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1、(10)授权公告号 CN 101507738 B (45)授权公告日 2011.06.29 CN 101507738 B *CN101507738B* (21)申请号 200910074001.X (22)申请日 2009.03.21 A61K 9/08(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 36/16(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61K 127/00(2006.01) (73)专利权人 山西振东泰盛制药有限公司 地址 0。
2、37300 山西省大同市经济技术开发区 湖滨大街 56 号 (72)发明人 刘近荣 (74)专利代理机构 山西太原科卫专利事务所 14100 代理人 朱源 郑晋周 CN 101056616 A,2007.10.17, CN 1616066 A,2005.05.18, CN 101278907 A,2008.10.08, CN 1616067 A,2005.05.18, (54) 发明名称 舒血宁注射液的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种银杏叶提取物制剂的制备方 法， 具体为一种舒血宁注射液的制备方法。 解决现 有技术中存在的银杏叶提取物制成的注射液中有 效成分溶解度低、 贮存期间溶液状态。
3、不稳定的问 题。把聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯加入注射用 水中搅拌至溶液澄清， 配制成重量比例为 2-5 的溶液 ； 再将银杏叶提取物加入该溶液中， 配制 成银杏总内酯浓度为 0.21-0.30 毫克 / 毫升的溶 液 ； 过滤脱炭 ； 加入抗氧剂、 pH 调节剂充分溶解后 精滤 ； 灌封、 灭菌。本发明制备含银杏叶提取物的 舒血宁注射液， 可以大大增加银杏叶提取物在水 中的溶解度， 提高银杏叶提取物在水中的稳定性， 质量稳定， 临床使用方便安全。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李文浩 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 。
4、6 页 CN 101507738 B1/1 页 2 1. 一种注射液的制备方法， 其特征在于 ： 把聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯加入注射用水 中搅拌至溶液澄清， 配制成重量比例为 2-5的溶液 ； 再将银杏叶提取物加入该溶液中， 继 续搅拌至澄清， 配制成银杏总内酯浓度为 0.21-0.30 毫克 / 毫升的溶液 ； 加药用炭处理， 过 滤脱炭 ； 加入抗氧剂、 PH 调节剂充分溶解后精滤 ； 灌封、 灭菌。 权 利 要 求 书 CN 101507738 B1/6 页 3 舒血宁注射液的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种银杏叶提取物制剂的制备方法， 具体为一种舒血宁注射液的制备 。
5、方法。 背景技术 0002 银杏萜内脂类化合物能改善人体呼吸， 提高睡眠质量， 长期使用可以预防与治疗 心血管疾病 . 防止成年人因血管老化引起的高血压、 脑中风、 糖尿病等， 可使成年人尤其在 中老年时期维持正常的心脏输出量以及正常的神经系统功能的天然物质， 使人尽可能保持 正常的细胞生命周期。 0003 现代研究发现， 银杏萜内酯类化合物是从天然药物中提取出的活性最强的 PAF( 血小板活化因子 ) 拮抗剂， 对中枢神经系统可以阻止脑缺血后引起的损伤， 能明显改 善脑缺血状态。银杏叶提取物可以抑制血小板聚集， 降低血液粘度， 改善缺血病人的微循 环， 减少血栓形成， 同时还有抗过敏、 抗炎。
6、、 抗休克作用， 对缺血损伤及器官移植的排斥反应 有保护作用。 0004 目前含有银杏叶提取物的制剂主要有片剂、 胶囊剂、 小容量注射剂， 在众多剂型中 特别是小容量注射剂存在水溶性不好， 和存贮过程中有沉淀物产生、 在低温情况下出现澄 清度不好、 颜色变深等问题。出现这些问题的原因主要为银杏叶提取物在水中的溶解度较 低， 溶解性不足， 随温度、 存贮时间的变化易于产生沉淀物。 发明内容 0005 本发明为了解决现有技术中存在的银杏叶提取物制成的注射液中有效成分溶解 度低、 贮存期间溶液状态不稳定的问题而提供了一种舒血宁注射液的制备方法。 0006 本发明是由以下技术方案实现的， 一种舒血宁注。
7、射液的制备方法， 把聚乙二 醇 -12- 羟基硬脂酸酯加入注射用水中搅拌至溶液澄清， 配制成重量比例为 2-5的溶液 ； 再将银杏叶提取物加入该溶液中， 继续搅拌至澄清， 配制成银杏总内酯浓度为 0.21-0.30 毫克 / 毫升的溶液 ； 加药用炭处理， 过滤脱炭 ； 加入抗氧剂、 PH 调节剂充分溶解后精滤 ； 灌 封、 灭菌。 0007 采用聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯作为增溶剂， 能显著提高银杏叶提取物在水中 的溶解度， 从而大大提高了含有银杏叶提取物在水中的溶解度， 为配制注射剂提供了很好 的方法。 0008 实验结果表明， 采用聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯作为增溶剂， 在室。
8、温条件下， 加 入 2-5聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯， 银杏叶提取物的溶解度即可提高到 1.2mg/ml， 远远 高于现有的舒血宁注射液 ( 含银杏叶提取物 0.14mg/ml)， 使银杏叶提取物在水中由难溶变 成了易溶。 0009 实验结果还表明， 采用聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯溶解含有银杏叶提取物的提 取物， 制备成舒血宁注射液， 在 60、 18-26、 0-4及光照条件下放置六个月， 药液性状未 说 明 书 CN 101507738 B2/6 页 4 发生任何变化。照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定， 药液中内酯 含量也未发生明显变化， 药液稳定可靠。 0。
9、010 聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯与银杏叶提取物投料比的选择 0011 以不同浓度的聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯作为溶剂， 采用上述制备方法制备舒 血宁注射液， 以聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯浓度为 1， 2， 5， 10， 20， 30， 40， 50配制含银杏叶提取物的舒血宁注射液， 测银杏黄酮和内酯含量， 结果以 2 -5的浓 度配制比较适宜， 1的浓度配制， 测得含量较低， 说明溶解不完全， 10 -50的浓度配制 与比较 2 -5， 含量相差不是很明显， 说明 2 -5浓度配制即可达到最佳的溶解效果， 随着浓度的增加而含量变化不明显， 说明部分聚乙二醇 -12- 羟基硬。
10、脂酸酯为投料过量， 未 参与配制， 属无效成分， 因此我们确定了银杏叶提取物与聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯的最 佳配制浓度为 2 -5。不同浓度配制的舒血宁注射液中银杏黄酮和内酯量如下表所示。 0012 表 1 不同浓度配制的舒血宁注射液中银杏黄酮和内酯量 0013 0014 采用聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯配制的舒血宁注射液的安全性研究 0015 在多种剂型中注射剂对安全性要求最高， 因此我们用上述制备方法制得注射液进 行了动物实验， 按不同剂量， 不同给药途径， 以小鼠、 大鼠为实验动物， 最高剂量腹膜内和静 脉给药达到了 10.0g/kg， 给药后观察动物的行为、 饮食习惯、 肾。
11、毒性等， 均无不利影响， 生命 体征正常， 说明本品制得的注射液安全性高。其实验结果如下表所示。 0016 表 2 动物实验结果 0017 说 明 书 CN 101507738 B3/6 页 5 0018 采用聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯配制的舒血宁注射液的稳定性研究为了验证本 发明所制得的注射剂的稳定性， 我们选择同一批注射剂在 60、 18-26、 0-4、 4576lx 光 照条件下进行试验。结果如下表 ： 0019 表 3 注射剂稳定性试验结果 0020 条件 时间(天) 澄明度 鉴别 银杏黄酮的含量 (mg/ml) 银杏内酯的含量 (mg/ml) 60 0 30 90 180 澄。
12、清 澄清 澄清 澄清 阳性 阳性 阳性 阳性 0.847 0.847 0.845 0.842 0.223 0.222 0.220 0.218 18-26 0 30 90 180 澄清 澄清 澄清 澄清 阳性 阳性 阳性 阳性 0.848 0.847 0.844 0.842 0.224 0.223 0.221 0.220 0-4 0 30 90 180 澄清 澄清 澄清 澄清 阳性 阳性 阳性 阳性 0.850 0.848 0.847 0.845 0.224 0.223 0.222 0.221 说 明 书 CN 101507738 B4/6 页 6 4576lx 0 30 90 180 澄清 澄。
13、清 澄清 澄清 阳性 阳性 阳性 阳性 0.852 0.850 0.846 0.843 0.227 0.225 0.223 0.221 0021 经反复实验证明 ： 本发明制备含银杏叶提取物的舒血宁注射液的方法， 可以大大 增加银杏叶提取物在水中的溶解度， 提高银杏叶提取物在水中的稳定性， 在 60、 18-26、 0-4及光照条件下长期放置未产生沉淀物， 质量稳定， 临床使用方便安全。 具体实施方式 0022 实施例 1 0023 银杏叶提取物 ( 含银杏总内酯 8.3 ) 15g 0024 聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯 100g 0025 药用炭 10g 0026 硫脲 ( 抗氧化剂 。
14、) 5g 0027 注射用水 至 5000ml 0028 将 100g 聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯溶于 5000ml 注射用水中， 不断搅拌至全部溶 解， 取银杏叶提取物 15g 在搅拌下加入到聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯溶液中， 银杏叶提取 物迅速溶解。 加入药用炭10g， 搅拌10分钟， 用滤器进行过滤脱炭， 在滤液中加入硫脲5g， 搅 拌使其溶解， 并用稀盐酸或氢氧化钠溶液调 PH 值至 5.0-5.8。将调节好的药液用 0.22m 的滤器进行过滤， 至药液澄清。灌封于 5ml 安瓿中， 共 1000 支， 水浴灭菌， 即得含银杏叶提 取物的舒血宁注射液。取样照舒血宁注射液国家。
15、药品标准内酯含量的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.16mg/ml， 白果内酯为 0.078mg/ml， 总内酯为 0.238mg/ml。 0029 取本注射剂置于 0-4温度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透 明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。 取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.159mg/ml， 白果内酯为 0.078mg/ml， 总内酯为 0.237mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0030 取本注射剂置于 18-26温。
16、度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透 明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。 取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.157mg/ml， 白果内酯为 0.077mg/ml， 总内酯为 0.234mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0031 取本注射剂置于 60温度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.157。
17、mg/ml， 白果内酯为 0.074mg/ml， 总内酯为 0.231mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0032 实施例 2 0033 银杏叶提取物 ( 含银杏总内酯 8.3 ) 18g 0034 聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯 250g 说 明 书 CN 101507738 B5/6 页 7 0035 药用炭 10g 0036 硫脲 5g 0037 注射用水 至 5000ml 0038 将 250g 聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯溶于 5000ml 注射用水中， 不断搅拌至全部溶 解， 取银杏叶提取物 18g 在搅拌下加入到聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯溶液中， 银杏叶提取。
18、 物迅速溶解。 加入药用炭10g， 搅拌10分钟， 用滤器进行过滤脱炭， 在滤液中加入硫脲5g， 搅 拌使其溶解， 并用稀盐酸或氢氧化钠溶液调 PH 值至 5.0-5.8。将调节好的药液用 0.22m 的滤器进行过滤， 至药液澄清。灌封于 5ml 安瓿中， 共 1000 支， 水浴灭菌， 即得含银杏叶提 取物的舒血宁注射液。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.194mg/ml， 白果内酯为 0.097mg/ml， 总内酯为 0.291mg/ml。 0039 取本注射剂置于 0-4温度条件下放置六个月， 取出后观察，。
19、 结果药液仍澄清透 明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。 取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.191mg/ml， 白果内酯为 0.093mg/ml， 总内酯为 0.284mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0040 取本注射剂置于 18-26温度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透 明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。 取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.192mg/ml， 白果内酯为。
20、 0.094mg/ml， 总内酯为 0.286mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0041 取本注射剂置于 60温度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.189mg/ml， 白果内酯为 0.091mg/ml， 总内酯为 0.280mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0042 实施例 3 0043 银杏叶提取物 ( 含银杏总内酯 8.3 ) 16.5g 0044 聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯 17。
21、5g 0045 药用炭 10g 0046 硫脲 5g 0047 注射用水 至 5000ml 0048 将 175g 聚二醇 -12- 羟基硬脂酸酯溶于 5000ml 注射用水中， 不断搅拌至全部溶 解， 取银杏叶提取物 16.5g 在搅拌下加入到聚乙二醇 -12- 羟基硬脂酸酯溶液中， 银杏叶提 取物迅速溶解。 加入药用炭10g， 搅拌10分钟， 用滤器进行过滤脱炭， 在滤液中加入硫脲5g， 搅拌使其溶解， 并用稀盐酸或氢氧化钠溶液调PH值至5.0-5.8。 将调节好的药液用0.22m 的滤器进行过滤， 至药液澄清。灌封于 5ml 安瓿中， 共 1000 支， 水浴灭菌， 即得含银杏叶提 取物。
22、的舒血宁注射液。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.179mg/ml， 白果内酯为 0.090mg/ml， 总内酯为 0.269mg/ml。 0049 取本注射剂置于 0-4温度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透 明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。 取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 说 明 书 CN 101507738 B6/6 页 8 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.177mg/ml， 白果内酯为 0.089mg/ml， 总内酯为 。
23、0.266mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0050 取本注射剂置于 18-26温度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透 明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。 取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.175mg/ml， 白果内酯为 0.087mg/ml， 总内酯为 0.262mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 0051 取本注射剂置于 60温度条件下放置六个月， 取出后观察， 结果药液仍澄清透明， 无任何析出物， 药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量 的测定方法进行测定， 检得每 ml 药液含银杏内酯 A、 B、 C 总和为 0.174mg/ml， 白果内酯为 0.086mg/ml， 总内酯为 0.260mg/ml， 药液中内酯含量未发生明显变化。 说 明 书 。