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1、(10)授权公告号 CN 101612179 B (45)授权公告日 2011.04.13 CN 101612179 B *CN101612179B* (21)申请号 200910087068.7 (22)申请日 2009.06.17 A61K 36/233(2006.01) A61K 36/708(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/122(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 31/352(2006.01。
2、) A61K 31/7048(2006.01) (73)专利权人 广州中医药大学第二临床医学院 地址 510120 广东省广州市大德路 111 号 (72)发明人 赵瑞芝 刘少军 袁东 陈有军 刘丽娟 赵莹 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 张庆敏 程书权,等.中草药活性成分治疗慢性肝病的 现代研究 . 国外医学中医中药分册 .2004, 第 26 卷 ( 第 4 期 ),209-213. (54) 发明名称 一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种治疗肝炎及肝癌的中药组 合物，包括以下重量份数的原料药 ：大黄酸或 体内可代谢为大。
3、黄酸的大黄类物质 ：1 120， 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类 物质 ：1 50，醋柴胡 ：3 60，其中所述大 黄酸为人工合成或天然提取的市售产品，纯度 80。 本发明的组合物可制备成多种中药制剂 药物，其可抑制肝癌细胞增殖，促使其凋亡，动 物试验证实本药物与原抗癌药物相比，可大幅提 高其肝内浓度，延长其滞留时间。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 郑少君 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101612179 B1/1 页 2 1. 一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药 。
4、： 大黄酸或体内可代谢为大黄酸的大黄类物质 ：10 120， 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：10 50， 醋柴胡 ：3 60， 其中体内可代谢为大黄酸的大黄类物质为大黄或大黄蒽醌 ；体内可代谢为槲皮素的 槲皮素糖苷类物质为芦丁或金丝桃苷。 2. 根据权利要求 1 所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药 ： 大黄酸 ：10 60， 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：10 40， 醋柴胡 ：3 60。 3. 根据权利要求 1 所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药 ： 体内可代谢为大黄酸的大黄类物质 ：20 120， 槲皮素或体内可代谢为。
5、槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：10 40， 醋柴胡 ：3 60。 4. 根据权利要求 2 所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药 ： 大黄酸 ：10 50， 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：20 40， 醋柴胡 ：6 24。 5. 根据权利要求 3 所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药 ： 大黄 ：20 100， 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：20 40， 醋柴胡 ：5 30。 6. 根据权利要求 3 所述的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料药 ： 大黄蒽醌 ：25 80， 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：。
6、20 40， 醋柴胡 ：15 30。 7.根据权利要求1-6任一项所述的中药组合物在制备治疗肝炎及肝癌药物制剂中的应 用。 8. 根据权利要求 7 所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为片剂或胶囊或丸剂。 9.根据权利要求8所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，醋柴胡以水提取、浓缩 为浸膏，或粉碎成细粉，或粉碎成粗粉、加乙醇提取浓缩后，加入大黄酸或体内可代谢 为大黄酸的大黄类物质、槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质，加入辅料 制备成片剂或胶囊或丸剂。 10. 根据权利要求 9 所述的制备方法，其特征在于，所述辅料选自填充剂和助流剂。 权 利 要 求 书 CN 101612179 B1。
7、/4 页 3 一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物。 背景技术 0002 乙肝为中国高发疾病，人群中约 20的患有乙肝，大约 5最终会发展为肝 癌，我国每年有约 50 万肝癌患者，严重威胁人类健康。 目前一般提倡手术治疗，但在所 有肝癌患者中仅有约不足 15的患者符合手术指证，药物治疗仍是不可缺少的延长患者 生命的手段，然而由于肝为体内代谢器官，具有丰富的药物代谢酶和保护性外排泵，药 物很难进入肝脏并储留发挥药效，因此药物治疗的结果很不理想。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物。 0004 为达到上述目的。
8、，本发明的技术方案提供一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物， 包括以下重量份的原料药 ： 0005 大黄酸或体内可代谢为大黄酸的大黄类物质 ：1 120， 0006 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：1 50， 0007 醋柴胡 ：3 60， 0008 其中所述大黄酸为人工合成或天然提取的市售产品，纯度 80。 0009 本发明的中药组合物，当直接采用大黄酸入药时，优选配比为 ： 0010 大黄酸 ：10 60， 0011 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：10 40， 0012 醋柴胡 ：3 60。 0013 其中最优选配比为 ： 0014 大黄酸 ：10 50， 00。
9、15 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：20 40， 0016 醋柴胡 ：6 24。 0017 本发明的中药组合物，当选用体内可代谢为大黄酸的大黄类物质如大黄、大黄 葸醌、大黄提取物或双醋瑞因等入药时，优选配比为 ： 0018 体内可代谢为大黄酸的大黄类物质 ：20 120， 0019 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：10 40， 0020 醋柴胡 ：3 60。 0021 其中最优选配比为 ： 0022 大黄 ：20 100， 0023 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：20 40， 0024 醋柴胡 ：5 30。 0025 或 说 明 书 CN 1。
10、01612179 B2/4 页 4 0026 大黄葸醌 ：25 80， 0027 槲皮素或体内可代谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质 ：20 40， 0028 醋柴胡 ：15 30。 0029 上述中药材均有市售。 0030 大黄酸化学名为 1.8- 二羟基 -3- 羧基葸醌，体内代谢主要为大黄酸的物质有大 黄、大黄游离葸醌 ( 大黄游离葸醌包括大黄素、大黄酸、大黄素甲醚、大黄酚、芦荟大 黄素等，市售有粗提取物大黄葸醌 )、大黄醇提取物、双醋瑞因等。 0031 槲皮素化学名为 3，3，4，5，7- 五羟基黄酮，本发明中代解可产生槲皮素 的槲皮素糖苷类物质有芦丁，金丝桃苷等。 0032 柴 胡 为 草。
11、 本 植 物 柴 胡 北 柴 胡 (Bplerm chinese DC) 和 狭 叶 柴 胡 (Bplerm scorzonerifolim Willd)的根。常用于治疗流感、发烧、疟疾，肝炎，黄 疸，肾炎，肺病，癌症，口苦及月经不调等。 醋柴胡为柴胡晒干切段后用米醋喷洒，闷 透，用文火微炒入药者。 0033 本发明的中药组合物可制备成治疗肝炎及肝癌的各种药物制剂，如片剂或胶囊 或丸剂等，制备方法可为 ：醋柴胡以水提取、浓缩为浸膏或粉碎成细粉或粉碎成粗粉、 加乙醇提取浓缩后，加入大黄酸体内可代谢为大黄酸的大黄类物质、槲皮素或体内可代 谢为槲皮素的槲皮素糖苷类物质，加入辅料或填充剂及助流剂制备成。
12、片剂或胶囊或丸 剂。 0034 本发明采用抗癌药、抗代谢药、抑制外排泵药物组成治疗肝炎及肝癌的药物制 剂，由后两种成分延缓药物代谢及延长其在肝内的保留时间及增强其摄入，从而增强疗 效。 本发明中的原料药大黄酸具有抗菌、抗炎、抗病毒的功效，可诱导白血病细胞、鼻 咽癌细胞，肝癌细胞、宫颈癌细胞等肿瘤细胞凋亡。 大黄酸可通过抑制肿瘤细胞能量获 得或糖摄取而抑制肿瘤细胞的生长，是治疗肝癌的潜在药物之一，大黄酸体内主要代谢 为大黄酸葡萄糖醛酸酐，药效降低 ；槲皮素为黄酮类化合物，具有较强的抑制药物代谢 酶的作用，可延缓大黄酸的代谢，从而提高其疗效 ；醋柴胡为柴胡炮制品，可升高肝中 谷胱甘肽水平，减少肝胶。
13、原含量，促进肝细胞增生从而具有保肝作用，可调节 INF- 因 子从而具有抗炎作用，柴胡还具有抗纤维性变、抗氧化、抗肿瘤、增强免疫、抗病毒、 解热、抗溃疡、免疫调节以及抗高胆固醇血症作用等多种药理活性，现代医学常用其治 疗肝硬化、肝纤维化等肝脏病变，柴胡醋制后主归肝经，为肝经引经药，可增强大黄酸 在肝内的分布，延长其在肝内的作用时间，从而增强其疗效。 具体实施方式 0035 下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。 以下实施例用 于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 0036 实施例 1 ： 0037 醋柴胡 24 克以水提取，浓缩为浸膏，加入大黄酸 10 克 ( 纯度 80。
14、 )( 大黄 20 克或大黄葸醌 25 克 )、槲皮素 40 克 ( 芦丁 40 克或金丝桃苷 50 克，加入辅料如淀粉、微 晶纤维素、乳糖或其它填充剂制备成胶囊或压制成片剂。 0038 实施例 2 ： 说 明 书 CN 101612179 B3/4 页 5 0039 醋柴胡 3 克粉碎成细粉，加入大黄酸 50 克 ( 纯度 80 )( 大黄 60 克或大黄葸 醌 70 克 )、槲皮素 20 克 ( 芦丁 30 或金丝桃苷 40 克 )，加入辅料如淀粉、微晶纤维素、 乳糖或其它填充剂及助流剂制备成片剂或胶囊或丸剂。 0040 实施例 3 ： 0041 醋柴胡 60 克粉碎成粗粉，加乙醇提取浓缩。
15、，加入大黄酸 60 克 ( 大黄 100 克或大 黄葸醌 80 克 )、槲皮素 10 克 ( 芦丁 15 或金丝桃苷 20 克 )，加入辅料如淀粉、微晶纤维 素、羟丙基甲基纤维素、乳糖等各种填充剂及助流剂制备成各种剂型。 0042 试验例 1 ：抗肿瘤作用 0043 本产品细胞实验对肝癌细胞有显著的促凋亡作用。 将生长良好的大鼠肝癌细胞 以 2105/mL 浓度接种于一块 96 孔板中，每孔 150L，置于 37、5 CO2培养箱内培 养 24h，待细胞完全贴壁后，加入本申请实施例 1 的中药组合物，使大黄酸剂量为 2g/ mL，对照组加入蒸馏水稀释的培养基等量，加药培养24h后，每孔加入5m。
16、g/ml MTT(四 甲基偶氮唑盐 ) 溶液 20L 后，继续 37、5 CO2培养箱内培养 4h。 而后弃废液，加 入 DMSO( 二甲基亚砜 ) 溶液 150L，充分混匀后，用酶标仪测定各孔吸光度 (A 值 )， 测定波长 550nm，参考波长 620nm。 结果如下表 ： 0044 表 1MTT 法测定促肝癌细胞凋亡作用 (9 组平均值 ) 0045 0046 由上表可知，本发明提供的中药组合物有显著的促进肝癌细胞凋亡的作用。 0047 试验例 2 ：本发明对正常肝细胞的作用 0048 将生长良好的大鼠肝细胞以 2105/mL 浓度接种于一块 96 孔板中，每孔 150L，置于 37、5。
17、 CO2培养箱内培养 24h，待细胞完全贴壁后，加入本申请实施例 3的中药组合物，使大黄酸剂量为2g/mL，对照组加入蒸馏水稀释的培养基等量，加药 培养 24h 后，每孔加入 5mg/ml MTT( 四甲基偶氮唑盐 ) 溶液 20L 后，继续 37、5 CO2培养箱内培养 4h。 而后弃废液，加入 DMSO( 二甲基亚砜 ) 溶液 150L，充分混匀 后，用酶标仪测定各孔吸光度 (A 值 )，测定波长 550nm，参考波长 620nm。 结果见表 2. 0049 表 2MTT 测定本处方对正常大鼠肝细胞作用 (9 组平均值 ) 0050 0051 由上表可看出，本发明提供的中药组合物对大鼠正常。
18、肝细胞无毒。 0052 试验例 3 ：本发明增强大黄酸肝内分布的作用 0053 大鼠 108 只，饲养 7 天后，随机分为 2 组，给药组给予本发明中药组合物 ( 实施 例 2)，使大黄酸剂量 80mg/kg，醋柴胡 300mg/kg，其中小鼠给药剂量换算公式为 ：Db Da(Rb/Ra)(Wa/Wb)1/3即醋柴胡人用量为 3 克，则大鼠的给药剂量为 300 毫克每 公斤，Ra 100，Wa 60kg，Wb 0.2kg，Rb 90，Da 3g/60kg ；对照组给予与 说 明 书 CN 101612179 B4/4 页 6 给药组中等量的大黄酸，分别于 15min，0.5，1，2，3，4，6。
19、，8 小时心脏采血，处死大 鼠，取心、肝、脾、肺、肾，以滤纸擦干血液，剔除脂肪组织，血清 0.5mL 以乙酸乙酯 萃取两次，合并萃取液，氮气吹干，残渣加 0.2mL 甲醇溶解，作为供试液。 组织样品精 密称重，按照 1 10 比例加入生理盐水，匀浆，取匀浆液 0.5mL 同血样处理。 以高效液 相色谱法测定其中大黄酸浓度，计算组织中含量，以及时间曲线下面积。 结果见下表 ： 0054 表 3 各组织药物浓度 - 时间曲线下面积占面积总和的百分比 0055 0056 从表中可以得出，与大黄酸组比较，复方组大黄酸肝内相对靶向效率为大黄酸 组的 3.51 倍，可极大的提高药物疗效。 本发明药物可显著增加大鼠肝内药物分布，降低 其它组织分布。 0057 由以上实施例可以看出，本发明的药物可抑制肝癌细胞增殖，促使其凋亡，动 物试验证实本药物与原抗癌药物相比，可大幅提高其肝内浓度，延长其滞留时间。 0058 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进 和润饰也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 。