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以氨基酸为稳定剂的多西他赛聚合物胶束药物组合物
    技术领域 ：
     本发明涉及以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统及其制备。 背景技术 ：
     聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统， 是有两亲性嵌段聚 合物组成， 临界胶束浓度 (CMC) 低 ( ＜ 100g/ml)， 具有核 - 壳状结构， 其中核为疏水性部 分， 壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的 增溶。载药聚合物胶束往往选择生物降解性两亲高分子为材料， 这类两亲性聚合物可以 是二嵌段物 A-B 型或三嵌段物 A-B-A、 B-A-B 型， 其结构见见参考文献 Torchilin， V.P.， Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems. JControlRelease， 2001.73(2-3) ： p.137-72. 嵌段共聚物具有临界胶束浓度 (CMC) 较低、 载 药量较高的特点， 其中亲水部分 ( 壳 ) 往往是聚乙二醇、 聚维酮等， 亲脂部分往往是聚酯， 如 氧丙烯、 乳酸、 L- 赖氨酸、 天冬氨酸、 β- 苯甲酞 L- 天冬氨酸酯、 γ- 苄基 -L- 谷氨酸酯、 己 内酮、 精胺的聚合物。
     许多药物为疏水性药物， 其成药性需要增加其溶解度得以解决。以表面活性剂胶 束增溶而增加药物溶解度的办法为常见的手段， 在抗癌药物的制剂中常见， 如聚山梨酯 80 用于多西他赛和聚氧乙烯蓖麻油用于紫杉醇等。然而， 该类增溶办法存在诸多不足， 包括 (1) 高过敏发生率， 大多数表面活性剂具有一定的过敏性， 聚山梨酯 80 中的油酸和聚氧乙 烯蓖麻油中的蓖麻油均具有一定的过敏性， 患者在使用含表面活性剂的制剂前往往需要进 行脱敏处理， 例如现在紫杉醇和多西他赛的市售制剂 ； (2) 药物在肿瘤特异分布程度低， 因 而， 对正常组织的毒性较大， 最大耐受量 (MTD) 较低， 导致化疗时不能在肿瘤部位分布足够 的药物， 使肿瘤耐药 ； (3) 市售制剂不稳定， 在复配注射液时， 操作复杂， 易产生沉淀。
     与常用的表面活性剂增溶剂、 助溶剂 ( 如环糊精类 ) 和潜溶剂相比， 由于聚合 物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料， 其安全性较高， 无明显过敏性、 溶血性和刺 激性。更重要的是， 聚合物胶束具有较大的高通透性和高滞留性 (enhanced permeation andretention， EPR)， 可以实现对肿瘤组织和炎症组织的被动靶向， 即 (1) 聚合物胶束中亲 水的壳部分具有较高的亲水性， 特别是当亲水部分为高比例的聚乙二醇时 ( 例如我们申请 的专利 CN03105348， CN200610145383 中的聚合物 PEG 均超过 10％， 一般为 40％ )， 可以躲 避网状内皮系统 RES 和单核巨嗤细胞系统 MPS 的清除， 赋予聚合物胶束的长循环性能 ； (2) 聚合物胶束具有粒径小的特点， 我们申请的专利 CN03105348， CN200610145383 中的聚合物 胶束粒径约 20nm， 低粒径 ( 一般小于 100nm) 可以增强聚合物胶束对血管渗透供应癌症的脉 管系统并导致物质更容易滞留肿瘤， 即 EPR 效应较强。聚合物胶束的安全性和肿瘤被动靶 向性， 使其成为一种新型靶向给药系统， 对抗肿瘤药和治疗炎症等具有较大的前景。目前， 注射用紫杉醇聚合物胶束已经进入临床研究， 在韩国已经上市。载药聚合物胶束的制备方 法一般有物理包埋法、 化学结合法、 静电作用法、 凝胶复溶法、 乳化 - 溶剂蒸发法， 聚合物胶 束分散于水溶液后经冷冻干燥得到聚合物胶束冻干品， 也可以通过一定的吸收剂吸收、 固化后使用。 聚合物胶束通常用于注射给药， 应进行过滤灭菌或热压灭菌， 以保证制剂的无菌 符合要求。
     甲基聚乙二醇 - 聚乳酸嵌段共聚物 (mPEG PDLLA) 胶束最早由加拿大 X.Zhang 报 道 ( 见 参 考 文 献 Zhang， X.， etal.， Anti-tumor efficacy and biodistribution of intravenouspolymeric micellar paclitaxel.Anticancer Drugs ， 1997.8(7) ： p.696-701.)， 由 于 其 理 想 的 增 溶 特 性 和 EPR 行 为 吸 引 了 广 泛 关 注， 并申请专利 US5877205 和 US5922754。 见 参 考 文 献 Yamamoto， Y.， et al.， Long-circulating poly(ethylene glycol)-poly(D， L-lactide)block copolymer micelles with modulated surfacecharge.JControl Release， 2001.77(`2) ： p.27-38.Samyang 公 司 的 Genexol PM 是以 mPEG-PDLLA 为材料的紫杉醇聚合物， 体外和动物体内的生物相容性较好， 未见明显 毒性， 紫杉醇同位素体内分布实验表明， 胶束进入体内后迅速解离， 释放药物， 聚合物在 体 内 可 以 在 15 小 时 内 降 解。 见 参 考 文 献 Kim， S.C.， D.W.Kim， et al.(2001).In vivo evaluationof polymeric micellar paclitaxel formulation ： toxicity and efficacy.J ControlRelease 72(1-3) ： 191-202。 然而， 现有载药聚合物胶束的稳定性不高， 影响其进一 步推广 Carstens， M.G.， P.H.de Jong， et al.(2008).The effect of core compositionin biodegradable oligomeric micelles as taxane formulations.Eur J PharmBiopharm 68(3) ： 596-606。 以紫杉醇为例当采用 mPEG-PDLLA 55/45(X/Y， X 为 PEG 的质量， Y 为聚丙交酯的质 量 ) 制备紫杉醇聚合物胶束时， 其水分散液的稳定性只有 24 小时， 至 72 小时时， 超过 30％ 的药物泄露， 见专利 US20030143184。 目前解决载药聚合物胶束稳定性的方法主要是从聚合 物上进行选择 (Du， Chen et al.2006)。我们在中国专利 CN03105348.3 中申请了一种新的 聚合物胶束， 采用 mPEG、 PDLLA 质量比小于 50/50 的嵌段共聚物制备聚合物胶束， 这种聚合 物胶束由于增加了核的亲脂性可以提高载药量和胶束的稳定性。 但我们发现通过设计和合 成新聚合物的方式解决聚合物胶束的稳定性的研究成本高、 安全性挑战大、 解决效果不理 想。 US2007003625 申请了一种以聚乳酸为疏水嵌段的聚合物载药系统， 然而， 该类专利关注 的增溶能力， 对于聚合物胶束的稳定性无明显改善。
     我们考察了不同的添加剂对聚合物胶束稳定性的影响。 我们发现脂质对聚合物胶 束的稳定性有一定提高， 见 CN200610145383。 然而， 该技术的稳定性对于某些药物仍然难以 满足临床需求， 例如多西他赛等药物， 聚合物胶束的物理稳定性只数分钟或数小时。
     在试验中我们意外发现， 添加某些小分子氨基酸可以提高载药胶束的物理稳定 性， 例如多西他赛聚合物胶束的稳定性在加入精氨酸后稳定性大大提高， 可以稳定 5 天以 上。
     氨基酸 (amino acid) 是含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称， 人体所需的氨 基酸约有 20 种。氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位， 是构成动物营养所需蛋 白质的基本物质， 来源易得， 具有较高的安全性。
     实验发现氨基酸能提高载药胶束的物理稳定性， 至今尚未见有相关研究的报道。
     为此， 本发明提供一种以氨基酸为稳定剂的药物载体， 所述药物载体为两亲性嵌 段共聚物和氨基酸混合组成， 这种药物载体具有稳定性高的特点。
     发明内容 ：
     本发明的目的在于提供一种药物组合物， 该组合物含有药物， 两亲性嵌段共聚物 和氨基酸。
     本发明的药物组合物， 根据需要还可含有其他药物可接受的载体。
     本发明的药物组合物， 其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸可以以任何重量比例配 比。优选的两者的重量配比为 1-100 ∶ 0.01-100， 特别优选的重量配比为 100 ∶ 0.5-30， 最优选的重量配比为 100 ∶ 1-15。
     本发明的药物组合物， 其中的两亲性嵌段共聚物属于现有技术， 可以包括二嵌段 物和三嵌段物， 构成两亲性嵌段共聚物亲水区包括但不限于聚乙二醇 (PEG)、 单甲基聚乙二 醇 (mPEG)、 聚维酮、 壳聚糖、 聚甲基丙烯酸等及其衍生物。疏水区包括但不限于聚氧丙烯、 聚苯乙烯、 聚氨基酸 ( 如聚 β- 苯甲酰 -L- 天冬氨酸、 聚 γ- 苄基 -L- 谷氨酸和聚天冬氨酸 等 )、 聚酯 ( 聚己内酯 )， 可用生物降解型高分子材料 ( 如聚乳酸、 聚羟基乙酸及其衍生物 等 ) 作为共聚物的疏水嵌段。其中优选的两亲性嵌段共聚物是 ： 单甲基聚乙二醇 -b- 聚 D， L- 丙交醋共聚物 (mPEG-PDLLA)。
     本发明的药物组合物， 其中的氨基酸包括任何一种或多种氨基酸， 常见的 20 种氨 基酸， 具体如甘氨酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 天冬氨酸、 天冬酰 胺、 谷氨酸、 谷氨酰胺、 精氨酸、 赖氨酸、 组氨酸、 半胱氨酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 酪氨酸、 色 氨酸、 脯氨酸。
     本发明的药物组合物， 可通过以下方法制备 ： 药物， 氨基酸， 两亲性嵌段共聚物用 有机溶剂溶解。除去有机溶剂后即得到凝胶状混合聚合物胶束。其中所述有机溶剂是指非 水溶剂， 选自但不限于 ： 乙腈、 短链脂肪醇、 丙酮、 乙醚等。
     本发明的药物组合物， 其制备可以采用物理包埋法、 化学结合法、 静电作用法、 凝 胶 - 复溶法、 乳化 - 溶剂蒸发法等制备， 凝胶 - 复溶法， 其中优选凝胶 - 复溶法。
     聚合物胶束分散于水溶液后经冷冻干燥得到聚合物胶束冻干品， 也可以通过一定 的吸收剂吸收、 固化后使用。
     聚合物胶束复溶可以得到低于 100nm 的混合聚合物胶束 ( 如果粒径过大可以通过 高速均质化或高压乳匀化达到低于 100nm 的状态 )， 该聚合物胶束可通过一定的工艺， 如冷 冻干燥、 喷雾干燥、 旋转蒸发、 减压蒸发、 薄膜蒸发等进一步制备成适宜制剂， 如注射剂、 滴 眼剂、 外用制剂、 口服制剂、 气雾剂、 粉雾剂等。
     聚合物胶束用于注射给药时， 可进行过滤灭菌或热压灭菌， 以保证制剂的无菌符 合要求。 本发明的药物组合物， 其中所述药物包括各种疏水性药物和亲水性药物， 优选的是 疏水性药物， 更优选的是以下药物 ：
     紫杉醇、 多西他赛、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 5- 氟尿喀陡、 依托泊苷、 苯丙氨酸氮芥、 苯丁酸氮芥、 六甲三聚氰胺、 甲氨蝶呤、 甲环亚硝脲、 去甲长春花碱、 替尼泊苷、 高三尖杉酯 碱、 羟喜树碱以及抗 VEGF 药物等 ；
     抗生素药物 ： 如氯霉素、 红霉素、 依托红霉素、 唬乙红霉素、 麦迪霉素、 交沙霉素、 克拉霉素、 罗他霉素、 磺胺嘧啶、 甲氧苄氨嘧啶、 吠喃妥因、 利副平、 利福昔明、 异丁呱利福霉 素、 氨苯砜、 醋氨苯砜、 咪康唑、 伊曲康唑、 喹诺酮类抗生素等 ； 心血管药物 ： 如硝苯地平、 尼 卡地平、 尼群地平、 尼伐地平、 桂利嗪、 哌克昔林、 吗多明、 洋地黄毒甙、 地高辛、 毛花甙丙、 去乙酞毛花甙、 普罗帕酮、 胺碘酮、 硝酸甘油、 戊四硝酯、 环扁桃酯、 烟酸生育酚酯等 ；
     抗糖尿病药物 ： 如甲苯黄丁脲、 格列本脲、 格列吡嗪等 ；
     非甾体抗炎药物 ： 如氯马斯汀、 赛庚啶、 苯噻啶、 酮替芬、 曲尼司等。
     本发明的药物组合物， 在制备成注射剂、 滴眼剂、 外用制剂、 口服制剂、 气雾剂、 粉 雾剂等不同制剂时， 根据需要可加入适宜的药物可接受的载体， 诸如粘合剂、 填充剂、 稀释 剂、 润滑剂、 崩解剂、 着色剂、 调味剂和湿润剂等， 这些制剂的制备都属于现有技术， 可根据 现有技术的方法制备。
     所述药物可接受的载体选自 ： 甘露醇、 山梨醇、 焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 硫代硫酸 钠、 盐酸半胱氨酸、 巯基乙酸、 蛋氨酸、 维生素 C、 EDTA 二钠、 EDTA 钙钠， 一价碱金属的碳酸 盐、 醋酸盐、 磷酸盐或其水溶液、 盐酸、 醋酸、 硫酸、 磷酸、 氨基酸、 氯化钠、 氯化钾、 乳酸钠、 木 糖醇、 麦芽糖、 葡萄糖、 果糖、 右旋糖苷、 甘氨酸、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 甘露糖醇、 硅衍生物、 纤维 素及其衍生物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 甘油、 土温 80、 琼脂、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 表面 活性剂、 聚乙二醇、 环糊精、 β- 环糊精、 磷脂类材料、 高岭土、 滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁 等。
     本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量， 可每日， 周， 月服 1-3 次， 每次 1-20 剂， 如： 1-20 支或粒或片。 本发明的药物组合物， 其中的两亲性嵌段共聚物的亲水区包括但不限于聚乙二醇 (PEG)、 单甲基聚乙二醇 (mPEG)、 聚维酮、 壳聚糖、 聚甲基丙烯酸等及其衍生物。其中嵌段共 聚物亲水区的衍生物是指对亲水区末端采用对某些器官、 组织、 细胞、 细胞器、 分子有特异 亲和性的分子修饰得到的衍生物， 包括具有组织或细胞特异性的蛋白质或多肽、 生长因子、 维生素及其类似物 ( 如叶酸 )、 多糖、 糖肽或糖蛋白、 甾体及其类似物、 激素、 辅助因子、 遗传 分子、 某些药物分子。如对脑特异的含有 CNSRLHLRC， CENWWGDVC， WRCVLREGPAGGCAWFNRHRL， 和 CLSSRLDAC 片段的多肽、 蛋白质 ； 对肾特异的含有 CLPVASC 和 CGAREMC 片段的多肽、 蛋白 质； 对肺特异的含有 CGFECVRQCPERC， CGFELETC， CTLRDRNC 和 CIGEVEVC 片段的多肽、 蛋白质 ； 对皮肽特异的含有 CVALCREACGEGC 片段的多肽、 蛋白质 ； 对脾特异的含有 SWCEPGWCR 片段的 多肽、 蛋白质 ； 对小肠特异的含有 YSGKWGW 片段的多肽、 蛋白质， 对子宫特异的含有 GLSGGRS 片段的多肽、 蛋白质 ； 对肾上腺特异的含有 LMLPRAD 片段的多肽、 蛋白质 ； 对视网膜组织特 异的含有 CRDVVSVIC 和 CSCFRDVCC 片段的多肽、 蛋白质 ； 具有抑制整合蛋白表达细胞与细 胞外基质蛋白结合作用的多肽、 蛋白质， 这类蛋白质或多肽含有 CRGDC， CRGDCL， NGR(AHA)， DGR(AHA)， CRGDCA， RCDVVV， SLIDIP， TIRSVD， KRGD， RRGP 和 RGDL 片段 ； 具有肿瘤特异性的抗 体； 对实体瘤血管内膜特异的含有 CDCRGDCFC 和 CNGRCVSGCAGRC 片段的多肽、 蛋白质 ； 以及 其他对肿瘤细胞有特异亲和力的分子。
     以下通过试验数据说明本发明的有益效果 ：
     1、 加氨基酸和不加氨基酸的比较数据 ：
     移取 2ml 50mg/ml 聚合物乙腈溶液至茄型瓶中， 加入 2ml 5mg/ml 多西他赛乙腈溶 液， 将茄型瓶置于旋转蒸发仪上， 减压 (-0.1MPa)， 水浴温度 50℃， 转速 20 转 / 分， 旋转蒸发 30 分钟， 加入 10ml 注射用水， 取下茄型瓶， 至涡旋仪涡旋 1 分钟， 所得溶液经 0.22μm 滤膜 过滤， 取滤液装于 10ml 西林瓶中 ； 同法制备聚合物胶束， 以 0.2mg/ml 精氨酸水溶液代替注 射用水， 得精氨酸 - 聚合物胶束。分别观察两种胶束的稳定性。
     结果发现 ： 精氨酸 - 聚合物胶束的物理外观可以稳定 5 天以上， 而无精氨酸的聚合 物胶束只能稳定 30 分钟。
     以上试验表明 ：
     加入精氨酸的聚合物胶束的稳定性更佳。
     2、 不同共聚物和氨基酸配比的比较数据 ：
     多西他赛药物组合物的制备及稳定性考察
     2.1 药物组合物的制备 ：
     移取 10ml 50mg/ml 聚合物乙腈溶液至茄型瓶中， 加入 10ml 5mg/ml 多西他赛乙腈 溶液， 将茄型瓶置于旋转蒸发仪上， 减压 (-0.1MPa)， 水浴温度 50℃， 转速 20 转 / 分， 旋转蒸 发 30 分钟， 加入 50ml 0.2mg/ml 精氨酸水溶液旋转水化 1 分钟， 取下茄型瓶， 至涡旋仪涡旋 1 分钟， 所得溶液经 0.22μm 滤膜过滤， 取滤液装于 10ml 西林瓶中， 每瓶 2ml， 立即冻干得白 色固体。固体加 0.9％氯化钠注射液或 5％葡萄糖注射液 5ml 复配制备得澄清透明略带淡 蓝色乳光的多西他赛聚合物胶束溶液。
     所得胶束溶液于 25 摄氏度静止 24h， 目检结果 ： 溶液澄清透明， 无混浊无沉淀， 西 林瓶底部无药物结晶析出 .
     制备了不同配比的多西他赛聚合物胶束， 见下表 ： 表1
     2.2 药物组合物中多西他赛的含量测定方法 ：
     取复配的多西他赛聚合物溶液立即取样 1ml， 立即加入 1ml 4℃的乙腈， 混匀， 注 入液相色谱仪， 记录色谱图， 以外标法计算多西他赛含量。
     HPLC 条件 ：
     HPLC ： DIONEX with Ultimate3000Pump ，Ultimate3000Autosampler ， Ultimate3000Column compartment， Ultimate3000Variable Wavelength Detector， ChromeleonTM 工作站。
     色谱柱 ： 120， C18， 5μm， 120 4.6×250mm， DIONEX
     柱温 ： 35℃
     波长 ： 230nm
     流动相 ： 乙腈∶水 50 ∶ 50
     流速 ： 1ml/min
     进样量 ： 5μl
     2.3 药物组合物的物理稳定性 ：
     取上述注射用多西他赛聚合物胶束， 加生理盐水 (0.9％氯化钠溶液 ) 复配至多西 他赛浓度为 4mg/mL。 放置， 观察不同时刻聚合物胶束的外观、 性状， 测定粒径、 多西他赛包封 率。
     包封率的测定 ： 制备完成的多西他赛聚合物溶液立即取样 1ml， 立即加入 1ml 4℃ 的乙腈， 混匀， 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 以外标法计算多西他赛含量， 多西他赛的包封 率照下式计算 ：
     包封率＝测得的胶束中多西他赛量 / 加入量 ×100％
     结果见下表
     表2
     2.4 药物组合物的化学稳定性研究
     取上述注射用多西他赛聚合物胶束， 加生理盐水 (0.9％氯化钠溶液 ) 复配至多西 他赛浓度为 4mg/mL。放置， 于不同时间取样， 测定多西他赛的含量和有关物质。
     制备完成的多西他赛聚合物溶液于 25℃静置 24h， 取样 1ml， 立即加入 1ml 4℃的 乙腈， 混匀， 以外标法计算多西他赛含量， 结果见下表。
     表3
     色谱峰所有杂质峰占总面积 ( 扣除溶剂峰 ) 的百分比如下表。 表4以上试验表明 ：
     两亲性嵌段共聚物和氨基酸重量配比为 100 ∶ 1-15 效果最佳。
     本发明的药物载体与现有技术相比其优点在于， 载药量大和稳定性高， 通过实施 例中胶束粒径的测定和药物含量的测定可得到证明。
     具体实施方式 ：
     下面为本专利的实施例， 但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
     实施例 1 两亲性嵌段共聚物 mPEG-PDLLA 的合成
     称取甲基聚乙二醇 16g 和丙交酯 24g， 置于密闭的反应器中， 加入辛酸亚锡 50mg， 在氮气气流下升温至 120-140℃使固体熔化， 升高温度至 150-180℃反应 6 小时。冷却， 得 白色固体粗品。粗品以二氯甲烷 1ml 溶解后， 在搅拌下加入 100ml 乙醚中， 滤过， 乙醚洗涤 三次， 产品真空干燥 24 小时， 即可。
     产物的 NMR(D- 氯仿为溶剂 ) 图谱以 5.2ppm(PLA) 和 3.6ppm(PEG) 峰面积比确认 聚合物中的甲基聚乙二醇与聚乳酸的质量比及分子量。
     实施例 2 多西他赛聚合物胶束的制备
     移取 10ml 50mg/ml 聚合物乙腈溶液至茄型瓶中， 加入 10ml 5mg/ml 多西他赛乙腈 溶液， 将茄型瓶置于旋转蒸发仪上， 减压 (-0.1MPa)， 水浴温度 50℃， 转速 20 转 / 分， 旋转蒸发 30 分钟， 加入 50ml 0.2mg/ml 精氨酸水溶液旋转水化 1 分钟， 取下茄型瓶， 至涡旋仪涡旋 1 分钟， 所得溶液经 0.22μm 滤膜过滤， 取滤液装于 10ml 西林瓶中， 每瓶 2ml， 立即冻干得白 色固体。
     实施例 3 紫杉醇聚合物胶束的制备及稳定性考察
     移取 6ml50mg/ml 聚合物乙腈溶液至茄型瓶中， 加入 6ml 10mg/ml 紫杉醇乙腈溶 液， 将茄型瓶置于旋转蒸发仪上， 减压 (-0.1MPa)， 水浴温度 50℃， 转速 20 转 / 分， 旋转蒸发 30 分钟， 加入 25ml 0.2mg/ml 天冬氨酸水溶液旋转水化 1 分钟， 取下茄型瓶， 至涡旋仪涡旋 1 分钟， 所得溶液经 0.22μm 滤膜过滤， 装于 10ml 西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 立即冻干得白色固 体。固体加 0.9％氯化钠注射液或 5％葡萄糖注射液 5ml 复配制备得澄清透明略带淡蓝色 乳光的紫杉醇聚合物胶束溶液。所得胶束溶液于 25 摄氏度静止 24h， 目检结果 ： 溶液澄清 透明， 无混浊无沉淀， 西林瓶底部无药物结晶析出 . 粒径测定为 15nm.
     实施例 4 奥沙利铂聚合物胶束的制备及稳定性考察
     移取 25ml 50mg/ml 聚合物乙腈溶液至茄型瓶中， 加入 5ml 50mg/ml 奥沙利铂乙腈 溶液， 将茄型瓶置于旋转蒸发仪上， 减压 (-0.1MPa)， 水浴温度 50℃， 转速 20 转 / 分， 旋转蒸 发 30 分钟， 加入 25ml 0.2mg/ml 天冬氨酸水溶液旋转水化 1 分钟， 取下茄型瓶， 至涡旋仪涡 旋 1 分钟， 所得溶液经 0.22μm 滤膜过滤， 装于 10ml 西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 立即冻干得白色 固体。固体加 0.9％氯化钠注射液或 5％葡萄糖注射液 5ml 复配制备得澄清透明略带淡蓝 色乳光的奥沙利铂聚合物胶束溶液。所得胶束溶液于 25 摄氏度静止 24h， 目检结果 ： 溶液 澄清透明， 无混浊无沉淀， 西林瓶底部无药物结晶析出 . 粒径测定为 30nm。10