珍珠层粉充 分研匀后，与滑石粉适量套研至色泽一致，过筛为底层，包糖衣等工艺较为烦琐的缺点；而 本发明清热暗疮胶囊制备方法中，将金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英 浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、大黄浸膏及淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、 珍珠层粉混匀；以羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。本发 明制备工艺与清热暗疮片制备工艺比较而言，其工艺简单。
2.牛黄、珍珠层粉含量容易控制：本发明药物制备方法中，人工牛黄、珍珠层粉与其他 活性成分一起混合，制备成本发明药物。此方法克服清热暗疮片制备方法中，由于底层(糖 衣层)厚度不易掌握，从而导致牛黄、珍珠层粉在每片中的含量不易控制的缺陷。本发明药 物中的牛黄、珍珠层粉含量稳定，药物疗效稳定。
3.相对于申请号03118660.2，申请人：毛友昌，发明名称“清热暗疮胶囊制备方法”的 文献中提供了一种制备胶囊剂的方法，本发明给出了明确的辅料与提取物的具体配比。
4.相对于申请号03118660.2，申请人：毛友昌，发明名称“清热暗疮胶囊制备方法”的 文献中提供了一种制备胶囊剂的方法，本发明提供了不同于该申请文献提供的最佳具体药物 配比。
5.本发明药物组合物的胶囊剂型便于携带，能迅速崩解、服用方便。
为了更好地理解本发明，下面通过含量测定、稳定性、重复性、本发明药物中大黄素和 大黄酚的含量测定及限量规定、崩解时限试验说明本发明药物的有益效果。以下试验方法中 使用的本发明药物均按照实施例11处方及其方法制成。
试验例一.本发明药物中大黄有效成分含量的测定(照高效液相色谱法《中国药典》2005 年版一部(附录VI D)测定)
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸 (85∶15)为流动相；检测波长为254nm，理论塔板数按大黄素峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取大黄素对照品、大黄酚对照品适量，加甲醇分别制成每1ml 各含大黄素、大黄酚100μg的溶液；分别精密量取大黄素溶液1ml、大黄酚溶液2ml，置于 10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含大黄素10μg、含大黄酚20μg)。
供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品内容物，研细，取约0.8g，精密称定，置具 塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，加热回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲 醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液5ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加0.8％盐酸 溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中， 用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液用三氯甲烷提取3次， 每次10ml，合并三氯甲烷液，挥去三氯甲烷，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加 甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含大黄以大黄素(C15H10O5)和大黄酚(C15H10O4)的总量计，不得少于0.50mg。
试验例二.本发明药物中大黄有效成分含量的稳定性试验
取对照品溶液，分别于第0、1、5、10、18和24小时各进样10μl，测定大黄素和大黄 酚的峰面积，结果见表1。
表1方法稳定性试验
时间(小时) 大黄素峰面积 大黄酚素峰面积 0 1 5 10 18 24 平均值 RSD(％) 307260 306437 304828 309517 306539 303323 306317.3 0.69％ 1047615 1054371 1064566 1074426 1065241 1045206 1058570.8 1.08％
结果RSD(％)＜2％，大黄素和大黄酚在24小时内稳定。
试验例三.本发明药物中大黄有效成分含量重复性试验
分别取同一批样品(批号：030901)，如法制备供试品溶液，平行操作5份，分别进样 10μl，测定大黄素和大黄酚峰面积并计算含量，结果分别见表2和表3。
表2大黄素重现性实验
样品号 样品重量 (g) 大黄素 峰面积 大黄素含量 (mg/g) 平均含量 (mg/g) RSD(％) 1 2 3 4 5 0.8924 0.8858 0.8296 0.8726 0.8209 460640 448048 460522 453319 431295 0.7452 0.7451 0.7654 0.7506 0.7614 0.7535 0.94％
表3大黄酚重现性实验 样品号 样品重量 (g) 大黄酚 峰面积 大黄酚含量 (mg/g) 平均含量 (mg/g) RSD(％) 1 2 3 4 5 0.8924 0.8858 0.8296 0.8726 0.8209 1397948 1386047 1408748 1388358 1281287 1.5632 1.5636 1.5550 1.5758 1.5532 1.5621 0.89％
结果RSD(％)＜2％，重现性良好。
试验例四.本发明药物中大黄素和大黄酚的含量测定及限量规定 按上述含量测定方法，对3批本发明药物样品进行含量测定，结果见表4。
表4成品中大黄素和大黄酚的含量测定结果(n＝2)
样品号 批号 大黄素含量 (mg/g) 大黄酚含量 (mg/g) 大黄素和大黄酚总含 量(mg/g) 1 2 3 030901 030902 030903 0.7535 0.7213 0.7352 1.5621 1.4265 1.5029 2.3156 2.1478 2.2381
根据上述3批本发明药物样品的数据进行分析，含量基本稳定。根据以上含量测定结果， 胶囊按0.4g/粒计算，本品中大黄素和大黄酚总量限度为不少于0.50mg/粒。
试验例五.本发明药物崩解时限试验
崩解时限：照崩解时限检查法(《中国药典》2005年版一部附录XIIA)测定。结果见表5。
表5三批样品崩解时限度测定
批号 崩解时限 标准规定 结论 030901 030902 030903 9分钟 10分钟 9分钟 ≤30分钟 符合规定 符合规定 符合规定
结论：本品崩解时限符合药典规定。
试验例六.清热暗疮片、按照申请号03118660.2申请最佳配方制成的胶囊、以及本发明 药物治疗座疮临床疗效对比研究
1.试验药物：
清热暗疮片：市购。(由广州羊城药业有限股份有限公司生产)
清热暗疮胶囊(按照申请号03118660.2最佳配方制成的胶囊)。
本发明药物：按照本发明实施例11方法制备。
2治疗方法
204例患者中，男78例.女124例；年龄小于20岁36例，20-25岁134例，26-30 岁20例、大于30岁14例：病程最短3个月.最长12年，其中丘疹性座疮145例.脓疤性 痤疮48例.囊肿性座疮9例.囊合型2例。
将上述204例患者随机分成3组，即本发明药物组、清热暗疮片组、按照申请号 03118660.2最佳配方制成的胶囊组，每组68人。本发明药物组与清热暗座片0.5g/次，3-4 片/次.3次/日：甘草锌片组0.5g/次.3次/日.均口服.15天为1疗程.在用药期间 禁忌生冷腥味及刺激性食物。
3治疗结果
3.1疗效标推
痊愈：皮疹全部消退.无新皮疹出现，仅留色素沉着：
显效：皮疹消退70％以上，停药后倔有皮疹出现；
好转：皮疹消退50％以上，停药后出现少量新皮疹：
无效：服药后皮疹无改变或仅略改善炎症。两组均治疗1个月判定疗效。
3.2结果经两个疗程治疗，三组疗效结果如表6所示：
表6三组疗效比较
组别 痊愈 例 显效 例 好转 例 无效 例 总有效率 (％) 清热暗疮片 本发明药物 清热暗疮胶囊 25 25 24 20 21 20 17 17 16 6 5 8 91.2 92.6 88.2
经统计学处理、三组总有效率比较，清热暗疮片组、本发明药物组、清热暗疮胶囊组总 有效率比较，差异不显著，，P＞0.05。说明本发明药物用人工牛黄替代天然牛黄后、改变药物 处方后，本发明药物治疗座疮的疗效与清热暗疮片疗效基本相同。
试验例七.清热暗疮片与本发明药物中牛黄含量稳定性试验
本试验通过对不同批次的清热暗疮片、本发明药物中胆红素的含量来说明市售清热暗疮 片和本发明药物中有效成分的稳定性。
人工牛黄是由贝斯素、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇、无机盐等配制而成，具有 清热解毒之功效。目前对含有人工牛黄的药物的质量标准中多以胆酸为测定对象。以胆酸的 量来衡量人工牛黄的量，测定过程较为复杂，要求的处理过程很苛刻，且胆酸的价格较低， 给个别不法生产厂家造成了可乘之机，在生产过程中不加或少加人工牛黄，只加或多加胆酸。
该质量标准在上升为国家药品监督管理局标准后以胆红素为测定对象，因为胆红素的价格较 高，从而制止了不法生产。国家药品监督管理局标准中规定每片含人工牛黄(以胆红素计)应 不少于0.055mg。
1.仪器与试剂
UV一2401PC(日本岛津)；KQ3200B型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；氯仿 为分析纯；清热暗疮片，市购，(由广州羊城药业有限股份有限公司生产)；本发明药物， 按照本发明实施例11方法制备。
2实验方法
2.1取每批次待测药物清热暗疮片5片，除去包衣后。置100ml棕色量瓶中，加约60ml 氯仿，超声使胆红素完全溶解后。再加氯仿至刻度，摇匀，用慢速滤纸滤过，弃去初滤液， 取续滤液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在453±2nm的波长处测定吸收 度，按C33H36N4的吸收系数(E)为1038计算，即得。
取本发明药物5粒，按照上述方法制成测试液，测试，即得。
2.2分别用以上方法测定清热暗疮片和本发明药物各五批产品，其结果如下：
批号 测定结果 清热暗疮片(mg/片) 本发明药物(mg/片) 1 2 3 4 5 0.071 0.072 0.064 0.057 0.060 0.071 0.072 0.072 0.073 0.072
结论：上述试验结果表明，清热暗疮片中胆红素的含量在不同批次含量相对不稳定，本 发明药物中不同批次药物中胆红素含量相对稳定。该试验结果说明，本发明药物的制备方法 可以克服目前清热暗疮片的制备方法中将牛黄、珍珠层粉充分混匀后，与滑石粉适量套研至 色泽一致，过筛作为底层，包糖衣制备方法所存在的缺陷，即克服目前清热暗疮片制备工艺 较为烦琐，牛黄、珍珠层粉在每片中的含量不易控制的缺陷。本发明药物中人工牛黄含量(以 胆红素计)相对于目前清热暗疮片制备方法稳定。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明药物的制备方法。
实施例1
a.取金银花200g、大黄浸膏50g、穿心莲浸膏100g、人工牛黄6g、蒲公英浸膏70g、 珍珠层粉15g、山豆根浸膏50g、甘草40g、栀子浸膏50g备用；
b.以上九味，取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸 膏、栀子浸膏、大黄浸膏及淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混匀； 以羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例2
a.取金银花50g、大黄浸膏12.5g、穿心莲浸膏25g、人工牛黄1g、蒲公英浸膏15g、珍 珠层粉3.5g、山豆根浸膏12.5g、甘草10g、栀子浸膏12.5g备用；
b.以上九味，取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸 膏、栀子浸膏、大黄浸膏及56.8g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉 混匀；以1.42g羧甲基纤维素钠配制1.2％的羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥， 装入胶囊，即得。
实施例3
a.取金银花200g、大黄浸膏50g、穿心莲浸膏100g、人工牛黄6g、 蒲公英浸膏70g、 珍珠层粉15g、山豆根浸膏50g、甘草40g、栀子浸膏50g备用；
b.以上九味，取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸 膏、栀子浸膏、大黄浸膏及201.4g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉 混匀；以含羧甲基纤维素钠8.52g的溶液作粘合剂，制成颗粒，其中金银花细粉、甘草细粉、 穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、大黄浸膏重量总和与淀粉重量、羧甲基 纤维素钠重量之比为30～150∶12～52∶0.3～2.2干燥，干燥，装入胶囊，即得。
实施例4
a.取金银花52g、大黄浸膏13.5g、穿心莲浸膏27g、人工牛黄2g、蒲公英浸膏17g、珍 珠层粉4g、山豆根浸膏13.5g、甘草15g、栀子浸膏16g备用；
b.以上九味，取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸 膏、栀子浸膏、大黄浸膏及110g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混 匀；以7g羧甲基纤维素钠配制2.0％的羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装 入胶囊，即得。
实施例5
a.取金银花70g、大黄浸膏15.5g、穿心莲浸膏35g、人工牛黄1.5g、蒲公英浸膏20g、 珍珠层粉5.5g、山豆根浸膏15.5g、甘草15g、栀子浸膏15.5g备用；
b.以上九味，取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸 膏、栀子浸膏、大黄浸膏及333.4g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉 混匀；以含1.93g羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例6
a.取金银花150g、大黄浸膏35g、穿心莲浸膏80g、人工牛黄5g、蒲公英浸膏50g、珍 珠层粉10g、山豆根浸膏35g、甘草30g、栀子浸膏35g备用；
b.以上九味，取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸 膏、栀子浸膏、大黄浸膏及150g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混 匀；以含5.16g羧甲基纤维素钠的溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例7
a.取金银花80g、大黄浸膏20g、穿心莲浸膏32g、人工牛黄3g、蒲公英浸膏40g、珍珠 层粉7g、山豆根浸膏20g、甘草20g、栀子浸膏20g备用；
b.大黄浸膏、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏按照下述方法获得：
取穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加60％～85％乙醇热提两次，滤过，提取液减压回收乙 醇，干燥，的穿心莲浸膏、大黄浸膏；取蒲公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次，每 次3小时，提取液减压浓缩流浸膏，放冷，加入等量乙醇，搅匀，静置16小时，取上清液减 压回收乙醇，浓缩，干燥，得蒲公英浸膏、栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐 酸水，在45～80℃)提取2次，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入3.5倍乙醇搅匀， 静置过夜，取上清液浓缩，干燥，得山豆根浸膏；
取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、 大黄浸膏及84.7g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混匀；以含2.94g 羧甲基纤维素钠的溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例8
a.取金银花80g、大黄浸膏20g、穿心莲浸膏40g、人工牛黄2.5g、蒲公英浸膏30g、珍 珠层粉6.5g、山豆根浸膏20g、甘草18g、栀子浸膏20g备用；
b.大黄浸膏、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏按照下述方法获得：
取穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加乙醇热提两次，滤过，提取液减压回收乙醇，干燥， 的穿心莲浸膏、大黄浸膏；取蒲公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次，提取液减压浓 缩流浸膏，放冷，加入等量乙醇，搅匀，静置8小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩，干燥， 得蒲公英浸膏、栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐酸水，温热(60℃)提取3 次，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入3.5倍乙醇搅匀，静置过夜，取上清液浓 缩，干燥，得山豆根浸膏；
取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、 大黄浸膏及118g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混匀；以5.68g羧 甲基纤维素钠配制0.5％的羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例9
a.取金银花120g、大黄浸膏30g、穿心莲浸膏60g、人工牛黄4g、蒲公英浸膏40g、珍 珠层粉8g、山豆根浸膏30g、甘草25g、栀子浸膏30g备用；
b.金银花、大黄浸膏、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏按照下述方法 获得：
取金银花，加水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液加入石灰乳调节至p H值至10～12，静置，滤取沉淀，加适量水，加硫酸调节p H值至6～7，搅匀，滤过，滤 液浓缩至稠膏状，烘干，得金银花提取物；取穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加70％乙醇热 提两次，每次2小时，滤过，提取液减压回收乙醇，干燥，的穿心莲浸膏、大黄浸膏；取蒲 公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次，每次1.5小时，提取液减压浓缩流浸膏，放冷， 加入等量乙醇，搅匀，静置8小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩，干燥，得蒲公英浸膏、 栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐酸水，65℃下提取3次，第一次3小时，第 二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入4.5倍乙醇搅匀， 静置过夜，取上清液浓缩，干燥，得山豆根浸膏；
取甘草分别粉碎成细粉；与金银花提取物、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀 子浸膏、大黄浸膏及200g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混匀；以 9g羧甲基纤维素钠配制1.0％的羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊， 即得。
实施例10
a.取金银花90g、大黄浸膏23g、穿心莲浸膏55g、人工牛黄3g、 蒲公英浸膏28g、珍珠 层粉7g、山豆根浸膏27g、甘草21g、栀子浸膏26g备用；
b.大黄浸膏、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏按照下述方法获得：
取穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加乙醇热提两次，滤过，提取液减压回收乙醇，干燥， 的穿心莲浸膏、大黄浸膏；取蒲公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次，提取液减压浓 缩流浸膏，放冷，加入等量乙醇，搅匀，静置12小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩，干 燥，得蒲公英浸膏、栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐酸水，温热(60℃)提 取3次，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入3.5倍乙醇搅匀，静置过夜，取上清 液浓缩，干燥，得山豆根浸膏；
取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、 大黄浸膏及85g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混匀；以4.4g羧甲 基纤维素钠配制1.5％的羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
实施例11
a.取金银花100g、大黄浸膏25g、穿心莲浸膏50g、人工牛黄3g、蒲公英浸膏35g、珍 珠层粉7.5g、山豆根浸膏25g、甘草20g、栀子浸膏25g备用；
b.大黄浸膏、穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏按照下述方法获得：
取穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加乙醇热提两次，滤过，提取液减压回收乙醇，干燥， 的穿心莲浸膏、大黄浸膏；取蒲公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次，提取液减压浓 缩流浸膏，放冷，加入等量乙醇，搅匀，静置8小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩，干燥， 得蒲公英浸膏、栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐酸水，温热(60℃)提取3 次，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入3.5倍乙醇搅匀，静置过夜，取上清液浓 缩，干燥，得山豆根浸膏；
取金银花、甘草分别粉碎成细粉；与穿心莲浸膏、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏、 大黄浸膏及103.5g淀粉，混合后干燥，粉碎成细粉，与人工牛黄、珍珠层粉混匀；以3.4g羧 甲基纤维素钠配制1.0％的羧甲基纤维素钠溶液作粘合剂，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成 1000粒，即得。
实施例12
取原料药大黄、穿心莲、蒲公英、山豆根、栀子适量，分成10等份，按照下述方法获得 大黄浸膏、穿心莲浸膏、人工牛黄、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、栀子浸膏；
取穿心莲、大黄分别粉碎成粗粉，加乙醇热提两次，滤过，提取液减压回收乙醇，干燥， 的穿心莲浸膏、大黄浸膏；取蒲公英、栀子分别粉碎成粗粉，加水热提两次，提取液减压浓 缩流浸膏，放冷，加入等量乙醇，搅匀，静置8小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩，干燥， 得蒲公英浸膏、栀子浸膏；山豆根粉碎成粗粉，加p H＝4的盐酸水，温热(60℃)提取3 次，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏，放冷，加入3.5倍乙醇搅匀，静置过夜，取上清液浓 缩，干燥，得山豆根浸膏；
人黄浸膏 栀子 山豆根 穿心莲 蒲公英 批号 收率 批号 收率 批号 15.58％ 批号 10.82％ 批号 收率 1 10.01％ 1 10.01％ 1 14.68％ 1 10.42％ 1 9.73％ 2 10.00％ 2 10.00％ 2 14.74％ 2 10.85％ 2 10.19％ 3 10.04％ 3 10.04％ 3 15.84％ 3 9.81％ 3 9.83％ 4 10.32％ 4 10.32％ 4 15.73％ 4 10.40％ 4 9.90％ 5 10.18％ 5 10.18％ 5 14.50％ 5 9.77％ 5 10.53％ 6 10.79％ 6 10.79％ 6 15.58％ 6 10.82％ 6 10.45％ 7 9.35％ 7 9.35％ 7 14.68％ 7 10.42％ 7 10.10％ 8 9.15％ 8 9.15％ 8 14.74％ 8 10.85％ 8 10.23％ 9 10.56％ 9 10.56％ 9 15.84％ 9 9.81％ 9 8.55％ 10 9.61％ 10 9.61％ 10 15.73％ 10 10.40％ 10 8.82％
按照上述方法获得的穿心莲浸膏的收率为9.77％～11.35％；大黄浸膏的收率为14.50％～ 16.78％；蒲公英浸膏的收率为8.55％～10.53％；栀子浸膏的收率为9.15％～10.79％；山豆 根收率为6.55％～7.34％。