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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680018193.0 (22)申请日 2016.02.04 (30)优先权数据 62/125,926 2015.02.05 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.09.25 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2016/016629 2016.02.04 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/126982 EN 2016.08.11 (71)申请人 马克赛尔纳尔 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 马克赛尔纳尔 (74)专利代理机构。
2、 中原信达知识产权代理有限 责任公司 11219 代理人 杨海荣 穆德骏 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) (54)发明名称 离子型纳米囊泡悬浮液和从其制备的生物 杀灭剂 (57)摘要 一种稳定悬浮液、 含有所述稳定悬浮液的药 膏和用于制造所述稳定悬浮液的方法， 所述悬浮 液含有水、 矿脂和至少一种离子型生物杀灭剂化 合物， 其中所述悬浮液不含添加的乳化剂， 并且 存在的全部离子型生物杀灭剂化合物全部是阳 离子型的或者全部是阴离子型的。 权利要求书1页 说明书5页 CN 107427465 A 2017.12.01 CN 107427465 A 1.一种稳定悬浮液，。
3、 所述悬浮液包含水、 矿脂和至少一种离子型生物杀灭剂化合物， 其 中所述悬浮液不含添加的乳化剂， 并且全部的离子型生物杀灭剂化合物全部是阳离子型或 者全部是阴离子型， 其中所述至少一种离子型生物杀灭剂包含在直径为100微米以下的纳 米囊泡内。 2.根据权利要求1所述的稳定悬浮液， 其中存在的全部离子型生物杀灭剂化合物全部 是阳离子型生物杀灭剂。 3.根据权利要求1所述的稳定悬浮液， 其中存在的全部离子型生物杀灭剂化合物全部 是阴离子型生物杀灭剂。 4.根据权利要求1所述的稳定悬浮液， 其中所述至少一种离子型生物杀灭剂化合物选 自聚己缩胍(PHMB)、 聚氨丙基双胍(PAPB)、 苯扎氯铵、 司。
4、拉氯铵、 次氯酸钠和乙二胺四乙酸 (EDTA)。 5.根据权利要求4所述的稳定悬浮液， 其中所述至少一种离子型生物杀灭剂化合物是 PHMB和苯扎氯铵的组合。 6.根据权利要求1所述的稳定悬浮液， 其中所述悬浮液还包含至少一种非离子型生物 杀灭剂化合物。 7.根据权利要求1所述的稳定悬浮液， 其中所述悬浮液还包含至少一种另外的药剂。 8.根据权利要求7所述的稳定悬浮液， 其中所述至少一种另外的药剂是类固醇。 9.根据权利要求8所述的稳定悬浮液， 其中所述类固醇是可的松。 10.一种生物杀灭药膏， 所述生物杀灭药膏是由权利要求1所述的稳定悬浮液制备的。 11.一种制备权利要求1所述的稳定悬浮液的方。
5、法， 所述方法包括： 单独地将矿脂以及水与所述至少一种离子型生物杀灭剂化合物的混合物各自加热至 矿脂的熔点处或最高至超过矿脂的熔点10的温度； 将所述加热的组分合并并搅拌以形成半固体凝胶； 使所述半固体凝胶经受高速、 高剪切混合以形成悬浮在矿脂中的含有所述至少一种生 物杀灭剂化合物的纳米囊泡。 12.根据权利要求11所述的方法， 其中存在的全部离子型生物杀灭剂化合物全部是阳 离子型生物杀灭剂。 13.根据权利要求11所述的方法， 其中存在的全部离子型生物杀灭剂化合物全部是阴 离子型生物杀灭剂。 14.根据权利要求11所述的方法， 其中所述至少一种离子型生物杀灭剂化合物选自聚 己缩胍(PHMB)。
6、、 聚氨丙基双胍(PAPB)、 苯扎氯铵、 司拉氯铵、 次氯酸钠和乙二胺四乙酸 (EDTA)。 15.根据权利要求14所述的方法， 其中所述至少一种离子型生物杀灭剂化合物是PHMB 和苯扎氯铵的组合。 16.根据权利要求11所述的方法， 其中所述悬浮液还包含至少一种非离子型生物杀灭 剂化合物。 17.根据权利要求11所述的方法， 其中所述悬浮液还包含至少一种另外的药剂。 18.根据权利要求17所述的方法， 其中所述至少一种另外的药剂是类固醇。 19.根据权利要求18所述的方法， 其中所述类固醇是可的松。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107427465 A 2 离子型纳米囊泡悬浮液。
7、和从其制备的生物杀灭剂 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求2015年2月5日提交的美国临时申请序列号62/125926的优先权， 所述 申请的全部内容在此通过引用并入。 0003 发明的背景 技术领域 0004 本发明涉及在没有乳化剂的情况下制备的悬浮液， 和使用该悬浮液制备的生物杀 灭剂。 背景技术 0005 乳液和悬浮液的制备通常需要使用用于保持水相内分离的油相或油相内分离的 水相的一种或多种乳化剂或其它试剂。 经常遇到的一个问题是由在絮凝过程中分散相的聚 结或在一些情况下分散相部分的合并从而使油和水相随时间分离(在分散体/悬浮液/乳液 内形成固体材料， 导致相分离， 一个。
8、相为固体形式或半固体形式)。 0006 因此， 期望在不使用乳化剂的情况下制造悬浮液的方法得到不在悬浮时间段中经 历相分离的稳定悬浮液， 和这种悬浮液在生产在微生物谱上具有长久高的生物杀灭活性的 生物杀灭组合物中的应用。 发明内容 0007 因此， 本发明的一个目的是通过使用离子型纳米囊泡(nanovesicle)而在不使用 常规乳化剂的情况下制备稳定悬浮液， 所述离子型纳米囊泡由于所述悬浮液内的纳米囊泡 之间的离子排斥力而在不分离、 聚结或絮凝的情况下保持在悬浮液中。 0008 本发明的另一个目的是制备这种水和矿脂的稳定悬浮液， 由此提供药膏悬浮液。 0009 本发明的又一个目的是制备包含本。
9、发明的稳定悬浮液的生物杀灭剂悬浮液， 其中 离子型组分包含一种或多种生物杀灭化合物。 0010 本发明的这些和其它目的已经通过发现稳定悬浮液、 包含所述稳定悬浮液的药 膏、 及其制造方法所实现， 所述稳定悬浮液包含水、 矿脂和至少一种离子型生物杀灭剂化合 物， 其中所述悬浮液不含添加的乳化剂， 并且所有存在的离子型生物杀灭剂化合物全部是 阳离子型或者全部是阴离子型， 其中所述至少一种离子型生物杀灭剂包含在直径为100微 米以下的纳米囊泡中。 具体实施方式 0011 本发明涉及在不使用常规乳化剂的情况下形成的稳定悬浮液， 其中所述悬浮液包 含水、 矿脂和至少一种离子型生物杀灭剂化合物。 制造本发。
10、明的稳定悬浮液的一个关键是 通过使用热和整个混合物的高剪切而将所述至少一种离子型生物杀灭剂化合物形成到离 子型纳米囊泡中。 说 明 书 1/5 页 3 CN 107427465 A 3 0012 在本发明的一个实施方式中， 所述稳定悬浮液通过以下来制备： 将离子型生物杀 灭剂、 水和矿脂合并为混合物， 然后将所述混合物加热超过矿脂的熔点。 对所述加热的混合 物进行高剪切， 以形成包含离子型生物杀灭剂的纳米囊泡。 这些纳米囊泡的直径通常为100 微米以下， 更优选50微米以下。 由于热和离子电荷， 这些纳米囊泡保持分离并且由于相邻纳 米囊泡之间的离子排斥力而不结合或聚结。 通过保持为分离且小于1。
11、00微米， 所述纳米囊泡 由此保持它们的分离， 并且保持为悬浮的状态而不分离、 聚结或絮凝。 在极端的热、 冷、 离 心、 搅拌和甚至溶剂的情况下分离即使一滴的试验也不会成功。 0013 本发明的离子型生物杀灭剂可以是阴离子型或阳离子型生物杀灭剂。 使用一种或 多种生物杀灭剂的组合也是可以接受的， 只要在生物杀灭剂组分的混合物的情况下， 悬浮 液中的全部生物杀灭剂组分是阴离子型或者是阳离子型即可。 这确保了形成的纳米囊泡全 部是具有相同离子电荷的， 从而使得它们能够一旦悬浮时互相排斥。 优选地， 生物杀灭剂在 形成悬浮液之前不混合， 并且， 在两种生物杀灭剂的实例下， 形成为两种单独的悬浮液，。
12、 然 后彼此合并。 0014 将非离子型生物杀灭剂与离子型生物杀灭剂合并也是可以接受的， 特别是在所述 非离子型生物杀灭剂提供与所用的离子型生物杀灭剂互补的生物杀灭活性或在所用的离 子型生物杀灭剂外还提供生物杀灭活性的情况下如此。 0015 合适的离子型生物杀灭剂化合物的实例包括但不限于聚己缩胍(polyhexanide) (聚六亚甲基双胍， PHMB)、 聚氨丙基双胍(PAPB)、 苯扎氯铵、 司拉氯铵、 次氯酸钠(或普通的 家用漂白剂)和乙二胺四乙酸(EDTA)。 优选地， 所述生物杀灭剂是PHMB或苯扎氯铵， 并且在 更优选的实施方式中为PHMB和苯扎氯铵的组合。 0016 聚己缩胍(聚。
13、六亚甲基双胍， PHMB)是用作消毒剂和抗菌剂的聚合物。 在皮肤病学 应用中， 其读写为聚己双胍(polihexanide， INN)并且以诸如Lavasept、 Serasept、 Omnicide 的名称销售。 PHMB已经显示对于绿脓假单胞菌、 金黄色葡萄球菌(以及耐甲氧西林型， MRSA)、 大肠杆菌、 白色念珠菌(酵母)、 巴西曲霉(霉菌)、 耐万古霉素肠球菌和肺炎克雷伯杆 菌(耐碳青霉烯的肠杆菌科)是有效的。 0017 聚己缩胍的化学结构如下： 0018 0019 一些含有PHMB的产品被用于手术间冲洗， 手术前和手术后皮肤和粘膜消毒， 手术 后敷料， 手术和非手术伤口敷料， 手术。
14、浴/水疗， 慢性伤口如糖尿病足溃疡和烧伤伤口管理， 微切术、 导管插入术、 镜检、 急救、 表面消毒和亚麻消毒期间的常规抗菌。 PHMB滴眼剂已经被 用于治疗受棘阿米巴角膜炎(Acanthamoeba keratitis)感染的眼睛。 0020 PHMB也用作一些隐形眼镜清洁产品、 化妆品、 个人除臭剂和一些兽用产品中的成 分。 说 明 书 2/5 页 4 CN 107427465 A 4 0021 PHMB盐酸盐(溶液)用于大多数制剂中。 0022 一种替代性生物杀灭剂是聚氨丙基双胍(PAPB)， 它是用于皮肤消毒和用于隐形眼 镜清洁液中的消毒剂和防腐剂。 它也是许多祛臭身体喷雾剂中的成分。。
15、 它是其中双胍官能 团由己基烃链所连接的具有可变链长的聚合物或低聚物。 PAPB在非常低的浓度下(10mg/l) 是特别杀菌的并且也是杀霉菌的。 0023 PAPB的化学结构如下所示： 0024 0025 矿脂， 也称为石油膏、 白矿脂、 软石蜡或混合烃(CAS号8009-03-8)， 是烃类(碳原子 数大体上高于25)的半固体混合物， 可从各种来源商业获得。 矿脂具有通常在约为37(99 F)的处于人体温度几度内的熔点。 0026 优选本发明的稳定悬浮液的全部组分(水、 矿脂和生物杀灭剂)是USP和/或化妆品 级的或个人级的。 0027 基于所述组合物的水性部分的总量， 本发明悬浮液的生物杀。
16、灭剂组分的存在量为 0.1重量至10重量， 优选为1重量至7.5重量， 最优选为2重量至3重量。 矿脂和 水相以50:1至10:1、 优选30:1至15:1的比使用， 最优选以约19:1的比使用。 0028 本发明的悬浮液可用于制备药膏或其它药剂， 可用于治疗真菌、 病毒和/或细菌感 染， 并且提供不随渗出物冲走的时释性生物杀灭剂。 0029 任选地， 本发明的悬浮液可含有一种或多种不干扰生物杀灭活性或囊泡离子电荷 的另外的组分。 这种任选的组分包括矿物油(以降低悬浮液的粘度)、 类固醇(如可的松)或 补足悬浮液的生物杀灭性质的其它药剂。 0030 为了制备本发明的稳定悬浮液， 将矿脂优选加热。
17、至刚好高于其熔点、 优选至少40 、 更优选在45-50范围内的温度。 将液体生物杀灭剂优选加热至与矿脂相同或比矿脂略 高的温度， 并且将两者合并。 然后将混合物优选缓慢搅拌直到其变成半固体凝胶。 该缓慢搅 拌可以手动或以机械进行。 此时， 使所得半固体凝胶以足以将液体分散成小于100微米的纳 米囊泡的混合速度经受高速度、 高扭矩混合叶片。 优选地， 混合速度大于约700rpm。 所得悬 浮液在延长的时间段中保持稳定， 而不聚结、 分离或絮凝。 0031 在一个替代实施方式中， 本发明悬浮液通过如下来制备： 将矿脂加热至半熔的点， 然后与加热的生物杀灭剂/水组合进行合并， 以生成半固体状态的组。
18、合物， 然后使所述组合 物经受高剪切混合以生成如上的悬浮液。 0032 本发明生物杀灭悬浮液使得生物杀灭剂随时间持续杀死生物而不被冲走或变得 耗尽， 并且保持与皮肤接触。 本发明悬浮液也允许伤口的引流发生在对于伤口护理而言理 想的外敷层。 0033 在针对各种细菌和病毒株的试验中， 本发明组合物具有浓度为2.3重量(基于总 的水相)的PHMB、 浓度为0.13重量(基于总的水相)的苯扎氯铵和约19:1的矿脂对水相之 比， 并且给出了以下结果： 说 明 书 3/5 页 5 CN 107427465 A 5 0034 0035 这在甚至30天之后显示近乎完全的生物杀灭活性。 0036 显然， 本发明的许多改造和变更鉴于以上教导是可行的。 因此， 要理解， 在权利要 说 明 书 4/5 页 6 CN 107427465 A 6 求书的范围内， 本发明可以以本文中具体描述的方式以外的方式实践。 说 明 书 5/5 页 7 CN 107427465 A 7 。