本发明涉及包含至少一种取代的甲醇化合物与至少一种阿片样物 质的活性物质联合(combination)，包含所述活性物质联合的药物，包含 所述活性物质联合的药物制剂，以及所述活性物质联合在制备药物中 的应用。
属于中枢作用止痛药类别的阿片样物质例如吗啡是用于治疗中度 到非常严重疼痛的关键化合物。然而，当给予需要治疗的患者时，除 了所需要的他们的止痛性能以外，这些阿片样物质止痛药还表现出多 种不需要的副作用，包括：从使人不舒服的作用例如呕吐、抑制胃肠 道功能、镇静或眩晕，到严重的经常威胁生命的作用例如呼吸阻抑。 与给予阿片样物质有关的其它问题有发展成耐药性、成瘾性危险以及 违法使用这样的物质。
WO 03/099268公开了一种活性物质联合在制备用于治疗尿急或尿 失禁的药物中的应用，所述活性物质联合包含至少一种选自尤其阿片 样物质的化合物与至少一种选自尤其西唑来汀的化合物，从而所述活 性物质联合不具有止痛作用。
因此，本发明的目的是提供具有止痛性能的药物，所述药物适于 治疗中度到非常严重疼痛，优选不表现出阿片样物质的不希望的副作 用，或者至少以较小频率和/或较小程度表现出所述副作用。
已经惊奇地发现，通过与一种或多种下面通式I所示取代的甲醇化 合物联合给药，阿片样物质的药理效力得以提高。因此，阿片样物质 止痛药的剂量可以被降低，并且不希望的副作用发生得较少、更不显 著甚至不发生。
因此，在一个方面，本发明涉及一种活性物质联合，所述联合包 含
(A)至少一种通式I所示取代的甲醇化合物，
其中
R1代表氢原子；直链或支链烷基；直链或支链链烯基；任选至少 单取代的脂环族基团，所述脂环族基团可含有至少一个氮原子作为环 成员；或苯基，
R2代表氢原子；任选含有至少一个氮原子作为环成员的脂环族基 团，所述脂环族基团可以被直链或支链烷基至少单取代和/或可经由直 链或支链亚烷基键合；NR3R4-部分，所述部分经由直链或支链亚烷基 键合；或NR5R6-部分，所述部分经由直链或支链亚烷基键合，
R3和R4相同或不同，并且代表直链或支链烷基或未取代的苄基，
R5和R6与桥接氮原子一起代表饱和、未取代的、任选含有至少一 个另外的杂原子作为环成员的杂环基，
X代表任选至少单取代的苯基或任选至少单取代的噻吩基，其中 在每一情况下，取代基选自直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、至 少部分卤代的直链或支链烷基和卤素原子，
Y代表杂芳基，所述杂芳基含有一个或多个氮原子作为环成员， 并且是未取代的或者被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基至少 单取代：卤素原子、直链或支链烷基、未取代的苄基、经由直链或支 链C1-4-亚烷基键合的氰基、经由直链或支链C1-4-亚烷基键合的羧基、 经由直链或支链C1-4-亚烷基键合的甲氧基羰基、经由直链或支链C1-4- 亚烷基键合的羟基、经由直链或支链C1-4-亚烷基键合的氨基、经由直 链或支链C1-4-亚烷基键合的(C1-4)二烷基氨基和脂环族基团，所述脂环 族基团含有一个或多个氮原子作为环成员并且是经由直链或支链C1-4- 亚烷基键合的，或者Y代表未取代的杂芳基，所述杂芳基含有两个氮 原子作为环成员，并且与饱和的含有被一个甲基取代的氮原子作为环 成员的脂环族基团稠合(稠合(annellated to)到所述脂环族基团上)。
所述化合物任选呈一种其立体异构体，优选对映体或非对映体， 其外消旋体形式，或呈至少两种其立体异构体，优选对映体和/或非对 映体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的盐，优选相应的生理 可接受盐，或相应的溶剂化物，和
(B)至少一种阿片样物质。
C1-4-烷基至少单取代和/或可经由直链或支链C1-4-烷基键合；NR3R4-部 分，所述部分经由直链或支链C2-3-亚烷基键合；或NR5R6-部分，所述 部分经由直链或支链C2-3-亚烷基键合；并且其它取代基R1、R3-R6、 X和Y具有上面给出的含义，所述化合物任选呈一种其立体异构体， 优选对映体或非对映体，其外消旋体形式，或至少两种其立体异构体， 优选对映体和/或非对映体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的 盐，或相应的溶剂化物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明活性物质联合包含一 种或多种上面通式I所示取代的甲醇化合物，其中R3和R4相同或不 同，并且彼此独立地代表直链或支链C1-4烷基或未取代的苄基，优选 直链或支链C1-4烷基，并且其余取代基R1、R2、R5、R6、X和Y具有 上面给出的含义，所述化合物任选呈一种其立体异构体，优选对映体 或非对映体，其外消旋体形式，或至少两种其立体异构体，优选对映 体和/或非对映体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的盐，或相 应的溶剂化物。
还优选地，本发明活性物质联合包含一种或多种上面通式I所示取 代的甲醇化合物，其中R5和R6与桥接氮原子一起代表饱和、未取代 的、任选含有至少一个氧原子作为环成员的5-或6-元杂环基，并且其 余取代基R1-R4、X和Y具有上面给出的含义，所述化合物任选呈一 种其立体异构体，优选对映体或非对映体，其外消旋体形式，或呈至 少两种其立体异构体，优选对映体和/或非对映体以任何混合比例的混 合物形式，或其相应的盐，或相应的溶剂化物。
还优选地，本发明活性物质联合包含一种或多种上面通式I所示取 代的甲醇化合物，其中X代表任选至少单取代的苯基或任选至少单取 代的噻吩基，其中在每一情况下，取代基独立地选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、至少部分氟代的直链或支链C1-4烷基、 氟原子、氯原子和溴原子，优选任选至少单取代的苯基或任选至少单 取代的噻吩基，其中在每一情况下，取代基独立地选自甲基、甲氧基、 三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子，并且其余取代基R1-R6和Y具 有上面给出的含义，所述化合物任选呈一种其立体异构体，优选对映 体或非对映体，其外消旋体形式，或呈至少两种其立体异构体，优选 对映体和/或非对映体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的盐， 或相应的溶剂化物。
还优选地，本发明活性物质联合包含一种或多种上面通式I所示取 代的甲醇化合物，其中Y代表选自下列的唑类基团：
a)通式(a)所示吡唑：
其中R7代表直链或支链C1-12烷基、苄基或下式所示基团：
其中n＝1或2，且
R8代表氢原子、甲基或卤素原子，优选为氢原子、甲基、溴原子 或氯原子，
b)以下通式所示咪唑
其中R9代表氢原子、C1-12烷基、苄基或通式(b1)所示基团：
R10-(CH2)n-
(b1)
其中n是2、3或4，且R10代表哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲基氨基或甲基酯基团，
和
下式所示咪唑：
并且其余取代基R1-R6和X具有上面给出的含义，
所述化合物任选呈一种其立体异构体，优选对映体或非对映体， 其外消旋体形式，或呈至少两种其立体异构体，优选对映体和/或非对 映体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的盐，或相应的溶剂化 物。
在更优选的本发明实施方案中，本发明活性物质联合包含一种或 多种上面通式I所示取代的甲醇化合物，其中
R1代表氢原子；直链或支链C1-4烷基；直链或支链C2-4链烯基； 5-或6-元脂环族基团，所述脂环族基团可含有1或2个氮原子作为环成 员，和/或可以被1、2、3或4个可相同或不同的直链或支链C1-4烷基 取代；或苯基；
R2代表氢原子；5-或6-元脂环族基团，所述脂环族基团可任选含 有1、2或3个氮原子作为环成员，可以被1、2、3或4个可相同或不 同的直链或支链C1-4烷基取代和/或可经由直链或支链C1-4-烷基键合； NR3R4-部分，所述部分可经由直链或支链C1-4亚烷基键合；或NR5R6- 部分，所述部分可经由直链或支链C1-4亚烷基键合；
R3和R4相同或不同，并且彼此独立地代表直链或支链C1-4烷基； 或未取代的苄基；
R5和R6与桥接氮原子一起代表饱和、未取代的、任选含有一个氧 原子作为环成员的5-或6-元杂环基，
X代表可被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基或可被1、2或3 个取代基取代的噻吩基，其中在每一情况下，取代基可独立地选自直 链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、至少部分氟代的直链或 支链C1-4烷基、氟原子、氯原子和溴原子；且
Y代表选自下列的唑类基团：
a)通式(a)所示吡唑：
其中R7代表直链或支链C1-12烷基、苄基或下式所示基团：
其中n＝1或2，且
R8代表氢原子、甲基或卤素原子，优选为氢原子、甲基、溴原子 或氯原子，
b)以下通式所示咪唑
其中R9代表氢原子、C1-12烷基、苄基或通式(b1)所示基团：
R10-(CH2)n-
(b1)
其中n是2、3或4，且R10代表哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲基氨基或甲基酯基团，
和
下式所示咪唑：
所述化合物任选呈一种其立体异构体，优选对映体或非对映体，其外 消旋体形式，或呈至少两种其立体异构体，优选对映体和/或非对映体 以任何混合比例的混合物形式，或其相应的盐，或相应的溶剂化物。
在还更优选的本发明实施方案中，本发明活性物质联合包含一种 或多种上面通式I所示取代的甲醇化合物，其中
R1代表氢原子；直链或支链C1-4烷基；乙烯基；环己基；N-甲基- 哌啶基；或苯基；
R2代表氢原子；5-或6-元脂环族基团，所述脂环族基团可任选含 有1、2或3个氮原子作为环成员，可以被1、2、3或4个可相同或不 同的直链或支链C1-4烷基取代和/或可经由直链或支链C1-4-烷基键合； NR3R4-部分，所述部分可经由直链或支链C1-4亚烷基键合；或NR5R6- 部分，所述部分可经由直链或支链C1-4亚烷基键合；
R3和R4相同或不同，并且彼此独立地代表直链或支链C1-4烷基；
R5和R6与桥接氮原子一起代表饱和、未取代的、任选含有一个氧 原子作为环成员的5-或6-元杂环基，
X代表可被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基或可被1、2或3 个取代基取代的噻吩基，其中在每一情况下，取代基可独立地选自甲 基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子；且
Y代表选自下列的唑类基团：
a)通式(a)所示吡唑：
其中R7代表直链或支链C1-12烷基、苄基或下式所示基团：
其中n＝1或2，且
R8代表氢原子、甲基或卤素原子，优选为氢原子、甲基、溴原子 或氯原子，
b)以下通式所示咪唑
其中R9代表氢原子、C1-12烷基、苄基或通式(b1)所示基团：
R10-(CH2)n-
(b1)
其中n是2、3或4，且R10代表哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲基氨基或甲基酯基团，
和
下式所示咪唑：
所述化合物任选呈一种其立体异构体，优选对映体或非对映体，其外 消旋体形式，或呈至少两种其立体异构体，优选对映体和/或非对映体 以任何混合比例的混合物形式，或其相应的盐，或相应的溶剂化物。
在还更特别优选的本发明实施方案中，本发明活性物质联合包含 一种或多种通式I所示取代的甲醇化合物，
其中
R1代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、 正丁基、乙烯基、环己基、N-甲基-哌啶基或苯基，
R2代表氢原子、二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、 甲基-苄基-氨基乙基、吗啉基乙基、二异丙基氨基乙基、二甲基氨基丙 基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吗啉基丙基、N-甲基-2-哌啶基、N- 乙基-2-哌啶基、N-丙基-2-哌啶基、N-甲基-2-吡咯烷基、N-乙基-2-吡咯 烷基、N-丙基-2-吡咯烷基或2-二甲基氨基乙基-1-甲基，
X代表苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基苯基、2-氯-苯基、 3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-三氟甲基 -苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基 -苯基、4-甲氧基-苯基、3，4，5-三-甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，4-二 氯-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、 5-溴-噻吩-2-基或4-溴-噻吩-2-基，
Y代表选自下列的唑类基团：
a)通式(a)所示吡唑：
其中R7代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，
R8代表氢原子、甲基、溴原子或氯原子，
b)以下通式所示咪唑
其中R9代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十 一烷基、正十二烷基、苄基或通式(b1)所示基团：
R10-(CH2)n-
(b1)
其中n是2、3或4，且R10代表哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲基氨基或甲基酯基团，
和
(c)下式所示咪唑：
在最特别优选的本发明实施方案中，本发明活性物质联合包含一 种或多种选自下列的取代的甲醇化合物作为组分(A)：
[1]2-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[2]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[3]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[4]2-{3-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[5]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[6]2-{4-氟-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[7]2-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，
[8]2-{3-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[9]2-{3-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-丙基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[10]1-丁基-2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1H-咪唑，
[11]2-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基-4-甲氧基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[12]2-{3-氯-α-甲基-α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[13]2-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-丙基-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-十二 烷基-1H-咪唑，
[14]1-丁基-2-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}-1H-咪 唑，
[15]1-甲基-2-{α-甲基-α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]-3-(三氟甲基)苄基}-1H- 咪唑，
[16]2-{α-环己基-3，4-二氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，
[17]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-丙基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[18]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[19]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[20]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-[2-(N-哌啶基)乙 基]-1H-咪唑，
[21]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-[2-(N-哌啶基)丙 基]-1H-咪唑，
[22]1-(3-氰基丙基)-2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-咪唑，
[23]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基}-1-甲 基-1H-咪唑，
[24]1-苄基-2-{α-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-氯苄基}-1H-咪唑，
[25]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-7-甲基-6，7，8，9-四 氢-1H-咪唑[1，5-a][1，4]二氮杂，
[26]2-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-7-甲基-6，7，8，9-四氢-1H-咪 唑[1，5-a][1，4]二氮杂，
[27]1-丁基-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[28]5-{α-(4-氯苯基)-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[29]1-丁基-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄基}-1H-吡 唑，
[30]1-丁基-5-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡唑，
[31]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[32]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[33]1-甲基-5-{α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[34]1-甲基-5-{α-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[35]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲基- 1H-吡唑，
[36]4-溴-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[37]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡唑，
[38]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[39]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[40]4-氯-5-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[41]5-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[42]5-{3-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[43]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[44]5-{2-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[45]1-甲基-5-{α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[46]1-甲基-5-{α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[47]5-{α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[48]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[49]5-{α-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[50]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[51]2-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[52]2-{3-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[53]2-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-乙基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[54]2-{α-丁基-3-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[55]2-{α-环己基-4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[56]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-氟-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[57]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，
[58]2-{2-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[59]2-{3-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[60]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，
[61]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基-4-甲氧基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[62]2-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[63]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[64]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基-4-(三氟甲基)苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，
[65]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[66]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[67]2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[68]2-{α-丁基-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，
[69]1-丁基-2-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1H-咪唑，
[70]1-丁基-2-{α-丁基-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄基}- 1H-咪唑，
[71]1-丁基-2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-咪唑，
[72]1-丁基-2-{α-丁基-2，4-二氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-咪 唑，
[73]1-丁基-2-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}-1H-咪 唑，
[74]2-{4-氯-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[75]1-甲基-2-{α-甲基-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}-1H- 咪唑，
[76]2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[77]2-{α-丁基-3，4-二氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[78]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，
[79]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，
[80]2-{α-环己基-3，4-二氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，
[81]2-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-α-[2-(N-哌啶基)乙 基]-1H-咪唑，
[82]2-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-[2-(N-哌啶基)丙 基]-1H-咪唑，
[83]2-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基}-1-甲 基-1H-咪唑，
[84]1-丁基-5-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[85]1-丁基-5-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡唑，
[86]5-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[87]5-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[88]1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡唑，
[89]1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[90]5-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[91]5-氯-5-{4-氯-α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[92]1-甲基-5-{α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[93]1-甲基-5-{α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，
[94]4-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[95]4-{4-氯-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[96]4-{4-氯-α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[97]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[98]4-{4-氯-α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[99]4-{4-氯-α-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[100]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[101]4-{α-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[102]4-{4-氯-α-[3-(N-吗啉基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[103]4-{4-氯-α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[104]2-(α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[105]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[106]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[107]2-(3-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[108]2-(4-氟-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[109]2-[α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[110]2-[α-羟基-4-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[111]2-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[112]2-(3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[113]1-丁基-2-[α-羟基-4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑，
[114]1-丁基-2-(3，4-二氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[115]1-丁基-2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[116]1-丁基-2-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-咪唑，
[117]1-十二烷基-2-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-咪唑，
[118]2-(α-丁基-3-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[119]2-(3-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[120]2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[121]2-[4-氯-α-羟基-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[122]2-(4-氯-α-乙基-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[123]2-(α-丁基-4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[124]2-(α-环己基-4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[125]2-(2-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[126]2-(α-丁基-2-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[127]2-[α-羟基-α-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[128]2-[α-丁基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[129]2-[α-环己基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[130]2-[α-羟基-α-甲基-4-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，
[131]2-(4-氟-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[132]2-(α-羟基-α-甲基-4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[133]2-(3，4-二氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[134]2-(α-丁基-3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[135]2-(α-环己基-3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[136]2-(α-羟基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，
[137]1-丁基-2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1H-咪唑，
[138]1-丁基-2-(α-丁基-4-氯-α-羟基苄基]-1H-咪唑，
[139]1-丁基-2-[4-氯-α-羟基-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基]-1H-咪唑，
[140]1-丁基-2-(α-丁基-α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-咪唑，
[141]1-丁基-2-(α-丁基-2-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[142]1-丁基-2-[α-乙基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑，
[143]1-丁基-2-(α-丁基-2，4-二氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[144]2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，
[145]2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-咪唑，
[146]2-(α-丁基-α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-十二烷基-1H-咪唑，
[147]1-苄基-2-[α-丁基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑，
[148]1-苄基-2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1H-咪唑，
[149]1-(2-氰基乙基)-2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[150]1-(3-氨基丙基)-2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[151]3-[2-(3-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]丙酸，
[152]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，
[153]丙酸3-[2-(3-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]甲基酯
[154]2-(α-羟基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，
[155]2-(α-羟基-4-甲基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，
[156]2-(α-羟基-4-甲氧基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，
[157]2-(3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，
[158]丙酸3-{2-(α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基}-甲基酯，
[159]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑，
[160]1-(3-氰基丙基)-2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，
[161]4-[2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]丁酸，
[162]丁酸4-[2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]-甲基酯，
[163]1-丁基-5-(α-羟基苄基)-1H-吡唑，
[164]5-(4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[165]5-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[166]1-丁基-5-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-吡唑，
[157]4-溴-5-(α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[168]5-[α-(4-氯苯基)-α-羟基苄基]-1-甲基-1H-吡唑，
[169]1-丁基-5-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1H-吡唑，
[170]5-(α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[171]5-(α-羟基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[172]1，3-二甲基-5-(α-羟基-α-甲基苄基)-1H-吡唑，
[173]1-丁基-5-(α-羟基-α-乙烯基苄基)-1H-吡唑，
[174]1-丁基-5-(4-氯-α-羟基-α-乙烯基苄基)-1H-吡唑，
[175]4-氯-5-(α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[176]5-(α-羟基-2-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[177]5-(3-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[178]5-(α-羟基-4-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[179]5-(2-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[180]5-(α-羟基-4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，
[181]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，
[182]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬 酸盐，
[183]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，
[184]2-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-咪唑，
[185]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H- 吡唑，
[186]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H- 吡唑，
[187]5-{5-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[188]5-{4-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[189]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-α-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H- 吡唑，
[190](±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)-1-(甲基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[191](±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)-1-(甲基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[192](+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[193](-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，
[194](+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑 柠檬酸盐，
[195](-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑 柠檬酸盐，
[196](+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑- D-双甲苯甲酰基酒石酸盐，
[197](-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑 D-双甲苯甲酰基酒石酸盐，
[198]5-(α-羟基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，
[199]5-(α-羟基-3-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，
[200]5-(α-羟基-5-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，
[201]5-(5-溴-α-羟基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，
[202]5-(4-溴-α-羟基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，
[203]5-(α-羟基-α-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，
[204]5-{α-[2-(二甲基氨基-)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，
[205]5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，
[206](+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸 盐，和
[207](-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸 盐。
优选地，化合物[204]、[205]、[206]和[207]可以从上述作为组分(A) 的化合物组中排除。
通式I所示取代的甲醇化合物、其立体异构体、相应的盐和相应的 溶剂化物的制备可以通过描述在例如EP 0289380、US 5,017,596、WO 99/52525(US 6,410,582)和WO 99/07684(US 6,118,009)中的试剂和方法 来完成。旋光拆分所述化合物，即制备或分离相应的立体异构体的方 法描述在例如WO 99/02500(US 6,187,930)和WO 97/20817(US 5,849,931)中。这些出版物的相应部分由此引入本文以供参考并且形成 本申请公开的一部分。
上面通式I所示取代的甲醇化合物的生理可接受盐可以通过本领 域技术人员已知的常规方法制得。这些通式I所示取代的甲醇化合物的 优选可药用盐是柠檬酸盐或双甲苯甲酰基酒石酸盐。通常还包括无机 酸或有机酸的加成盐，例如草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和氢醌硫酸 盐。此外，应当理解，术语“盐”包括任何形式的本发明活性物质联 合的活性化合物，其中活性化合物是以离子或带电荷形式存在，并且 与相应的抗衡离子(阳离子或阴离子)偶合或者在溶液中。术语“盐”还 包括本发明活性物质联合的活性化合物与其它离子或分子的络合物， 特别是经由离子相互作用而络合的络合物。
在本发明上下文中，应当理解，术语“生理可接受盐”特别包括 与生理可耐受酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理可耐受的，尤 其是当用于人和/或哺乳动物时生理可耐受的无机酸或有机酸形成的 盐，或者与至少一种生理可耐受的，尤其是当用于人和/或哺乳动物时 生理可耐受的离子，优选无机离子，优选阳离子形成的盐。特定酸的 生理可耐受盐的实例是下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、 甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳 酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢-6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精 酸)、一甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-氨基苯甲 酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、 乙酰基甘氨酸、乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。特定碱的生理 可耐受盐的实例是碱金属和碱土金属的盐和/或具有{NHxR4-x]+-离子的 盐，其中x是0、1、2、3或4，并且R代表直链或支链C1-4烷基。
至于本发明活性物质联合的组分A化合物，优选的盐是生理可耐 受酸的盐。对于组分A的特定化合物，特别优选的盐是柠檬酸盐。
对于本发明来说，术语阿片样物质包括对一种或多种阿片样物质 受体例如μ-阿片样物质受体、δ-阿片样物质受体和/或κ-阿片样物质受 体具有亲和力的物质。优选的是对这些受体起激动剂或部分激动剂作 用以及起混合激动剂/拮抗剂作用的阿片样物质。还优选的是，如果单 独使用或者与组分(B)的其它化合物联合使用时，起拮抗剂作用的化合 物。
本发明药物活性物质联合的组分(B)的适宜的阿片样物质及其制备 方法，对于本领域的技术人员来说是众所周知的，例如参见E. Friderichs，T.Christoph和H.Buschmann，“止痛药和解热药”， Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第六版，Wiley-VCH Verlag GmbH，Weinheim 2000，27-45页。阿片样物质14-甲氧基甲基二 氢吗啡酮例如描述于出版物M.A.King等人，Eur.J.of Pharmacology， 459(2003)，203-209中。据此将各自的描述引用作为参考并形成本公开 的部分内容，尤其是作为本发明活性物质联合的组分(B)的阿片样物质 的选择来源。
优选地，本发明活性物质联合包含作为组分(B)的至少一种具有弱 止痛效力的阿片样物质，所述阿片样物质优选选自可待因、右丙氧芬、 双氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、洛哌丁胺、美普他酚、那布啡、 哌替啶、替利定、曲马多、维米醇和这些化合物的相应的生理可接受 盐。
虽然本发明活性物质联合和组分A的任何化合物都不会产生有关 成瘾的担忧，还可以优选的是，包括除了本发明活性物质联合以外的 或者作为组分(B)的阿片样物质拮抗剂例如纳洛酮或纳曲酮。
如果本发明活性物质联合包含作为组分(B)的具有弱止痛效力的阿 片样物质，组分(B)与组分(A)的摩尔比为1∶1-1∶20，优选1∶1-1∶10， 更优选1∶1-1∶5。
还优选地，本发明活性物质联合包含一种或多种具有中等至强止 痛效力的阿片样物质止痛剂，所述阿片样物质止痛药优选选自阿芬太 尼、丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、 唉托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左美沙酮、左醋美 沙朵、左啡诺、吗啡、烯丙吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌 腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼及其相应的生理可接受盐。
如果本发明活性物质联合包含作为组分(B)的具有中等至强止痛效 力的阿片样物质，组分(B)与组分(A)的摩尔比为1∶1-1∶400，优选1∶1 -1∶200，更优选1∶1-1∶10，最优选1∶1-1∶5。
本发明活性物质联合的组分(B)的阿片样物质止痛剂的生理可接受 盐也是本领域技术人员熟知的，并且可以优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、 硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。通常包括无机酸或 有机酸的加成盐，例如草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和氢醌硫酸盐。 此外，应当理解，术语“盐”包括任何形式的本发明活性物质联合的 活性化合物，其中活性化合物是以离子或带电荷形式存在，并且与相 应的抗衡离子(阳离子或阴离子)偶合或者在溶液中。术语“盐”还包括 本发明活性物质联合的活性化合物与其它离子或分子的络合物，特别 是经由离子相互作用而络合的络合物。
在本发明上下文中，应当理解，术语“生理可接受盐”特别包括 与生理可耐受酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理可耐受的，尤 其是当用于人和/或哺乳动物时生理可耐受的无机酸或有机酸形成的 盐，或者与至少一种生理可耐受的，尤其是当用于人和/或哺乳动物时 生理可耐受的离子，优选无机离子，优选阳离子形成的盐。特定酸的 生理可耐受盐的实例是下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、 甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳 酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢-6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精 酸)、一甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-氨基苯甲 酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、 乙酰基甘氨酸、乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。特定碱的生理 可耐受盐的实例是碱金属和碱土金属的盐和/或具有{NHxR4-x]+-离子的 盐，其中x是0、1、2、3或4，并且R代表直链或支链C1-4烷基。
本发明活性物质联合的组分(B)的活性物质和/或组分(A)的活性物 质各自也可以以两种或多种不同盐的混合物形式存在。
如果组分(A)的活性物质是碱性的而组分(B)的活性物质是酸性的 或者反之亦然，则两个组分相互之间可以至少部分形成盐。这些盐可 以按照本领域技术人员众所周知的常规方法制备，例如通过把两种组 分溶解于适宜的溶剂中然后将溶剂蒸发。
因此，在本发明的另一个优选的实施方案中，组分(A)和组分(B) 至少部分地以所述两种组分之间所形成的盐的形式存在。
本发明活性物质联合适合给药于人，包括婴幼儿、儿童和成人， 以及动物。
优选地，给药于患者的组分(A)的活性物质的总量，以游离化合物 形式计，在24小时内不超过800mg。
优选地，给药于患者的组分(B)的活性物质的总量，以游离化合物 形式计，在24小时内不超过200mg。
优选地，本发明活性物质联合以上面限定的摩尔比，并且在前面 给定的每天最高给药剂量限制内，包含组分(A)和(B)。
药物活性物质，特别是阿片样物质，可以是滥用对象。例如，与 以相同剂量口服给药相比，当胃肠外给药，特别是静脉内给药时，一 定剂量的阿片样活性物质的效力通常更强。因此，对于包含阿片样活 性物质的口服药物制剂，通常的滥用方式包括从制剂中提取阿片样物 质，然后静脉内注射。
因此，在本发明另一个优选的实施方案中，活性物质联合还包含 作为组分(C)的，适于减轻或甚至阻止组分(A)和/或组分(B)的活性物质 滥用的一种或多种药剂。
如果这样的抗滥用剂存在于本发明活性物质联合中，它们以这样 的形式被包括在内，也就是，如果将活性物质联合根据其目标给药途 径对患者给药，则它们根本不释放或者它们不发挥出其抗滥用效果。
然而，如果本发明活性物质联合或—分离后—一种其组分经由不 是目标给药途径的途径给药，则所述抗滥用剂将发挥其作用从而减轻 或甚至阻止滥用。
特别适用于减轻或阻止阿片样物质滥用的药剂是例如这样的阿片 样物质拮抗剂，即，如果口服给药，它们具有很小作用或者没有任何 作用，但是如果与提取后的阿片样物质一起胃肠外给药，则它们能够 阻断阿片样物质的效果。合适的阿片样拮抗剂可优选选自：左洛啡烷、 纳洛酮、纳曲酮及其相应的生理可接受盐。
其它抗滥用剂包括厌恶剂(aversive agent)例如苦味剂、刺激剂、 催吐剂和/或呕吐剂以及胶凝剂。
在本发明活性物质联合中用作组分(C)的抗滥用剂的种类和数量以 及其与组分(A)和/或(B)一起使用的制剂方式，取决于欲减轻或阻止的 滥用种类，例如胃肠外、鼻内或口服滥用。可以使用不同制剂模式和/ 或来自相同类别或不同类别的不同抗滥用剂来减轻或消除一种以上的 滥用，例如，本发明活性物质联合可以包含适用于减轻或阻止胃肠外 滥用的一种药剂以及适用于减轻或阻止经鼻滥用的一种药剂。
本发明活性物质联合的组分(C)的合适的阿片样物质拮抗剂及其制 备方法是本领域技术人员众所周知的，例如参见E.Friderichs，T. Christoph and H.Buschmann，“止痛药和解热药”，Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第六版，WileyVCH Verlag GmbH，Weinheim 2000，45-47页。适用于减轻或阻止不同途径的活性物 质滥用的阿片样物质拮抗剂以及其它抗滥用剂，将其引入药物制剂内 的合适的量和方法也是本领域技术人员已知的，参见EP 1 201 233、 WO 03/013476和WO 99/32120。
上述出版物的相应部分由此引入本文以供参考并且形成本申请公 开的一部分。
在另一个方面，本发明涉及药物，所述药物包含本发明活性物质 联合以及任选的至少一种另外的活性物质和/或任选的至少一种辅助物 质。
优选地，本发明药物适于治疗疼痛，特别是适于治疗选自下列的 疼痛：神经病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、手术后疼痛、慢性下背 疼痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢疼痛、中枢性疼痛、牙痛、耐 药性疼痛、内脏疼痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、分娩和生产期间的疼 痛、烧伤导致的疼痛、晒伤导致的疼痛、分娩后(post partum)疼痛、偏 头痛、绞痛、泌尿生殖道相关疼痛、膀胱炎导致的疼痛和感受伤害性 疼痛。本发明药物还优选适于预防和/或治疗尿失禁。此外，本发明药 物也适于预防和/或治疗神经原性炎症。
本领域技术人员理解，本发明活性物质联合的组分(A)和(B)可以同 时给药或彼此依次给药，因此在每一情况中，组分(A)和(B)可以经由相 同或不同途径给药，例如口服给药或胃肠外给药，优选地，组分(A)和 (B)在一个并且相同的给药形式中同时给药。
本发明的另一个方面涉及本发明药物活性物质联合在制备用于治 疗疼痛的药物中的应用，所述药物优选用于治疗选自下列的疼痛：神 经病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、手术后疼痛、慢性下背疼痛、丛 集性头痛、疱疹神经痛、幻肢疼痛、中枢性疼痛、牙痛、耐药性疼痛、 内脏疼痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、分娩和生产期间的疼痛、烧伤导 致的疼痛、晒伤导致的疼痛、分娩后(post partum)疼痛、偏头痛、绞痛、 泌尿生殖道相关疼痛、膀胱炎导致的疼痛和感受伤害性疼痛。本发明 的另一个方面是，本发明活性物质联合在制备用于预防和/或治疗尿失 禁的药物中的应用。本发明的另一个方面是，本发明活性物质联合在 制备用于预防和/或治疗神经原性炎症的药物中的应用。
本发明的另一个方面涉及不同药物形式的药物制剂，其中包含本 发明活性物质联合以及任选的至少一种另外的活性物质和/或任选的至 少一种辅助物质。
本发明药物制剂优选适于口服或胃肠外给药，更优选适于口服、 静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、透皮、经粘膜或经鼻给 药。
适于口服给药的本发明药物制剂优选选自片剂、糖锭剂、胶囊剂、 滴剂、凝胶剂、汁剂、糖浆剂、溶液和悬浮液。用于口服给药的本发 明药物制剂还可以呈多颗粒形式，优选丸或颗粒形式，任选压制成片 剂，填充到胶囊内或者悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技 术人员已知的。
各药物制剂还可以—根据其给药途径—包含一种或多种本领域技 术人员已知的辅助物质。本发明药物制剂可以根据本领域技术人员已 知的标准方法制备，例如参见以下文献中的内容表格：“药物：剂型 科学(Pharmaceutics：the Science of Dosage Forms)”，第二版，Aulton， M.E.(Ed.)Churchill Livingstone，Edinburgh(2002)；“药物工艺大全 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)”，第二版，Swarbrick， J.和Boylan J.C.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.纽约(2002)；“现代药物 (Modern Pharmaceutics)”，第四版，Banker G.S.和Rhodes C.T.(Eds.) Marcel Dekker，Inc.纽约2002和“工业药学理论和实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)”，Lachman L.，Lieberman H.和 Kanig J.(Eds.)，Lea&Febiger，Philadelphia(1986)。各自的描述引入本 文以供参考并且形成本申请公开的一部分。
在本发明的一个实施方案中，药物制剂包含至少部分地呈缓释形 式的组分(A)和(B)中的一种或两种。优选地，本发明药物制剂包含至少 部分地呈缓释形式的组分(B)。
通过引入至少部分地或完全呈缓释形式的这些组分中的一种或两 种，能够延长它们的作用持续时间，从而发挥这样的缓释形式的有意 效果，例如在血液中保持均衡浓度。
合适的缓释形式以及用于其制备的材料和方法是本领域技术人员 已知的，例如参见以下文献中的内容表格：“改进释放的药物释放工 艺(Modified-Release Drug Delivery Technology)”，Rathbone，M.J. Hadgraft，J.和Roberts，M.S.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，纽约(2002)； “药物控制释放工艺手册(Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology)”，Wise，D.L.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.纽约， (2000)；“控制药物释放(Controlled Drug Delivery)”，Vol.I，Basic Concepts，Bruck，S.D.(Ed.)，CRC Press Inc.，Boca Raton(1983)和 Takada，K.和Yoshikawa，H.，“口服药物释放(Oral Drug delivery)”， 控制药物释放大全(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)， Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，纽约(1999)，Vol.2， 728-742；Fix，J.，“口服药物释放，小肠和结肠(Oral drug delivery，small intestine and colon)”，控制药物释放大全(Encylopedia of Controlled Drug Delivery)，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，纽约 (1999)，Vol.2，698-728。各自的描述引入本文以供参考并且形成本申请 公开的一部分。
如果本发明药物制剂包含至少部分地呈缓释形式的组分(A)和(B) 中的至少一种，所述缓释可优选通过施加至少一种包衣或提供包含至 少一种缓释材料的基质来实现。
缓释材料优选基于任选改性的、水不溶性、天然、半合成或合成 聚合物，或天然、半合成或合成蜡或脂肪或脂肪醇或脂肪酸，或这些 上述组分中的至少两种的混合物。
用于制备缓释材料的水不溶性聚合物优选基于丙烯酸树脂，其优 选选自聚(甲基)丙烯酸酯，特别优选聚(甲基)丙烯酸(C1-4)烷基酯、聚(甲 基)丙烯酸(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基酯和/或其共聚物或混合物，非常 特别优选具有2∶1单体摩尔比的丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚 物(Eudragit NE30D)，具有1∶2∶0.1单体摩尔比的丙烯酸乙酯、甲基丙 烯酸甲酯和氯化三甲基铵甲基丙烯酸乙酯的共聚物(Eudragit RS)， 1∶2∶0.2单体摩尔比的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲基铵甲 基丙烯酸乙酯的共聚物(Eudragit RL)，或至少两种上述共聚物的混合 物。这些包衣材料可作为30wt.％乳胶水分散液，即作为Eudragit RS30D、Eudragit NE30D或Eudragit RL30D商购获得，并且还可以 以自身形式用于包衣目的。
在另一个实施方案中，缓释材料基于水不溶性纤维素衍生物，优 选烷基纤维素，特别优选乙基纤维素，或纤维素酯，例如乙酸纤维素。 乙基纤维素水分散液可商购获得，例如以商标Aquacoat或Surelease商购获得。
作为天然、半合成或合成蜡、脂肪或脂肪醇，缓释材料可基于巴 西棕榈蜡、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油单二十二烷酸酯、甘油双三 棕榈酸硬脂酸酯(glycerol ditripalmitostearate)、微晶蜡、鲸蜡醇、鲸蜡 基硬脂醇或至少两种这些组分的混合物。
上述缓释材料聚合物还包含本领域技术人员已知量的常规生理可 接受增塑剂。
合适的增塑剂的实例有，C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇 的亲脂性二酯，例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸 二丁酯或癸二酸二乙酯，亲水性或亲脂性柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙 酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯或柠檬酸乙酰基三乙酯，聚 乙二醇，丙二醇，甘油酯，例如甘油三乙酸酯、Myvacet(乙酰化甘油 单酯和甘油二酯，C23H44O5至C25H47O7)，中链甘油三酯(Miglyol)， 油酸或至少两种所述增塑剂的混合物。Eudragit RS和任选 Eudragit RL的水分散液优选含有柠檬酸三乙酯。缓释材料可包含一种或多种增 塑剂，增塑剂的含量为5-50wt.％，基于聚合物的用量计。
缓释材料还可以包含本领域技术人员已知的其它常规辅助物质， 例如润滑剂、着色色素或表面活性剂。
本发明药物制剂还可以包含肠溶包衣形式覆盖的组分(A)和(B)中 的至少一个，所述肠溶包衣形式根据pH而溶解。由于该包衣，部分或 所有药物制剂可以未溶解地通过胃，并且组分(A)和/或(B)仅在肠道中 释放。肠溶包衣优选在5-7.5的pH下溶解。
肠溶包衣可以基于本领域技术人员已知的任何肠溶材料，例如， 具有1∶1单体摩尔比的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L)、具有1∶2单体摩尔比的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物 (Eudragit S)、具有1∶1单体摩尔比的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物 (Eudragit L30D-55)、具有7∶3∶1单体摩尔比的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯 /甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS)，虫胶，乙酸琥珀酸羟丙基甲基 纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，或至少两种这些组分的混合物，其 还可以任选与上述水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯联合使用，优选与 Eudragit NE30D和/或Eudragit RL和/或Eudragit RS联合使用。
本发明药物制剂的包衣可以通过本领域技术人员已知的常规方法 施用，例如参见Johnson，J.L.，“药片涂层(Pharmaceutical tablet coating)”，涂层技术手册(Coatings Technology Handbook)(第二版)， Satas，D.和Tracton，A.A.(Eds)，Marcel Dekker，Inc.纽约，(2001)，863- 866；Carstensen，T.，“改进药物固体的涂布片剂(Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids)”，Swarbrick，J.(Ed.)，Marcel Dekker， Inc.纽约(2001)，455-468；Leopold，C.S.，“用于结肠药物释放的涂布剂 型(Coated dosage forms for colon-specific drug delivery)”，今日药物 科学与工艺(Pharmaceutical Science & Technology Today)，2(5)， 197-204(1999)，Rhodes，C.T.和Porter，S.C.，涂层(Coatings)，控制药 物释放大全(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery).Mathiowitz，E. (Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，纽约(1999)，Vol.1，299-311。各自的描 述引入本文以供参考并且形成本申请公开的一部分。
在另一个实施方案中，本发明药物制剂包含既呈缓释形式，也呈 非缓释形式的组分(A)和(B)中的一个或两个。通过与即释形式联合，可 以达到高的初始剂量来迅速开始有益效果。之后从缓释形式中缓慢地 释放来防止有益效果减弱。这样的药物制剂对于治疗急性健康问题特 别有用。这可通过例如具有至少一个即释包衣的药物制剂来实现，所 述即释包衣包含组分(A)和(B)中的至少一个，以在对患者给药后迅速开 始有益效果。
已经惊奇地发现，在本发明活性物质联合中，通过与一种或多种 上面给出的通式I所示取代的甲醇化合物联合给药，阿片样物质的药理 效力得到提高。作为该协同作用的结果，阿片样物质的剂量得以降， 并且不希望的副作用发生得较少、更不显著甚至不发生，并且减轻了 耐受性发展的危险，同时至少维持了止痛效力。除此以外，由于施用 这样的阿片样物质止痛组份而导致的戒断症状减轻了或者完全被抑 制，即使与单独给予阿片样物质止痛剂相比，给予的阿片样物质止痛 剂的量没有减少。
药理方法：
A.用小鼠进行的热板试验：
按照G.Woolfe和A.D.MacDonald，J.Pharm.Exp.Ther.1944，80， p.300-307中描述的方法，在雄性Swiss小鼠(重20-25g，Harlan lberica， S.Feliu de Codinas，Barcelona，Spain)中确定本发明活性物质联合的止 痛效力。该出版物的相应描述引入本文以供参考并且形成本申请公开 的一部分。
根据该试验，将小鼠放置在加热至55℃的板上，确定直至小鼠表 现出疼痛征状的时间，所述疼痛征状有例如剧烈和反复的舔爪、跳跃 以及抽回爪。为了防止皮肤损伤的发展，将小鼠在热板上保持不超过 40秒。首先，用未治疗的小鼠进行热板试验以确定其疼痛诱导行为的 基线。10分钟后，将欲测试的载体、活性物质以及本发明活性物质联 合对不同组的小鼠给药。在给药后0.5小时、1小时和2小时，把动物 放置在热板上，测定直至小鼠表现出疼痛征状的时间。基于通过与仅 给予载体的小鼠组进行比较而获得的值，计算活性物质或活性物质联 合的止痛效力。
B.测定戒断症状
根据J.K.Saelens等人.Int.Pharmacodyn.1971，190，p.213-218中 公开的方法，在雄性Swiss albino小鼠(重20-25g，Harlan lberica，S. Feliu de Codinas，Barcelona，Spain)中确定使用阿片样物质治疗后，本 发明活性物质联合对于戒断症状的效果。
通过以下方法在小鼠中发展出阿片样物质依赖性：腹膜内给予本 领域技术人员已知适当剂量的阿片样物质，例如对于吗啡，以5mg/kg/ 天的剂量连续给予4天。之后通过以下方法诱导戒断症状：静脉内给 予本领域技术人员已知剂量的适当阿片样物质拮抗剂，例如，对于吗 啡，在最后一次剂量的阿片样物质的给药完成之后30分钟，给予 2mg/kg纳洛酮。
在给予纳洛酮之后的30分钟期间内，小鼠表现出典型的戒断症 状，即跳跃和摇动(湿狗摇动型)，对其进行计数和记录。
还在连续4天内给予小鼠活性物质联合。在最后一次剂量的活性 物质联合的给药完成之后30分钟，给予2mg/kg纳洛酮，然后近距离 观察小鼠的戒断症状，即跳跃和摇动(湿狗摇动型)，对其进行计数和记 录。
下面借助于实施例来举例说明本发明。这些举例说明仅是举例， 不是限制本发明的一般实质。
实施例：
A.用小鼠进行的热板试验：
如上所述测定本发明活性物质联合在小鼠中的止痛效力，所述活 性物质联合包含作为组分(A)的化合物(±)-5-[α-[2-(二甲基氨基)乙氧基] 苄基]-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐(下文称为西唑来汀柠檬酸盐)和作为组 分(B)的吗啡，并且与给予载体、单独给予西唑来汀柠檬酸盐以及单独 给予吗啡来比较。
活性物质联合以及比较用物质、其给药方式以及各自的量与所测 定的活性一起列在下表A中。
表A： 给予的制剂 剂量 (mg/kg) 给药方式 ％止痛活性 0.5小时1 1小时1 2小时1 载体2 - s.c. 7.8 9.6 6.6 西唑来汀3 20 i.p. 25.8 17.1 23.4 吗啡 5 s.c. 48.6 34.8 15.8 西唑来汀3 + 吗啡 20 + 5 i.p. s.c. 88.8 71.5 30.7
1：给药后时间
2：在注射用水中的5％重量的阿拉伯胶
3：柠檬酸盐形式
s.c.：皮下
i.p.：腹膜内
从表A中可以看出，本发明活性物质联合表现出协同作用。
B.测定戒断症状
如上所述测定活性物质联合对于戒断症状的影响。结果列在表B 中。
表B： 给予的制剂 剂量 (mg/kg/天) 给药4天 给药方式 跳跃次数 摇动次数 载体1 - i.p. 0 0 吗啡 5 s.c. 6.6 16.3 西唑来汀2 + 吗啡 40 + 5 i.p. s.c. 3.1 3.4
1：在注射用水中的5％重量的阿拉伯胶
2：柠檬酸盐形式
i.p.：腹膜内
s.c.：皮下
从表B中给出的值可以看出，通过联合给予取代的甲醇化合物- 组分(A)-西唑来汀柠檬酸盐，通常与给予阿片样物质(在此是吗啡)有 关的戒断症状被显著减轻了，虽然阿片样物质的给药量没有降低。