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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711052384.1 (22)申请日 2017.10.30 (71)申请人 无锡福祈制药有限公司 地址 214000 江苏省无锡市锡山区蓉洋一 路2号 (72)发明人 魏鑫华 李晓明 李标有 郁晨燕 (74)专利代理机构 北京商专永信知识产权代理 事务所(普通合伙) 11400 代理人 高之波 储振 (51)Int.Cl. A61K 9/36(2006.01) A61K 9/30(2006.01) A61K 31/365(2006.01) A61K 31/436(2006。
2、.01) A61P 37/06(2006.01) (54)发明名称 一种复方肠溶口崩片及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种复方肠溶口崩片及其制 备方法， 其中， 该复方肠溶口崩片， 按照重量份数 计， 由以下组分组成： 麦考酚钠2030份、 他克莫 司0.33份、 空白丸芯3040份、 稳定剂210 份、 隔离剂210份、 肠溶衣材料210份、 填充剂 1020份、 崩解剂1030份、 润滑剂0.13份。 本 发明所揭示的复方肠溶口崩片具有粒径小、 吸收 快、 生物利用度高、 口感良好、 容易吞咽的优点， 提高了患者的服药顺应性， 有利于疾病的治疗； 同时， 在麦考酚钠与他克莫司的协同。
3、作用下， 可 在减少他克莫司使用剂量的同时， 将他克莫司与 麦考酚钠制成复方制剂能起到减量等效的协同 作用， 比采用任一单方药物对肾移植患者术后发 生各类排斥反应的抑制效果都具有显著的优势， 显著减少了各种副作用。 权利要求书1页 说明书7页 CN 107595799 A 2018.01.19 CN 107595799 A 1.一种复方肠溶口崩片， 其特征在于： 按照重量份数计， 由以下组分组成： 麦考酚钠2030份、 他克莫司0.33份、 空白丸芯3040份、 稳定剂210份、 隔离剂2 10份、 肠溶衣材料210份、 填充剂1020份、 崩解剂1030份、 润滑剂0.13份。 2.根据权利。
4、要求1所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 所述填充剂选自甘露醇、 乳糖、 右旋糖酐、 葡萄糖、 聚维酮、 乳糖、 木糖醇、 微晶纤维素、 交联PVP或者羧甲基淀粉钠中的一种 或者两种以上任意比例的混合物。 3.根据权利要求1所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 所述崩解剂选自微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮的一种或者两种以上任意比例的混合 物。 4.根据权利要求1所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 硬 脂富马酸、 硅胶粉、 滑石粉、 聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 5.根据权利要求1所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 。
5、所述空白丸芯选自糖粉空白丸 芯、 无糖空白丸芯、 淀粉空白丸芯或者微晶纤维素空白丸芯中的一种或者两种以上任意比 例的混合物， 所述空白丸芯的平均粒径为100300 m。 6.根据权利要求1所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 所述稳定剂选自碳酸钠、 碳酸 氢钠、 碳酸钾或者碳酸氢钾的一种或者两种以上任意比例的混合物。 7.根据权利要求1所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 所述肠溶衣材料选自丙烯酸树 脂、 丙烯酸树脂、 Eudragit L、 Eudragit S或者卡乐康的一种或者两种以上任意比例的 混合物。 8.根据权利要求7所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 所述肠溶衣由丙烯酸树脂与 。
6、丙烯酸树脂混合而成， 其中， 所述丙烯酸树脂与丙烯酸树脂的重量比为2:3。 9.根据权利要求1所述的复方肠溶口崩片， 其特征在于， 所述隔离剂选自羟丙基甲基纤 维素。 10.一种如权利要求1至9中任一项所述的复方肠溶口崩片的制备方法， 其特征在于， 包 括以下步骤： 步骤(1)： 取麦考酚钠、 他克莫司、 稳定剂、 隔离剂分别过80目筛后， 将麦考酚钠、 他克莫 司、 稳定剂与乙醇和水的混合溶液制成混悬液， 将混悬液采用流花床底喷工艺喷洒至空白 丸芯上， 并使用含有隔离剂的乙醇溶液对所述空白丸芯进行包衣， 干燥， 得第一次包衣制 品， 所述空白丸芯的平均粒径为100300 m； 步骤(2)： 。
7、将隔离剂溶解于乙醇溶液中， 并对所述第一次包衣制品进行喷雾， 干燥， 得第 二次包衣制品； 步骤(3)： 将肠溶衣溶解于乙醇溶液中， 并对第二次包衣制品进行喷雾干燥， 得第三次 包衣制品； 步骤(4)： 将第三次包衣制品与填充剂、 崩解剂混合均匀， 再与润滑剂进行混合， 过24目 筛， 压片、 包装， 即得所述复方肠溶口崩片。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107595799 A 2 一种复方肠溶口崩片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂技术领域， 尤其涉及一种复方肠溶口崩片及其制备方法。 背景技术 0002 全球每年约有近七万人接受器官移植， 其中绝大部分为肾移植。
8、。 而中国每年也 5000有多名患者接受肾脏移植。 如何提高移植器官的长期生存率始终是医学界的一大难 题。 人体免疫系统具有识别 “自我” 和 “非我” 能力， 通常只对外来抗原产生免疫应答， 而对自 身抗原出现免疫耐受,因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。 虽然由大环内酷抗生素结构的免疫抑制剂、 钙神经氨基酶抑制剂、 肾上腺皮质激素组成的 免疫抑制方案已经较为成熟， 但每年仍有诸多肾移植患者术后发生各类排斥反应， 最终导 致移植失败。 此外， 这些药物的不良反应也限制了其在临床上的应用。 0003 口崩片具有口服服用后遇唾液即迅速崩解成细微颗粒的性质， 随即吞咽动作即可。
9、 进入胃肠道起效， 提高了患者服药的顺应性， 而且药物在肠道分布面积大， 吸收点多， 从而 降低了药物对肠道的局部刺激。 因此， 现有技术中通常在口崩片外部包裹包衣， 以降低药物 在胃部的刺激。 因此口崩片成为了目前抗排斥类药物的首选形式。 0004 他克莫司(tacrolimus， FK506)为第二代免疫抑制药， 临床用于预防肾脏和肝脏移 植术后的移植物排斥反应， 具有药效强、 使用剂量低、 器官存活率高、 急性排斥反应发生率 低等特点。 他克莫司是从链霉菌的代谢物中分离得到的一种大环内酯类的强力新型免疫抑 制剂。 临床实验表明其在心、 肝、 肾、 骨髓等移植应用中有很好的疗效。 然而， 。
10、他克莫司存在 吸收个体差异大剂量不好控制、 不良反应严重、 顺应性差等问题， 这给临床用药带来了困 难。 同时， 采用他克莫司为有效成分的肠溶口崩片不符合吞咽困难的器官移植病人需求。 0005 有鉴于此， 有必要对现有技术中的于肾移植患者术后发生各类排斥反应所使用的 抗排斥反应类药物予以改进， 以解决上述问题。 发明内容 0006 本发明的目的在于公开一种复方肠溶口崩片， 用以解决现有技术中单一采用他克 莫司的复方肠溶口崩片对肾移植患者术后发生各类排斥反应的抑制效果， 并降低他克莫司 的使用剂量及对人体所产生的毒副作用， 降低长期死亡率； 同时， 本发明还提出了一种复方 肠溶口崩片的制备方法，。
11、 用以实现加快吸收、 提高药物的利用度的目的， 并解决吞咽困难的 器官移植病人对传统的抗排斥类药物吞咽困难的技术难题。 0007 为实现上述第一个发明目的， 本发明公开了一种复方肠溶口崩片， 按照重量份数 计， 由以下组分组成： 0008 麦考酚钠2030份、 他克莫司0.33份、 空白丸芯3040份、 稳定剂210份、 隔离 剂210份、 肠溶衣材料210份、 填充剂1020份、 崩解剂1030份、 润滑剂0.13份。 0009 作为本发明的进一步改进， 所述填充剂选自甘露醇、 乳糖、 右旋糖酐、 葡萄糖、 聚维 酮、 乳糖、 木糖醇、 微晶纤维素、 交联PVP或者羧甲基淀粉钠中的一种或者两。
12、种以上任意比例 说 明 书 1/7 页 3 CN 107595799 A 3 的混合物。 0010 作为本发明的进一步改进， 所述崩解剂选自微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟 丙基纤维素或交联聚维酮的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0011 作为本发明的进一步改进， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂富马酸、 硅胶粉、 滑石 粉、 聚乙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0012 作为本发明的进一步改进， 所述空白丸芯选自糖粉空白丸芯、 无糖空白丸芯、 淀粉 空白丸芯或者微晶纤维素空白丸芯中的一种或者两种以上任意比例的混合物， 所述空白丸 芯的平均粒径为100300 m。 0013。
13、 作为本发明的进一步改进， 所述稳定剂选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾或者碳酸氢 钾的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0014 作为本发明的进一步改进， 所述肠溶衣材料选自丙烯酸树脂、 丙烯酸树脂、 Eudragit L、 Eudragit S或者卡乐康的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0015 作为本发明的进一步改进， 所述肠溶衣由丙烯酸树脂与丙烯酸树脂混合而 成， 其中， 所述丙烯酸树脂与丙烯酸树脂的重量比为2:3。 0016 作为本发明的进一步改进， 所述隔离剂选自羟丙基甲基纤维素。 0017 同时， 本发明还还公开了一种制备上述复方肠溶口崩片的制备方法， 包括以下步 骤： 00。
14、18 步骤(1)： 取麦考酚钠、 他克莫司、 稳定剂、 隔离剂分别过80目筛后， 将麦考酚钠、 他 克莫司、 稳定剂与乙醇和水的混合溶液制成混悬液， 将混悬液采用流花床底喷工艺喷洒至 空白丸芯上， 并使用含有隔离剂的乙醇溶液对所述空白丸芯进行包衣， 干燥， 得第一次包衣 制品， 所述空白丸芯的平均粒径为100300 m； 0019 步骤(2)： 将隔离剂溶解于乙醇溶液中， 并对所述第一次包衣制品进行喷雾， 干燥， 得第二次包衣制品； 0020 步骤(3)： 将肠溶衣溶解于乙醇溶液中， 并对第二次包衣制品进行喷雾干燥， 得第 三次包衣制品； 0021 步骤(4)： 将第三次包衣制品与填充剂、 崩。
15、解剂混合均匀， 再与润滑剂进行混合， 过 24目筛， 压片、 包装， 即得所述复方肠溶口崩片。 0022 与现有技术相比， 本发明的有益效果是： 0023 本发明所揭示的复方肠溶口崩片具有粒径小、 吸收快、 生物利用度高、 口感良好、 容易吞咽的优点， 提高了患者的服药顺应性， 有利于疾病的治疗； 同时， 在麦考酚钠与他克 莫司的协同作用下， 可在减少他克莫司使用剂量的同时， 将他克莫司与麦考酚钠制成复方 制剂能起到减量等效的协同作用， 比采用任一单方药物对肾移植患者术后发生各类排斥反 应的抑制效果都具有显著的优势， 显著减少了各种副作用。 具体实施方式 0024 下面结合各实施方式对本发明进。
16、行详细说明， 但应当说明的是， 这些实施方式并 非对本发明的限制， 本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、 方法、 或者结构上 的等效变换或替代， 均属于本发明的保护范围之内。 0025 实施例1： 说 明 书 2/7 页 4 CN 107595799 A 4 0026 本实施例中所揭示的一种复方肠溶口崩片， 每1000片， 主要由下列主药和辅料制 成： 0027 0028 本实施例中， 该复方肠溶口崩片的制备方法， 包括以下步骤： 0029 步骤(1)： 第一次包衣： 取上述处方量的麦考酚钠、 他克莫司、 稳定剂、 作为成膜材 料的羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后， 麦考酚钠、 他克。
17、莫司、 稳定剂与乙醇和水的混合溶 液制成混悬液， 将该混合溶液采用底喷工艺喷洒至空白丸芯上， 再用含有羟丙基甲基纤维 素的乙醇水溶液对空白丸芯进行第一次包衣， 干燥， 增重1.2。 作为成膜材料的羟丙基甲 基纤维素为隔离剂， 用以包裹麦考酚钠与他克莫司等成分。 空白丸芯的平均粒径为100 300 m， 并最优选为200 m。 0030 步骤(2)： 第二次包衣： 将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇和水的溶液中， 对第一次包 衣制品进行喷雾， 包衣， 干燥， 增重1.3。 从而完成第二次包衣， 得第二次包衣制品。 0031 步骤(3)： 第三次包衣： 将肠溶衣材料溶解到乙醇中， 对第二次包衣制品进行喷雾。
18、， 包衣干燥， 增重1.4。 从而完成第三次包衣， 得第三次包衣制品。 0032 步骤(4)压片： 将第三次包衣制品与填充剂、 崩解剂混合均匀， 再与润滑剂进行混 合， 过24目筛， 压片、 包装， 即得该复方肠溶口崩片。 0033 除了该处方以外， 根据经验， 还可有多种配比方式， 如下为复方肠溶口崩片的另外 两种不同处方。 其中， 步骤(1)至步骤(3)中的包衣均在流化床中完成。 0034 实施例2： 0035 本实施例中所揭示的一种复方肠溶口崩片， 每1000片， 主要由下列主药和辅料制 成： 说 明 书 3/7 页 5 CN 107595799 A 5 0036 0037 0038 实。
19、施例3： 0039 本实施例中所揭示的一种复方肠溶口崩片， 每1000片， 主要由下列主药和辅料制 成： 0040 0041 实施例2与实施例3所揭示的复方肠溶口崩片的制备方法参实施例1所示， 在此不 再赘述。 样品制备完成后对以上三个处方的复方肠溶口崩片进行工艺参数检测， 具体结果 见表1。 说 明 书 4/7 页 6 CN 107595799 A 6 0042 表1不同处方的复方肠溶口崩片的检测结果 0043 0044 0045 结论： 实施例13的各项指标均符合要求， 可用于工业化生产。 0046 复方肠溶口崩片稳定性研究： 0047 影响因素试验： 实施例1实施例3的复方肠溶口崩片在模。
20、拟上市包装的条件下， 参照 化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则 、ICH质量管理文件汇编 中 “ICH Q1B稳定性试验： 新原料药和制剂的光稳定性试验” 、中国药典 2015版四部通则 9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则 中影响因素试验方法， 取20160930-1批样品精 密称定其重量， 置于开口的洁净培养皿中， 于光照强度5000lx500lx、 高温(60)、 高湿 (RH92.5)条件下分别放置5、 10天， 于第6、 11天取样。 0048 试验结果见表2所示： 0049 表2实施例1复方肠溶口崩片影响因素试验结果 0050 0051 在同等条件下， 将处方2的复。
21、方肠溶口崩片进行影响因素试验得出试验结果如表3 所示： 0052 表3实施例2复方肠溶口崩片影响因素试验结果 说 明 书 5/7 页 7 CN 107595799 A 7 0053 0054 在同等条件下， 将处方3的复方肠溶口崩片进行影响因素试验得出试验结果如表4 所示： 0055 表4实施例3复方肠溶口崩片影响因素试验结果 0056 0057 结论： 考察结果显示， 处方1处方3含量均未明显降低， 吗啉乙醇、 麦考酚酸等有 关物质均无明显增加， 符合规定。 0058 将实施例1的复方肠溶口崩片和对照例1的他克莫司普通片以及对照例2的麦考酚 钠肠溶片给与24只进行肾移植后的12kg左右的雄性。
22、Beagle犬24小时后口服给药， 实施例的 剂量均为1.5mg/只(以他克莫司计)90mg/只(以麦考酚钠计)， 对照例1剂量均为2.4mg/只 (以他克莫司计)， 对照例2剂量均为280mg/只(以麦考酚钠计)给药前12小时断食， 给药前后 可以自由摄取水。 给药后不同时间点使用灭菌注射器在前腕部的静脉取血1ml， 转移到含有 肝素的塑料管， 测血清肌酐浓度。 采集时间点为0.5d、 1d、 7d、 14d、 30d、 60d、 90d。 下表1提供 了对24只Beagle犬给予本发明各个实施例的复方肠溶口崩片、 他克莫司普通片以及麦考酚 钠肠溶片所得的平均结果。 一天内血清肌酐水平无显著。
23、差异， 一天后有统计学差异。 0059 由表可知， 本发明复方肠溶口崩片血清肌酐恢复正常水平速度比采用任一单方药 物显著提高， 对肾移植患者术后发生排斥反应的抑制效果都具有显著的优势。 本发明复方 肠溶口崩片服用后的血清肌酐水平与他克莫司普通片(对照例1)以及麦考酚钠肠溶片(对 照例2)服用后能起到减量等效的协同作用。 对照例1与对照例2均为市售品。 0060 表5血清肌酐平均值比较 说 明 书 6/7 页 8 CN 107595799 A 8 0061 0062 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明， 它们并非用以限制本发明的保护范围， 凡未脱离本发明技艺。
24、精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。 0063 对于本领域技术人员而言， 显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下， 能够以其他的具体形式实现本发明。 因此， 无论 从哪一点来看， 均应将实施例看作是示范性的， 而且是非限制性的， 本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定， 因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。 0064 此外， 应当理解， 虽然本说明书按照实施方式加以描述， 但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案， 说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见， 本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体， 各实施例中的技术方案也可以经适当组合， 形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。 说 明 书 7/7 页 9 CN 107595799 A 9 。