技术领域
本发明涉及一种复合电解质制剂及制备方法与应用，尤其涉及一种直接在线使用的复合电解质制剂及其制备方法与应用，属于医疗器械技术领域。
背景技术
血液净化治疗是当人体血液中代谢毒物积聚，依靠自身器官功能不能排除而影响生命时，采用将患者血液引出体外，通过血液透析、血液透析滤过等血液净化设备去除血液中过多的代谢废物或毒物，达到净化血液维持生命的治疗措施。
众所周知，新陈代谢是生命的基本保障，但是，在特定条件下，某些进入机体的物质或机体内异常代谢，会造成机体内一系列病理改变，甚至危及生命，如药物中毒和慢性肾衰等，这些物质即所谓的毒性物质。血液透析设备是指对血液进行超滤处理的仪器，通过超滤处理，血液中的毒物或其他有关物质可被清除至体外。在血液透析过程中，为了达到净化血液和电解质平衡的目的，必须依靠安全、有效的电解质透析液，可以说血液透析净化的生理功能是通过电解质透析液来完成的。
目前临床上应用的含复合电解质的透析液又称透析液A剂，主要由氯化钠，氯化钾、氯化钙、氯化镁及pH调节剂组成。现在市场上供应的A剂有两种型式：
1、液体型。通常为5-12升左右的液体，装于聚乙烯容器中，临床使用比较方便。但由于是水溶液稳定性较差，另外因为是桶装形式，其体积和重量较大，运输和储存成本都很高。
2、粉状型。通常为1-2kg左右塑料袋装粉剂，因为不含水分，所以重量和体积较小，便于储存和运输。但是，因为粉状物比表面积很大，A剂中所含的乙酸成分能穿透包装材质挥发，长期储存pH会发生变化，产品的保质期一般为1年，并且由于粉状剂型不能直接应用，需由医务人员加入透析用水溶解后才能使用，这样既增加了医务人员不必要的工作量，也增加了配制过程中出现误差的机率。
CN1448145A、CN101678110A、CN102512361A、CN1917888A、CN1744884A、 TW516961B等专利申请公布了几种血液透析用制剂及其制备方法，但按照这些专利公开的方法制备的产品在纯净水中呈扩散型溶解，不能保持电解质成分在一定时间段内的恒速释放，因此无法达到控释制剂零级释放的要求。
因此，研究开发一种质量稳定、有效期长、制造、储存运输成本低、使用便利的血液透析产品成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种复合电解质制剂，该制剂具有成本低、储存运输成本低、质量稳定、有效期长、使用便利等优点。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种复合电解质制剂，所述制剂的形状包括但不仅限于球形，柱形但不仅限于圆柱形、方柱形、扁平柱形或多边柱形，片形包括但不仅限于圆片形、环片形、方片形、多层片形、包芯片形；所述制剂中可含有药剂学可接受的粘合剂、赋形剂、pH调节剂及以下重量份的组分：氯化钙1～100、氯化镁5～65、醋酸钠50～200、氯化钠600～1700、氯化钾5～60；所述制剂包括芯核及压制在芯核外部的平衡层；所述芯核中存在pH调节剂与氯化钙、氯化镁、醋酸钠形成的复盐，该复盐在2θ＝28.6°和2θ＝40.7°以及2θ＝84.1°处有X射线衍射特定峰。
上述复合电解质制剂，所述芯核含有以下重量份的组分：氯化钙10～80、氯化镁5～50、醋酸钠50～200、粘合剂0-50、赋形剂0-300、pH调节剂1-80；所述平衡层含有以下重量份的组分：氯化钙0～30、氯化镁0～20、氯化钠600～1600、氯化钾5～50、粘合剂0-100、赋形剂0-300、pH调节剂1-50。
优选的，上述复合电解质制剂，所述制剂为多芯核扁平柱形，其直径在2～20mm、高度 3～20mm、硬度10～100Kg；其中，芯核含有以下重量份的组分：氯化钙10～65、氯化镁5～40、醋酸钠50～200、赋形剂0-300、粘合剂0-50和pH调节剂1-80；平衡层含有以下重量份的组分：氯化钙0-20、氯化镁0-15、氯化钠600-1200、氯化钾10-50、粘合剂0-100、赋形剂 0-100和pH调节剂1-50。
优选的，上述复合电解质制剂，所述制剂为三层片，直径为5～20mm、硬度为10～100Kg；其中，上、下两层为平衡层，其高度分别为2～8mm，中间层为芯核，其高度为2～8mm；所述上、下平衡层含有以下重量份的组分：氯化钙0-20、氯化镁0-10、氯化钠500～1200、氯化钾5～50、赋形剂0-100、粘合剂0-100和pH调节剂1-50，以及前述固体物质总重量1-5％的纯净水；所述芯核含有以下重量份的组分：氯化钙10～65、氯化镁5～50、醋酸钠50～200、赋形剂1-200、粘合剂0-50和pH调节剂1-80，以及前述固体物质总重量1-5％的纯净水。
优选的，上述复合电解质制剂，所述制剂为包芯片形，总直径为5～20mm；其中，包裹芯核的平衡层上、下厚度为1～10mm；周边厚度为0-6mm，硬度为10～100Kg，芯核厚度为 2～8mm，直径为2～18mm，硬度为5～100Kg；所述平衡层含有以下重量份的组分：氯化钙 0-20、氯化镁0-10、氯化钠600～1200、氯化钾5～50、赋形剂0-100、粘合剂0-100和pH调节剂1-50以及前述固体物质总重量1-5％的纯净水；所述芯核含有以下重量份的组分：氯化钙10～65、氯化镁5～50、醋酸钠50～200以及赋形剂1-100、粘合剂0-50、pH调节剂1-80 以及前述固体物质总重量1-5％的纯净水。
上述复合电解质制剂，所述药剂学可接受的粘合剂、赋形剂、pH调节剂及氯化钙、氯化镁、醋酸钠、氯化钠、氯化钾等原辅料含结晶水或不含结晶水。
上述复合电解质制剂，所述粘合剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、壳聚糖中的一种或多种；所述pH调节剂为乙酸或其盐、乳酸或其盐、枸橼酸或其盐、苹果酸或其盐、山梨酸或其盐、氨基酸或其盐中的一种或多种；所述赋形剂为葡萄糖、甘露醇、氯化钠、右旋糖酐、山梨醇或氯化钾中的一种或多种。
一种上述复合电解质制剂的制备方法，该制备方法至少包含pH调节剂与氯化钙、氯化镁、醋酸钠形成复盐的步骤。
上述复合电解质制剂的制备方法，所述pH调节剂与氯化钙、氯化镁、醋酸钠形成复盐的步骤，具体为：将氯化钙、氯化镁、醋酸钠粉碎成细粉混合均匀，置80～200℃范围内加热，物料可呈融合状混合物，继续保温至恒重，在搅拌下缓慢加入pH调节剂进行反应，pH 调节剂和醋酸钠、氯化钙、氯化镁的融合物反应形成复盐。
进一步的，本发明所述复合电解质制剂为扁平柱形时，其制备方法包括如下步骤：
(1)芯核部分的制备
取芯核处方量的氯化钙、氯化镁、醋酸钠、赋形剂、粘合剂和pH调节剂；将氯化钙、氯化镁、醋酸钠粉碎混合均匀，置80～200℃范围内加热，加热过程中物料可呈融溶状混合物，继续保温至物料恒重；在搅拌下缓慢加入pH调节剂进行反应，此时pH调节剂和醋酸钠、氯化钙、氯化镁的融合物反应形成复盐，加入赋形剂，混合均匀，经干法制粒机在 20-60KN压缩力进行压实，经整粒得均匀的融合状芯核颗粒；
(2)平衡层部分的制备
取平衡层处方量的氯化钙、氯化镁、氯化钠、氯化钾、粘合剂、赋形剂和pH调节剂以及总固体物质重量的1～5％的纯净水，进行混合搅拌制粒，颗粒除湿干燥，整粒得均匀的平衡层颗粒；
(3)制剂成型
将芯核颗粒和平衡层颗粒置V型混合机中混合均匀，所制得的颗粒在10KN-100KN的压力下，用冲压式压制机压制成直径在2～20mm、高度3～20mm、硬度10～100Kg的扁平柱形。
复合电解质制剂为三层片形时，其制备方法包括如下步骤：
(1)制备上下平衡层
取上、下平衡层处方量的氯化钠、氯化钾分别粉碎成细粉，置于高速混合机制粒机中，加入处方量赋形剂、粘合剂和pH调节剂进行混合搅拌；一边混合搅拌，一边在室温条件下缓慢加入前述固体物质总重量1-5％的纯净水，混合搅拌制粒，颗粒除湿干燥，整粒备用，得平衡层颗粒；
(2)制备芯核部分
取中间层芯核处方量的氯化钙、氯化镁、醋酸钠、赋形剂、粘合剂和pH调节剂，将氯化钙、氯化镁、醋酸钠粉碎混合均匀，置80-200℃范围内加热，物料可呈融溶状混合物，继续保温至物料恒重时取出，置混合制粒机中，在搅拌下缓慢加入pH调节剂，混合搅拌成干爽颗粒，加入粘合剂、赋形剂进行混合搅拌；一边混合搅拌，一边在室温条件下缓慢前述固体物质总重量1-5％的纯净水，混合搅拌制粒，颗粒除湿干燥，所制得的颗粒整粒备用，得芯核颗粒；
(3)复合电解质制剂成形
取50％量的平衡层颗粒置模具中稍加压缩固定，加入中间层芯核颗粒，稍加压缩固定后再加入剩余50％量的平衡层颗粒，用80KN压力压缩成形，得直径为5～20mm、硬度为 10～100Kg的三层片，其中，上、下两层为平衡层，其高度分别为2～8mm，中间层为芯核，其高度为2～8mm。
复合电解质制剂为包芯片时，其制备方法包括如下步骤：
(1)制备平衡层
取平衡层处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁，粉碎成细粉，加入处方量的粘合剂、赋形剂和pH调节剂，再加入前述总固体物质重量1-5％的纯净水，于高速混合制粒机中，进行混合搅拌制粒，颗粒除湿干燥，整粒备用，得平衡层颗粒；
(2)制备芯核层
取芯核处方量的氯化钙、氯化镁、醋酸钠、粘合剂、赋形剂和pH调节剂，将氯化钙、氯化镁、醋酸钠粉碎混合均匀，置80-200℃范围内加热，物料可呈融溶状混合物，继续保温至物料恒重时取出置混合制粒机中，在搅拌下缓慢加入pH调节剂，混合搅拌成干爽颗粒，所得颗粒加入赋形剂，用V型混合机混合均匀，经干法制粒机在20-60KN压缩力进行压实，得一颗芯核；
(3)复合电解质制剂成形
取50％量的平衡层颗粒置模具中，再加入一颗芯核，稍加压缩固定后再加入剩余50％量的平衡层颗粒，用80KN压力压缩成形得包芯片，其总直径为5～20mm，包裹芯核的平衡层上、下厚度为1～10mm；周边厚度为0-6mm，硬度为10～100Kg，芯核厚度为2～8mm，直径为2～18mm，硬度为5～100Kg。
更进一步的，本发明提供上述复合电解质制剂的应用，即该复合电解质制剂直接在线应用于具有电导度反馈功能的血液透析设备，或直接在线应用于配置一台比例泵的不具备电导度反馈功能的血液透析设备。
对本发明的进一步说明，透析用A剂部分，一般是由氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化镁、乙酸等组成，是一种多组份的混合物，这种粉状混合物因各组分的溶解速度等问题，各种成分不可能均衡等速的释放，因此不具备联机使用的可能。为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究。结果发现：对上述混合物通过改变其化学结构或物理形态可以实现上述目的，并能提高产品的稳定性，如减缓pH值的升高等。
众所周知，复合电解质制剂成分中绝大部分是氯化钠，氯化钠分子结构是一种特定的空间多面体，其粒子分布广，晶粒接触点多，这使得氯化钠在外界力的作用下容易发生晶粒之间的相互吸引而产生融合状固结的现象。因此，氯化钠既是复合电解质制剂中的主要化学成分，也是制作本发明所述复合电解质制剂的骨架成分。本发明复合电解质制剂以氯化钠为骨架结构，在纯净水中，平衡层使溶液中的电解质浓度快速饱和达到平衡，续而在水流的融蚀作用下稳定的释放出芯核中的各种化学组成。本发明复合电解质制剂中，芯核是由电解质成分；氯化钙、氯化镁、醋酸钠和pH调节剂等成分组成。因这几种成分的溶解度很大，通常情况下无法均衡的控制各成分的溶出比例和溶出速度，用本发明方法制备的芯核在平衡层的保护下实现了这个目的。
另外，临床应用的透析A剂一般是用乙酸作为pH调节剂。乙酸是一种有刺激性酸味，可挥发的一元有机酸。在市售的透析A剂商品中，乙酸被均匀的附着在电解质结晶或颗粒表面，因而具有很大的表面积，使乙酸的挥发更容易了。本发明将电解质成分压制成表面很小的固体，并将乙酸等pH调节剂固定在芯核层内，防止了乙酸等pH调节剂的挥发，保证了储存期的pH值可稳定在两年以上。
总之，用本发明方法制备的芯核和平衡层，经高缩压力下形成融合状块/片或其他形状的固体物，如特定构造的扁平柱形、三层片形、包芯片形，其溶解方式也发生了变化，由扩散溶解的方式变为溶蚀作用的方式，通过调整制剂中的化学组成或比例，就可以制备成符合血液净化设备要求的可在线应用的产品。
本发明提供的复合电解质制剂，在临床应用时医务人员不必再行配制即可直接在线应用。所谓“在线”是指由血液净化设备自身备置的纯净水系统提供的纯净水，以连续的方式流过本发明所述复合电解质制剂，得到的液体直接与血液透析机的管线连接即可。从而减轻了医务人员的工作强度，也避免了操作误差造成的风险。随着血液净化技术发展的要求，本发明所述复合电解质制剂的应用将使血液透析机从被动的使用透析液转变成自动的配制透析液，这将是透析产品应用领域上的一大进步。
附图说明
图1实施例1的芯核粒子的数码显微照片
图2实施例1的复合电解质制剂扁平柱形片的结构示意图
图3实施例2的复合电解质制剂三层片的结构示意图
图4实施例3的复合电解质制剂包芯形片的结构示意图
图5实施例1的复合电解质制剂X射线衍射图谱
图6实施例2的复合电解质制剂X射线衍射图谱
图7实施例3的复合电解质制剂X射线衍射图谱
图8比较例1的复合电解质制剂X射线衍射图谱
图9比较例2的复合电解质制剂X射线衍射图谱
图10a实施例1的电解质成分测定的离子色谱图
图10b实施例1的电解质成分测定的离子色谱图
图11a实施例2的电解质成分测定的离子色谱图
图11b实施例2的电解质成分测定的离子色谱图
图12a实施例3的电解质成分测定的离子色谱图
图12b实施例3的电解质成分测定的离子色谱图
图13实施例、比较例和市场产品的释放度曲线
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，以下实施例可以用于解释本发明但不作为本发明保护范围的限定，在本发明所限定的保护范围内还有很多其他实施例将都在本发明的保护范围内。
实施例1本发明所述复合电解质制剂(扁平柱形)及其制备
【处方】
芯核部分
电解质成分：
氯化钙 42.5g
氯化镁 20g
醋酸钠 120g
辅料成分：
乙酸 33g
氯化钠 200g
平衡层部分
电解质成分：
氯化钠 950g
氯化钾 28g
辅料成分：
葡萄糖 20g
柠檬酸 20g
【制备方法】
芯核部分制备：将氯化钙、氯化镁、醋酸钠粉碎成细粉，经120℃加热干燥，物料呈融合状混合物，继续保温至恒重，置混合制粒机中，进行混合搅拌，在室温条件下缓慢加入乙酸，混合搅拌成干爽颗粒，所得颗粒加入其他辅料，用V型混合机混合均匀，经干法制粒机在 20-60KN压缩力进行压实，得芯核颗粒；
平衡层部分制备：取氯化钠、氯化钾粉碎成细粉，加入辅料以及总固体物质重量的1-5％的纯净水，于高速混合制粒机中，进行混合搅拌制粒，颗粒除湿干燥，整粒得均匀的平衡层颗粒；
将芯核颗粒和平衡层颗粒，置V型混合机中混合均匀，所制得的颗粒在80KN的压力下，用冲压式压制机压制成扁平柱形，其直径为8-10mm、长度5-7mm、硬度为25-100Kg。实施例2本发明所述复合电解质制剂(三层片形)及其制备
【处方】
芯核部分
电解质成分：
氯化钙 37.5g
氯化镁 18g
醋酸钠 120g
辅料成分：
乙酸 28g
氯化钠 150g
平衡层部分
电解质成分：
辅料成分：
枸橼酸 25g
【制备方法】
芯核部分制备：芯核部分制备：将氯化钙、氯化镁、醋酸钠粉碎成细粉，经120℃加热干燥，物料呈融合状混合物，继续保温至恒重，置混合制粒机中，进行混合搅拌，在室温条件下缓慢加入乙酸，混合搅拌成干爽颗粒，所得颗粒加入其他辅料以及总固体物质重量1-5％的纯净水，混合搅拌均匀制粒，颗粒除湿干燥，得芯核颗粒；
平衡层部分制备：取氯化钠、氯化钾、枸橼酸粉碎成细粉，加入总固体物质重量1-5％的纯净水，于高速混合制粒机中，进行混合搅拌制粒，颗粒除湿干燥，得平衡层颗粒；
取50％量的平衡层颗粒，置模具中稍加压缩固定后，再加入芯核颗粒，稍加压缩固定后再加入剩余50％量的平衡层颗粒，用80KN压力压缩成形，得三层片，直径为8-10mm；其中，上、下平衡层厚度分别为2-3mm；其中间层芯核厚度为2-3mm、硬度为25-100Kg。
实施例3本发明所述复合电解质制剂(包芯片形)及其制备
【处方】
芯核部分
电解质成分：
氯化钙 32.5g
氯化镁 15g
醋酸钠 120g
辅料成分：
乙酸 30g
氯化钠 150g
平衡层部分
电解质成分：
辅料成分：
柠檬酸 25g
【制备方法】
芯核部分制备：将氯化钙、氯化镁、醋酸钠粉碎成细粉，经120℃加热干燥，物料呈融合状混合物，继续保温至恒重，置混合制粒机中，进行混合搅拌，在室温条件下缓慢加入乙酸，混合搅拌成干爽颗粒，所得颗粒加入其他辅料以及总固体物质重量1-5％的纯净水，混合搅拌均匀制粒，颗粒除湿干燥，得芯核颗粒，用60KN的压力压制成芯核；
平衡层部分制备：取氯化钠、氯化钾、枸橼酸粉碎成细粉，加入总固体物质重量1-5％的纯净水，于高速混合制粒机中，进行混合搅拌制粒，颗粒除湿干燥，得平衡层颗粒；
取50％量的平衡层颗粒，在模具中的随机位置再加入一粒芯核，稍加压缩固定后再加入剩余50％量的平衡层颗粒，用80KN压力压缩成形，得包芯片，其直径为8-10mm，平衡层厚度为2-4mm；其芯片层厚度为2-6mm、直径2-88mm、硬度为25-100Kg。
比较例1
TW516961B公开了两种固体透析用剂，其中，一种固体透析用剂，含有由氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠组成之电解质组合物与pH调节剂作为必须成分，葡萄糖作为任意成分，其具有：a、一含有由氯化钠以及氯化钾所成之群中选择至少一种以作为主成分之核层，以及b、一含有由醋酸钠和氯化钙反应产生之复盐、其他电解质组合物以及pH调节剂以及作为任意成分之葡萄糖之复盐层的二层构造。
另一种固体透析用剂，含有由氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠组成之电解质组合物与pH调节剂以及葡萄糖作为必须成分，其具有：a、一含有由氯化钠以及氯化钾所成之群中选择至少一种以作为主成分之核层(中心)；b、一含有由醋酸钠和氯化钙反应产生之复盐、其他电解质组合物以及pH调节剂之复盐层的(中间层)、以及c、一含有葡萄糖之外层的三层构造。
该发明技术方案中，披露了醋酸钠和氯化钙反应生成复盐，该复盐具有X射线衍射特征峰，复盐均匀的覆盖在核层上。
本发明再现了专利TW516961B实施例1的技术，在搅拌混合皿中加入通过50目筛网的氯化钠250g、氯化钾6.15g、氯化镁4.27g、醋酸钠20.34g和纯净水4.7g，搅拌混合均匀后，一边搅拌一边加热至70℃，加入氯化钙9.07g，继续搅拌，制粒，干燥后整粒，缓慢搅拌下慢慢加入4.9g乙酸，继续缓慢搅拌混合得到制剂。
比较例2
CN1744884A公开了一种透析用固体制剂，其包括电解质组合物、pH调节剂及葡萄糖，电解质组合物包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁及醋酸钠，母粒子由被覆层包覆，被覆层含有在薄膜X射线衍射——CuKα；λ＝1.54058，入射角θ＝1°——中在2θ＝21.3-21.5°及2θ＝27.6-27.8°处具有特定峰的盐，所述盐为葡萄糖与氯化钙和醋酸钠的反应生成物。
本发明再现了专利CN1744884A的技术内容，在搅拌混合机皿中加入氯化钠200g、氯化钾4.8g、氯化钙7.1g、醋酸钠26.6g，葡萄糖30.4g搅拌混合均匀，加入含2.2g葡萄糖、3.3g氯化镁和2.5g水的溶液，经搅拌制粒，干燥后加入3.9g乙酸混合均匀，得到制剂。
测试例1
本发明实施例所制得的芯核，其数码显微照片如图1所示，由此图可见本发明复合电解质制剂的芯核具有被压缩融合状外观。图2、图3、图4为实施例1-3本发明复合电解质制剂结构示意图。其中，图1：图中A为芯核、B为平衡层；图2：图中1为上平衡层、2为芯核层、3为下平衡层；图3：图中A为芯核、B为平衡层。
测试例2
本发明实施例1、2所制得制剂的X射线衍射结果如图5、6、7所示。为了更加明确的了解制备工艺对制剂内在物质组成的影响，使用Bruker D8advance X射线衍射仪，按照 JY/T009-1996X射线衍射法进行测量。由图5、6、7所示在2θ＝28.6°和2θ＝40.7°以及2θ＝84.1°附近检测出特定峰。显示乙酸与醋酸钠、氯化钙和氯化镁反应生成复盐。
测试例3
将比较例1及比较例2所得的制剂，用与测试例2相同的方法进行测量，其X射线衍射结果如图8、9所示在2θ＝28.6°和2θ＝40.7°以及2θ＝84.1°附近未检测出峰。
测试例4
从实施例1的制剂中随机抽取5份样品，每份样品精密称取约18.5克，溶解于500毫升纯净水，再稀释5倍，参照YY0598-2015标准，用ICS-600型号离子色谱分析仪测量Na+、 K+、Mg++、Ca++、Cl-各电解质浓度，测量结果见表1及图10a、图10b。
表1 各电解质成分浓(mmol/L)
从实施例2的制剂中随机抽取5份样品，每份样品精密称取约18.5克，溶解于500毫升纯净水，再稀释5倍，参照YY0598-2015标准，用ICS-600型号离子色谱分析仪测量Na+、 K+、Mg++、Ca++、Cl-各电解质浓度，测量结果见表2及图11a、图11b。
表2 各电解质成分浓(mmol/L)
Na+ K+ Mg++ Ca++ Cl- n＝1 109.2 2.01 0.49 1.56 110.3 n＝2 108.1 2.04 0.50 1.58 109.5 n＝3 107.6 1.98 0.48 1.52 109.9 n＝4 109.3 2.03 0.49 1.57 110.7 n＝5 108.1 1.99 0.48 1.56 109.8 平均值 108.5 2.01 0.49 1.56 110.0 标准偏差 0.75 0.03 0.01 0.02 0.47 变异系数 0.69 1.24 1.43 1.48 0.43
从实施例3的制剂中随机抽取5份样品，每份样品精密称取约18.5克，溶解于500毫升纯净水，再稀释5倍，参照YY0598-2015标准，用ICS-600型号离子色谱分析仪测量Na+、 K+、Mg++、Ca++、Cl-各电解质浓度，测量结果见表3及图12a、图12b。
表3 各电解质成分浓(mmol/L)
Na+ K+ Mg++ Ca++ Cl- n＝1 110.0 1.99 0.48 1.53 110.3 n＝2 108.2 1.99 0.49 1.52 111.6 n＝3 108.6 2.00 0.48 1.56 109.5 n＝4 109.3 2.03 0.49 1.49 110.8 n＝5 109.2 2.01 0.48 1.55 109.5 平均值 109.0 2.00 0.48 1.53 110.3 标准偏差 0.69 0.02 0.01 0.03 0.90 变异系数 0.63 0.87 1.46 1.76 0.82
如表1至3所示：在所有样品中，各电解质成分的含量和均匀性较好。
测试例5
参照中华人民共和国药典2015年版二部附录对控释制剂的释放度测定法对实施例1-3 和比较例1、2及市场产品(MT-F)进行释放度测定，具体检测方法依据国家食品药品监督管理局颁布的YY0598-2015标准，结果(以钾钙镁含量的平均数为测试值)见表4和图13 所示。
表4 实施例和比较例复合电解质释放度测定结果
时间(min) 50min 100min 150min 200min 250min 实施例1 22％ 43％ 63％ 81％ 95％ 实施例2 22％ 44％ 66％ 86％ 95％ 实施例3 24％ 50％ 68％ 86％ 93％ 比较例1 63％ 78％ 89％ 92％ 98％ 比较例2 70％ 86％ 93％ 95％ 97％ MT-F 65％ 79％ 90％ 91％ 97％
由上述实验可知，各实施例所得产品均有恒速释放的效果，能在5小时左右内平缓释放各电解质成分，符合控释制剂的零级速率规律释放；比较例1、2及市场产品前期释放较快有明显的突释现象，后期释放较慢无缓释和控释效果，不能恒速释放电解质成分。
测试例6
临床血液透析时，直接联机使用电解质溶出实验；取实施例1-3复合电解质制剂1200 克，置于带有过滤装置的塑料筒或袋中，模拟透析机制备透析剂A液的工作原理，装置的上口与纯净水联接，下口与比例泵联接，该泵设置的比例应符合透析设备的要求，按时收集制备液，依照中国食品药品监督管理局颁布的YY0598-2015标准中的测定方法，以K+、 Ca++、Mg++为代表测定电解质成分在5小时以内的溶出情况，结果见表5-7。
表5 实施例1复合电解质制剂模拟临床血液透析时溶出结果
K+ Ca++ Mg++ 50(min) 1.71 1.43 0.60 100(min) 1.53 1.42 0.64 150(min) 1.7 1.37 0.58 200(min) 1.63 1.34 0.54 250(min) 1.51 1.34 0.56 平均值 1.62 1.38 0.58
表6 实施例2复合电解质制剂模拟临床血液透析时溶出结果
K+ Ca++ Mg++ 50(min) 1.66 1.79 0.64 100(min) 1.83 1.63 0.62 150(min) 1.79 1.71 0.60 200(min) 1.69 1.60 0.57 250(min) 1.65 1.57 0.54 平均值 1.72 1.66 0.59
表7 实施例3复合电解质制剂模拟临床血液透析时溶出结果
K+ Ca++ Mg++ 50(min) 2.11 1.42 0.54 100(min) 2.06 1.49 0.6 150(min) 1.93 1.48 0.56 200(min) 2.01 1.61 0.64 250(min) 1.91 1.55 0.63 平均值 2.0 1.51 0.59
由上表可知，本发明复合电解质制剂能均匀地溶出电解质，符合临床的要求。
测试例7
取市场MT-F产品、比较例1、比较例2产品，实验方法如测试例6，结果见表8-10。
表8 市场MT-F产品模拟临床血液透析时溶出结果
K+ Ca++ Mg++ 50(min) 5.34 4.94 1.34 100(min) 2.83 1.18 0.52 150(min) 0.78 0.65 0.19 200(min) 0.3 0.3 0.07 250(min) 0.09 0.1 0.03 平均值 1.87 1.43 0.43
表9 比较例1产品模拟临床血液透析时溶出结果
表10 比较例2产品模拟临床血液透析时溶出结果
K+ Ca++ Mg++ 50(min) 6.21 4.27 1.22 100(min) 1.01 1.11 0.30 150(min) 0.7 0.41 0.11 200(min) 0.04 0.01 0.08 250(min) 0.02 0 0.01 平均值 1.59 1.16 0.34
测试例7结果显示，市场产品、比较例1、比较例2产品因电解质溶出不均衡因此临床不具有联机使用的可能。
测试例8
为了探讨产品的稳定性，参照中华人民共和国药典2015年版二部附录稳定性试验指导原则高温试验法和附录pH值测定法，对用碳酸氢钠稀释后的透析液进行测试，结果见表 11。
表11 稳定性试验数据
样品 0天 5天 10天 实施例1 7.38 7.4 7.41 实施例2 7.35 7.38 7.42 实施例3 7.37 7.38 7.4 比较例1 7.32 8.01 8.41 比较例2 7.31 8.03 8.38 MT-F 7.27 7.78 8.33
临床应用的透析液pH值大于7.6时，会影响治疗的正常进行，实施例1-3的pH值均在7.4左右符合临床的要求。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。