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1、10申请公布号CN104059010A43申请公布日20140924CN104059010A21申请号201410270906522申请日20140612C07D207/1220060171申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省临海汛桥开发区72发明人陈勇必张文灵54发明名称一种制备22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法57摘要本发明提供一种制备22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法，包含以下步骤使无机碱与吡咯烷酮在有机溶剂中进行反应，然后再2溴丁酸酯反应得到22氧代吡咯烷1基丁酸酯。本发明提供的制备22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法，使用无机碱代替现有技术的烷基醇钠或钠氢等有机强碱，成本降低，安全。
2、性提高并且收率相当，因此工业上应用前景较好。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104059010ACN104059010A1/1页21一种制备式I所示的22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法，其特征在于所述的方法是使无机碱与式II所示的吡咯烷酮在有机溶剂中进行反应，然后再与式III所示的2溴代丁酸酯反应得到22氧代吡咯烷1基丁酸酯上述式I化合物和式II化合物中，R为甲基或乙基。2如权利要求1所述的方法，所用的无机碱选自氢氧化钾粉末或者氢氧化钠粉末。3如权利要求1所述的方法，所用的无机碱与吡咯烷酮的摩尔比为11。
3、30。4如权利要求1所述的方法，其特征为所使用的有机溶剂选自甲苯，THF或DMF。5如权利要求1所述的方法，所用的有溶剂量与吡咯烷酮的用量比例为50120ML/G。6如权利要求1所述的方法，所用的2溴代丁酸酯与吡咯烷酮的摩尔比为1432。权利要求书CN104059010A1/3页3一种制备22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法技术领域0001本发明涉及一种制备22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法。0002发明背景0003左乙拉西坦化学名为S乙基2氧代1吡咯烷乙酰胺，是由比利时UBC公司开发的，结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动药，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，左乙拉西坦是一种高效、毒副作用小的广。
4、谱癫痫药，它与多数抗癫痫药相比，表现出较强的抗癫痫性能并可有效的控制癫痫的发作，该药不仅治疗指数很高，而且药代动力学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度高。0004合成化学，2005年，第13卷，9192页报道了的左乙拉西坦的合成路线即以吡咯烷酮为原料，以三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，在氢化钠的作用下生成钠盐，再与2溴代丁酸甲酯反应生成22氧代吡咯烷1基丁酸甲酯，然后水解拆分，氨化得到目标产物。0005中国新药杂志，2007年，1611，860864页报道吡咯烷酮在甲醇钠的作用下反应首先生成钠盐，然后与2溴代丁酸甲酯反应得到22氧代吡咯烷1基丁酸甲酯，收率715。0006CN1014454。
5、76A报道吡咯烷酮在叔丁醇钠的作用下首先生成钠盐，然后再与2溴代丁酸甲酯进行亲核取代反应，收率为88。0007CN102617436A报道了吡咯烷酮在乙醇钠的作用下首先生成钠盐，然后再与2溴代丁酸乙酯进行反应得到22氧代吡咯烷1基丁酸乙酯，收率92。0008总之，在合成22氧代吡咯烷1基丁酸乙酯的过程，现有技术均采用了易燃易爆且腐蚀性强的钠氢或烷基醇钠等有机强碱，生产操作上安全性不足。发明内容0009本发明提供一种制备式I所示的22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法，包含以下步骤使无机碱与式II所示的吡咯烷酮在有机溶剂中进行反应，然后再与式III所示的2溴代丁酸酯反应得到22氧代吡咯烷1基丁酸酯001。
6、00011上述式I化合物和式II化合物中，R为甲基或乙基。0012本发明的技术方案所用无机碱优选为氢氧化钾粉末或者氢氧化钠粉末；无机碱与吡咯烷酮的摩尔比优选为1130。0013本发明的技术方案所使用的有机溶剂选自甲苯，THF或DMF；有溶剂量与吡咯说明书CN104059010A2/3页4烷酮的用量比例优选为50120ML/G。0014本发明的技术方案所用的2溴代丁酸酯与吡咯烷酮的摩尔比优选为1432。0015本发明提供的制备22氧代吡咯烷1基丁酸酯的方法，使用无机碱尤其是氢氧化钠粉末或氢氧化钾粉末代替现有技术的钠氢或烷基醇钠等有机强碱，成本降低，安全性提高并且收率相当，因此工业上应用前景较好。。
7、具体实施方式0016实施例10017200ML甲苯，加入氢氧化钠粉末21G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML甲苯与40G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸乙酯128G，34小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为987，收率为887。0018实施例20019200ML四氢呋喃，加入氢氧化钾粉末33G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML四氢呋喃与25G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴。
8、加2溴代丁酸甲酯83G，34小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为991，收率为873。0020实施例30021200MLDMF，加入氢氧化钠粉末35G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50MLDMF与35G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸乙酯153G，34小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为981，收率为854。0022实施例40023200ML四氢呋喃，。
9、加入氢氧化钠粉末18G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML与29G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸乙酯95G，34小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为992，收率为892。0024实施例50025200MLDMF，加入氢氧化钾粉末47G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML与45G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸乙酯196G，3至4小时滴加完毕，控制温度在6080，滴。
10、加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为994，收率为883。0026实施例6说明书CN104059010A3/3页50027200ML甲苯，加入氢氧化钾粉末59G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML与30G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸乙酯158G，3至4小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为974，收率为915。0028实施例70029200ML四氢呋喃，加入氢氧化钠粉末24G，升温至。
11、6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML与29G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸乙酯200G，3至4小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为969，收率为908。0030实施例80031200ML四氢呋喃，加入氢氧化钾粉末32G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML四氢呋喃与22G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸乙酯85G，34小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为993，收率为877。0032实施例90033200ML甲苯，加入氢氧化钾粉末61G，升温至6070，搅拌25H，降温至3050加入50ML与35G的吡咯烷酮混合液，N2保护下滴加，3050搅拌25H，升温至6080，滴加2溴代丁酸甲酯145G，3至4小时滴加完毕，控制温度在6080，滴加结束，保温6080搅拌4H，反应结束后降温至05，保温析晶3小时，过滤，烘干，测纯度为984，收率为895。说明书CN104059010A。