技术领域
本发明涉及一种治疗胃溃疡、十二指肠球部溃疡及慢性胃炎等疾病的药物 组合物口服制剂，尤其是一种以尿囊素和氢氧化铝为药物成分的滴丸制剂。
背景技术
尿囊素的来源很多，如尿囊液、胎儿尿、牛的尿囊液、人体和一些哺乳动 物的胚胎和排泄物中，也存在于烟草、麦粒、甜菜等植物中，可以从这些物质 中提取天然尿囊素，也可通过化学合成的方法获得[1]。近年来，尿囊素已经越来 越广泛的应用于医药、轻化工和农业等领域。在医药方面尿囊素是皮肤创伤的 良好愈合剂；作为药物添加剂可用来制造治疗鳞屑性皮肤病、溃疡病等治疗药 物。尿囊素与苯酚反应生成的白色5-(4-羟苯基)海因(P-HPH)是生产羟苯基甘氨 酸的中间体，而羟苯基甘氨酸又是合成阿莫西林和头孢菌素的一个重要中间体。 尿囊素与氢氧化铝凝胶混合用于消化道溃疡及炎症；尿囊素与水杨酸、抗坏血 酸、甲醛、氨基乙酸、果胶脱脂剂等制得的复合物已广泛用于医疗、日用化工 等行业。此外还可用于糖尿病、肝硬化、癌症及骨髓炎的治疗[2]。
尿囊素和水杨酸复合而成的尿囊素水杨酸盐，用于外科治疗上，可以减轻 水杨酸对皮肤的刺激，同时还能保持水杨酸本身所具有的解热、镇痛、消毒等 作用[1]。
尿囊素与抗坏血酸配合所得抗坏血酸尿囊素复合物，不但具有光滑皮肤、 清洁伤口的作用，而且还具解痛和抗氧化作用，并且还能大大提高抗坏血酸的 热稳定性，对治疗坏血酸病有很好的疗效；尿囊素铝盐与抗坏血酸的复合物还 具有止血和除臭的作用[1]。
临床上用于治疗胃溃疡、十二指肠球部溃疡及慢性胃炎等疾病的复方尿囊 素片剂，系尿囊素与氢氧化铝凝胶的混合物，含尿囊素55％，氢氧化铝45％， 通过对上海地区的225例胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性胃及胃窦炎患者进行临 床验证，显效率44.9％，总有效率89.8％，对于慢性胃炎的疗效，优于目前使用 的对症疗法[3]。
然而由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时 限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影 响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。因此，有必要寻求更好的剂型以满足 广大患者和医务工作者临床治疗及家庭用药的需要。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有治疗胃溃疡、十二指肠球部溃疡及慢性胃炎 等疾病的药物制剂之不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高， 快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的药物组合物制剂—— 复方尿囊素滴丸。
按照以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的复方尿囊素滴丸：
一.配方
本发明所述及的复方尿囊素滴丸是以尿囊素与氢氧化铝为原料，与作为基 质的非离子表面活性剂相混合、制备而成的一种颗粒型药物组合物口服制剂。
尿囊素——英文名称Allantoin；汉语拼音Niaonangsu；
化学名称：1-脲基间二杂茂烷二酮-[2.4]，亦称：5-脲基乙内酰脲，或5-脲 基-2.4-咪唑烷二酮，或N-(2，4-二氧代咪唑烷-5-基)脲。
化学结构式：
分子式：C4H6N4O3；分子量：158.12；熔点：226-240□。
理化性状：尿囊素纯品是一种无毒、无味、无刺激性、无过敏性的白色晶 体，水中结晶为单棱柱体或无色结晶性粉末。能溶于热水、热醇和稀氢氧化钠 溶液。微溶于常温的水和醇，难溶于乙醚和氯仿等有机溶剂；其饱和水溶液(浓 度为0.6％)呈微酸性；PH为5.5。在PH值为4-9的水溶液中稳定。在非水溶剂 和干燥空气中亦稳定；在强硷性溶液中煮沸及日光曝晒下可分解。
氢氧化铝——英文名：Aluminium Hydroxide；汉语拼音：Qingyanghualü
化学名称：氢氧化铝。
化学结构式：
分子式：Al(OH)3；分子量：78
理化特性：本品为为白色无晶型粉末；无臭，无味，不溶于水，可溶于稀 酸或氢氧化钠溶液中。
基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧 40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫 酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物；
按照重量份计(g，kg)，尿囊素∶氢氧化铝＝11∶9，
(尿囊素+氢氧化铝)∶基质＝1∶(1～5)，
其中优选的比例为：(尿囊素+氢氧化铝)∶基质＝1∶(1～3)。
二.制备方法
第一步 按照配方所给出的比例，以重量份计，准确称取各药物原料和 基质，将所称取的基质置于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，将尿囊素 与氢氧化铝充分混合使均匀，再分次逐步加入已经熔融的基质中，边继续加热 边充分搅拌使均匀，直至得到含有尿囊素、氢氧化铝和基质的药物组合物熔融 液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
第二步 采用自制的或通用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的 DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热 并保持在(50～100)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二 步所要求的温度状态时，将含有尿囊素、氢氧化铝和基质的药物组合物熔融液 和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴 入冷凝剂中(冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种)；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂， 干燥即得。
[有益效果]
利用现有技术得到的复方尿囊素制剂用于对胃溃疡、十二指肠球 部溃疡及慢性胃炎等疾病的治疗，经临床验证疗效确切，优于通常使用的对症 疗法。但由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、 溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效 的充分发挥，也直接影响着治疗效果。
本发明所涉及的尿囊素滴丸与目前已有的复方尿囊素片剂相比，具有如下 有益效果：
1.本发明所涉及的复方尿囊素滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质， 与尿囊素和氢氧化铝一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分 散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用， 能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了 生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备 的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通 过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道 和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症 状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的复方尿囊素滴丸，体积小，重量轻，适用于随身携带。 含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且 不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同 年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度 低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确， 丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝 液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进 行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的尿囊素滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三 小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、 携带方便、使用方便)的优点。
[具体实施方式] 现就本发明所述复方尿囊素滴丸，以一个具体实施的例来作 进一步的描述。本实施例的基质采用聚乙二醇4000和硬脂酸聚烃氧40酯以一定 比例配置而成的两种基质的组合物，具体如下：
一.配方
药物原料：
尿囊素——汉语拼音Niaonangsu，英文名Allantoin，分子式C4H6N4O3；
化学名称：1-脲基间二杂茂烷二酮-[2.4]，亦称：5-脲基乙内酰脲，可称5- 脲基-2.4-咪唑烷二酮。
氢氧化铝——英文名Aluminium Hydroxide，汉语拼音Qingyanghualü；
化学名称：氢氧化铝，分子式Al(OH)3。
基质：
聚乙二醇4000——汉语拼音Juyierchun4000，英文名称MACROGOL4000；
分子式HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，其中n代表氧乙烯基的平均数；
凝点：(50～54)℃；
性状：本品为白色蜡状固体、薄片或颗粒状粉末，略有特殊臭，在水或乙 醇中易溶，在乙醚中不溶。
硬脂酸聚烃氧40酯——本品为聚乙二醇单硬脂酸酯；
汉语拼音Yingzhisuan Jutingyang(40)Zhi；
英文名称POLYOXYL(40)STEARATE；
分子式C17H35COO(CH2CH2O)nH，n约为40；
性状：本品为白色或淡黄色蜡状固体，无臭，在水、乙醇或乙醚中溶解， 在乙二醇中不溶。
熔点：46～51℃。
各组分含量比：
尿囊素∶氢氧化铝＝11∶9；
聚乙二醇4000∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶5；
(尿囊素+氢氧化铝)∶(聚乙二醇4000+硬脂酸聚烃氧40酯)＝2∶3。
二.制备工艺
第一步 按照配方所给出的比例，以重量份计，准确称取各药物原料和 各基质，将所称取的基质充分混合使均匀，置于加热容器内边搅拌边加热，待 完全熔融，将尿囊素与氢氧化铝充分混合使均匀，再分次逐步加入已经熔融的 基质中，边继续加热边充分搅拌使均匀，直至得到含有尿囊素、氢氧化铝和基 质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
第二步 采用自制的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机 的滴头温度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度为(40～-5)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二 步所要求的温度状态时，将含有尿囊素、氢氧化铝和聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃 氧40酯的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液通过滴丸机的滴头，以适 当的速度滴入甲基硅油中(本实例的冷凝剂选用甲基硅油)；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，用离心机甩干即得。
三.试验结果
实验一 尿囊素、氢氧化铝与不同基质的组合实验
实验设计：为了观察尿囊素、氢氧化铝与不同基质所构成的药物组合物在产 品质量方面的差异，以含有11份尿囊素和9份氢氧化铝的药物混合物为活性药 物原料，分别以聚乙二醇4000，聚乙二醇4000与硬脂酸钠、聚乙二醇4000与硬脂 酸聚烃氧40酯、聚乙二醇4000与聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚乙二醇4000与聚醚、聚 乙二醇4000与羧甲基淀粉钠等单一成分或两种不同成分的组合物作为基质(其中： 5个混合基质之间的比例，按照重量份计均为1∶5)，活性药物原料与各基质之间 的比例，按照重量份计为2∶3。采用自制的滴丸机，按照[具体实施方式]中规定 的步骤进行制备，可得到6个尿囊素、氢氧化铝与不同基质所构成的药物组合 物实验，并得到6组不同的实验结果见附表1。
实验二 尿囊素、氢氧化铝与基质不同比例的实验
实验设计：为了观察尿囊素、氢氧化铝和基质以不同比例组合所得到的药物 组合物在产品质量上的差异，按照重量份计，以含有11份尿囊素和9份氢氧化 铝的混合物作为活性药物原料，以含有1份聚乙二醇4000和5份硬脂酸聚烃氧 40酯的混合物作为基质，活性药物原料与基质的组合比例，按照重量份计，分 别为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，采用自制的滴丸机，按照[具体实施方式]所给出 的工艺过程进行制备，可以得到5个尿囊素、氢氧化铝与基质以不同比例组合 的5个试验，并得到5组不同的试验结果见附表2。
通过实验优选实施例如下：
各组分相对含量
1.尿囊素∶氢氧化铝＝11∶9；
2.聚乙二醇4000∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶5；
3.(尿囊素+氢氧化铝)∶(聚乙二醇4000+硬脂酸聚烃氧40酯)＝2∶3；
本实施例所得滴丸，部分简要的理化指标如下：
1.每丸重量：50mg，丸重差异＜10％；
2.有效成分含量：(尿囊素11mg+氢氧化铝9mg)/丸，误差＜10％；
3.密度：1.42g/cm3，误差＜10％；
4.性状：本品为白色颗粒状，无味；
5.室温下将整粒滴丸置入清水中待完全溶解约15分钟。
表1 尿囊素与不同基质相混合的实验 基质名称 有效成分 (％) 圆整率 (％) 溶散时限 (分钟) 丸重差异 (％) 硬度 聚乙二醇4000 40.0 82 ＜30 ＞10 ++ 聚乙二醇4000∶硬脂酸钠＝1∶5 40.0 75 ＜30 ＞10 + 聚乙二醇4000∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶5 40.0 93 ＜30 ＜10 +++ 聚乙二醇4000∶聚氧乙烯单硬脂酸脂＝1∶5 40.0 74 ＜30 ＞10 ++ 聚乙二醇4000∶聚醚＝1∶5 40.0 88 ＜30 ＜10 ++ 聚乙二醇4000∶羧甲基淀粉钠＝1∶5 40.0 80 ＜30 ＞10 ++
由表1的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬 度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不明显。
表2 尿囊素与基质不同配比的实验 活性药物原料∶基质 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度 1∶1 50.0 85 ＞30 ＞10 ++ 1∶2 33.3 92 ＜30 ＜10 +++ 1∶3 25.0 91 ＜30 ＜10 +++ 1∶4 20.0 88 ＜30 ＜10 +++ 1∶5 16.7 89 ＜30 ＜10 +++
由表2的结果可以看到：在实施例中，当药物活性原料与基质的组合比例＞1∶1时，圆整 率指标达基本进入一个较好的范围，而其它指标也相应的达到较佳的状态。但比例过高时有 效成分含量大幅度降低，使服药量增加，造成用药成本提高，并增加服用的不便。
(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其 形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不 变形。)
部分参考资料如下：
1.朱金伟，王修平，李春玲.尿囊素的生产应用及其发展前景.化工时刊1999，7P.8-9
2.李婉茹，于德成，张瑞仁.尿囊素合成新法研究.HEILONGJIANG MEDICINE AND PHARMACY Dec.2000，Vol.23 No.6
3.顾文珍，秦万章.尿囊素的作用及其临床应用.新药与临床1990.7；9(4)P.232-234