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1、10申请公布号CN102755628A43申请公布日20121031CN102755628ACN102755628A21申请号201210245954X22申请日20120716A61K38/12200601A61P31/10200601A61K31/49620060171申请人中国科学院微生物研究所地址100101北京市朝阳区大屯路甲3号72发明人张立新宋福行陈彩霞任彪刘雪婷代焕琴郭徽杨娜74专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司11245代理人关畅54发明名称一种抗真菌的药物组合物57摘要本发明公开了一种抗真菌药物组合物。该药物组合物由A和B组成；其中，所述A选自下述至少一种喹喔啉类抗生。
2、素及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐；所述B选自下述至少一种三唑类化合物及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐。体外抗菌试验证明，将泊沙康唑和棘霉素联合应用，表现出很强的协同活性。使双方的用药剂量均降低3264倍，体外实验中仍能保证受试真菌被100清除。这样的组合物将提供联合治疗，对于具有难治性，侵入性的真菌感染是有效的。并且可以因此降低泊沙康唑的用药剂量，减轻患者的经济负担，减轻泊沙康唑的毒性反应，有效降低真菌耐药性的发展。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页1/1页21一种抗真菌药物组。
3、合物，由A和B组成；其中，所述A选自下述至少一种喹喔啉类抗生素及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐；所述B选自下述至少一种三唑类化合物及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐。2根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述A选自下述任意一种物质棘霉素及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐。3根据权利要求1或2所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述B选自下述任意一种物质泊沙康唑及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐。4根据权利要求13中任一项所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述A为棘霉素，所述B为泊沙康唑，所述棘霉素和泊沙康唑的质量比为12516001。5权利要。
4、求14中任一项所述的抗真菌药物组合物在制备用于治疗真菌性感染的药物中的应用。6根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述真菌性感染由下述至少一种真菌引起曲霉菌、镰刀菌和白色念珠菌。7一种用于治疗真菌性感染的药物，其活性成分为权利要求14中任一项所述的抗真菌药物组合物。8根据权利要求7所述的药物，其特征在于所述真菌性感染由下述至少一种真菌引起曲霉菌、镰刀菌和白色念珠菌。权利要求书CN102755628A1/3页3一种抗真菌的药物组合物技术领域0001本发明涉及一种抗真菌的药物组合物。背景技术0002真菌感染，尤其是免疫力低下患者机会性真菌感染的发病率不断上升使真菌感染的治疗面临严峻的挑战。虽然有一。
5、些真菌药物相继问世，给真菌感染治疗带来了新的转机，但同时有关药物治疗耐药的报道也逐渐增多。因此需要发展新的抗真菌治疗方法。0003泊沙康唑一般用于难治性及侵袭性真菌感染或其它药物耐药引起真菌感染。此种感染一般发生在有免疫损害的病人身上，例如器官移植或进行化疗的病人。与抗真菌感染的对照药物氟康唑和伊曲康唑相比，泊沙康唑更能有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的死亡率。但泊沙康唑价格昂贵，并且治疗过程中常伴随一些严重不良反应如胆红素血症，肝脏酶升高，肝细胞损害及恶心呕吐等症状。发明内容0004本发明的目的是提供一种具有协同增效作用的抗真菌药物组合物。0005本发明所提供的抗真菌药物组。
6、合物由A和B组成；其中，所述A选自下述至少一种喹喔啉类抗生素及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐，所述B选自下述至少一种三唑类化合物及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐。0006在某些实施方式中，所述A选自下述任意一种物质棘霉素及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐。0007在某些实施方式中，所述B选自下述任意一种物质泊沙康唑及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐。0008更优选的实施方式中，所述A为棘霉素，所述B为泊沙康唑，两者的质量比为12516001，优选质量比为20016001。0009本发明中所述喹喔啉类抗生素及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐，。
7、可通过微生物发酵、化学改造、化学合成或商业途径得到。0010本发明中所述三唑类化合物及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐可通过化学合成或商业途径得到。0011本发明的另一个目的是提供上述抗真菌药物组合物的应用。0012本发明所提供的应用是其在制备用于治疗真菌性感染的药物中的应用。0013在某些实施方式中，所感染的真菌可以选自但不限于由曲霉菌，镰刀菌，白色念珠菌即白色假丝酵母菌。0014本发明还保护一种用于治疗真菌性感染的药物。0015本发明所保护的药物，其活性成分为本发明的抗真菌药物组合物。0016上述药物可通过口服、外用、注射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮。
8、下、静脉或粘膜组织；或是被其它物质混合或包裹后导入机体。说明书CN102755628A2/3页40017需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体及润滑剂等。0018所述用于治疗真菌性感染的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。0019体外抗菌试验证明，将泊沙康唑和棘霉素联合应用，表现出很强的协同活性。使双方的用药剂量均降低3264倍，体外实验中仍能保证受试真菌被100清除。这样的组合物。
9、将提供联合治疗，对于具有难治性，侵入性的真菌感染是有效的。并且可以因此降低泊沙康唑的用药剂量，减轻患者的经济负担，减轻泊沙康唑的毒性反应，有效降低真菌耐药性的发展。附图说明0020图1为泊沙康唑和棘霉素的协同抗真菌活性结果100抑制真菌生长时组合药物MIC值具体实施方式0021下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。0022下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。0023下述实施例中所用的白色念珠菌CANDIDAALBICANSSC5314/ATCCMYA2876购自于美国标准生物品收藏中心AMERICANT。
10、YPECULTURECOLLECTION。0024实施例1、棘霉素和泊沙康唑的互动抗真菌活性测试0025应用棋盘法对棘霉素和泊沙康唑的互动抗真菌CANDIDAALBICANSSC5314活性进行了测试。具体方法为0026CANDIDAALBICANSSC5314在RPMI1640培养基中，35，湿度80，5CO2的条件下孵育。将棘霉素和泊沙康唑分别溶于DMSO中，至浓度为1MG/ML，于冰箱中贮存待用。为了测定最小抑菌浓度MIC，样品测试时采用二倍稀释法。具体参照美国国家临床实验室标准化委员会NCCLSM27A方案，即“酵母菌液体培养基稀释法抗真菌药物敏感试验方案”。用液体培养基RPMI164。
11、0采用2倍稀释法配制一系列稀释浓度的药液，然后将CANDIDAALBICANSSC5314细胞78L，1104个接种到96孔板中，后加入2L药物溶液。第一个药物泊沙康唑在96孔板上按稀释浓度纵向排布，第二个药物棘霉素按稀释浓度横向排布。35孵育18小时后测试OD值。通过与空白对照的OD值进行比较来确定MIC值。此处MIC值定义为能100抑制真菌生长的最低药物浓度。0027为了确定两个药物A和B之间是协同、相加还是拮抗作用，我们通过抑制浓度系数FICI来判断。FICIMIC药物组合中的A/MICA单独MIC药物组合中的B/MICB单独，如果FICI值050，则表明存在互动活性，若FICI值在05。
12、40之间，则为表明活性相加，若FICI值40，则表明二者之间存在拮抗作用。0028表1协同抗真菌活性测试结果0029说明书CN102755628A3/3页50030结果表明，泊沙康唑浓度为0002UG/ML，棘霉素浓度为0025UG/ML；泊沙康唑浓度为0001UG/ML，棘霉素浓度为005UG/ML；泊沙康唑浓度为00005UG/ML，棘霉素浓度为01UG/ML；泊沙康唑浓度为000025UG/ML，棘霉素浓度为01UG/ML；泊沙康唑浓度为0000125UG/ML，棘霉素浓度为02UG/ML时两个化合物均存在协同抗真菌作用。其中泊沙康唑浓度为000025UG/ML，棘霉素浓度为01UG/ML时，协同抗真菌活性最强。说明书CN102755628A1/1页6图1说明书附图CN102755628A。