右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201010532512.4

申请日:

2010.11.05

公开号:

CN101978955A

公开日:

2011.02.23

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 9/20申请公布日:20110223|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/20申请日:20101105|||公开

IPC分类号:

A61K9/20; A61K9/28; A61K31/195; A61K31/198; A61K31/4172; A61K31/192; A61P29/00

主分类号:

A61K9/20

申请人:

航天中心医院

发明人:

韩静; 王振龙; 强桂芬; 郑天雷; 王晓琳; 王涛; 刘会臣

地址:

100049 北京市海淀区玉泉路15号

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明公开了一种右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法,该片剂由以下重量份的原料制成:右旋布洛芬氨基酸盐1份,稀释剂(或填充剂)0.2~20份,粘合剂0.01~1份,崩解剂0.01~1份,矫味剂0.01~1份,润滑剂0.001~0.1份。此片制备过程采用湿法制粒法,干法制粒法、压片,或者粉末直接压片,也可给片剂包衣。该片剂的规格以右旋布洛芬计可以是30~300mg,优选37.5mg或37.5mg的整数倍。该片剂的有效成分为右旋布洛芬氨基酸盐,有起效迅速、剂量准确、副作用少、个体间差异小的优点。该片剂可根据临床需要制备成普通片、咀嚼片、泡腾片、可溶片、口腔速溶片、糖衣片、薄膜衣片等。

权利要求书

1: 一种右旋布洛芬氨基酸盐片剂, 其活性成分为右旋布洛芬氨基酸盐, 由如下重量份 的原料制成 : 右旋布洛芬氨基酸盐 1份 稀释剂 ( 或填充剂 ) 0.2 ~ 20 份 粘合剂 0.01 ~ 1 份 崩解剂 0.01 ~ 1 份 矫味剂 0.01 ~ 1 份 润滑剂 0.001 ~ 0.1 份
2: 如权利要求 1 所述的右旋布洛芬氨基酸盐片剂, 其中氨基酸为碱性氨基酸, 可以是 精氨酸、 赖氨酸盐或者组氨酸。
3: 如权利要求 1 所述的右旋布洛芬氨基酸盐片剂, 其中氨基酸的构型可以是 D- 氨基 酸, 可以是 L- 氨基酸, 也可以是 DL- 氨基酸。
4: 如权利要求 1 所述的右旋布洛芬氨基酸片剂, 可以是普通片、 咀嚼片、 泡腾片、 可溶 片、 口腔速溶片或口腔速崩片等, 也可制成糖衣片、 薄膜衣片、 肠溶片。
5: 如权利要求 1 所述的右旋布洛芬氨基酸盐片剂, 其中所述填充剂 ( 稀释剂 ) 选用淀 粉、 预胶化淀粉、 蔗糖、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 葡萄糖、 果糖中的任意一种 或几种 ; 其中粘合剂选用 5%~ 20%的淀粉浆、 聚维酮、 蔗糖、 羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维 素钠、 微晶纤维素、 聚乙二醇中的任意一种或几种 ; 其中崩解剂选用干淀粉、 微晶纤维素、 泡 腾酸 - 碱系统、 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种 ; 其 中矫味剂选用蔗糖、 甘露醇、 山梨醇、 阿斯巴坦、 甜菊素、 食用或药用香精中的任意一种或几 种; 其中润滑剂选用硬脂酸镁、 滑石粉、 微粉硅胶、 聚乙二醇的任意一种或几种 ; 可以添加 食用色素胭脂红、 柠檬黄、 苋菜红、 荔枝红、 山芋紫中的任意一种或几种。
6: 右旋布洛芬氨基酸盐片剂的制备方法, 包括以下步骤 : 将右旋布洛芬氨基酸盐、 填充剂 ( 稀释剂 )、 崩解剂混匀, 可以采用等量递增法 ( 配研 法 ) 将固体粉末混合均匀, 用粘合剂制软材, 经制粒后在 60℃干燥, 整粒, 加入润滑剂、 崩解 剂、 食用色素或香精, 混匀, 压片, 即得右旋布洛芬氨基酸盐片。
7: 如权利要求 6 所述的方法, 其中干燥温度为 40℃~ 90℃, 优选 60℃~ 80℃ ; 干燥时 间为 1 ~ 3 小时。
8: 如权利要求 6 所述的方法, 制备过程中采用湿法制粒, 干法制粒、 压片, 或者粉末直 接压片。
9: 如权利要求 6 所述的方法, 在制备过程中可以给片剂包糖衣、 薄膜衣或肠溶衣, 方法 为制药领域中常用的方法。
10: 如权利要求 1 所述的片剂, 其中包含相当于 30mg ~ 300mg 的右旋布洛芬, 优选包含 相当于 37.5mg 或 37.5mg 整数倍的右旋布洛芬。

说明书


右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法

    【技术领域】
     本发明涉及药物制剂领域, 具体涉及右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法。背景技术 布洛芬 (Ibuprofen), 2-(4- 异丁苯基 ) 丙酸, 又名异丁苯丙酸, 分子式为 C13H18O2, 分子量为 206.28。布洛芬抗炎、 镇痛、 解热作用强, 且胃肠道刺激性小, 不良反应少, 耐受性 好, 是目前临床上常用的解热镇痛药。
     布洛芬具有旋光性, 右旋布洛芬的活性是其左旋体的 160 倍, 是消旋体的 1.6 倍, 目前临床上常用外消旋体。研究表明, 消旋布洛芬进入人体后, 部分左旋体会转化为右旋 体, 转化率约为 18%~ 32%。从临床合理用药角度考虑, 如果全部给予右旋布洛芬则有利 于提高疗效或减少给药剂量, 并有可能减少不良反应。 并且, 由于左旋体在体内转化可能存 在个体间差异, 右旋布洛芬制剂则有利于减少患者用药时的个体间差异, 有利于给药剂量 准确。
     但是, 右旋布洛芬同布洛芬一样在水中几乎不溶, 这不仅给溶液型制剂的开发带 来了困难, 更重要的是可能会影响药物的生物利用度。用碱性氨基酸制备得到的布洛芬盐 具有良好的水溶性, 并且能显著提高药物的吸收速度。例如, 美国专利 US6,342530B1 提及 了布洛芬赖氨酸盐胃肠外给药的处方和制备方法, 美国专利 US5,463,117 描述用碱性氨基 酸制备布洛芬的盐。
     本发明提供一种右旋布洛芬精氨酸盐片剂及其制备方法, 该片剂具有吸收迅速的 特点, 并且可以根据消旋布洛芬中左旋体的转化率, 合理设计了片剂中右旋布洛芬含量, 提 供一种更安全、 有效的解热镇痛剂。
     发明内容
     本发明的目的在于提供一种更加安全、 有效的右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备 方法。本发明以右旋布洛芬氨基酸盐为活性成分制备片剂。
     本发明的另一目的在于为需要快速退热的患者提供一种更加安全、 有效的解热镇 痛药物。
     本发明的又一目的还在于为儿童、 老年人等服药顺应性差、 吞咽能力较差的人群 提供一种安全有效的解热镇痛剂, 右旋布洛芬氨基酸盐片可以根据需要制备成咀嚼片、 可 溶片、 口腔速溶片, 等。
     本发明的有益效果在于使用右旋布洛芬作为活性成分, 不仅可能提高疗效, 还可 能降低病人服用剂量、 减少不良反应、 提高服药依从性, 从而达到合理用药的目的。
     本发明中的药物活性成分或者原料右旋布洛芬氨基酸盐中的氨基酸为碱性氨基 酸, 可以是精氨酸、 赖氨酸盐或者组氨酸, 氨基酸的构型可以是 D- 氨基酸, 也可以是 L- 氨基 酸, 也可以是 DL- 氨基酸。
     本发明中片剂的规格以右旋布洛芬计可以是 37.5mg、 75mg、 150mg、 225mg、 300mg等。 本发明中的片剂可以是普通片、 咀嚼片、 泡腾片、 可溶片、 口腔速溶片、 糖衣片、 薄 膜衣片等。
     本发明中的辅料采用片剂常用的辅料, 包括稀释剂 ( 填充剂 )、 粘合剂、 崩解剂、 润 湿剂、 润滑剂等。
     本发明中的辅料用量采用片剂制备过程中的常用量。
     具体实施方式
     实施例 1( 普通片, 采用湿法制粒法 )
     处方 :
     右旋布洛芬精氨酸盐
     淀粉
     糊精
     微晶纤维素
     10%淀粉浆
     138.3g( 以右旋布洛芬计为 75g) 80g 40g 60g 适量 1.5g(0.5% )硬脂酸镁制成 1000 片 ( 每片含右旋布洛芬 75mg)
     制备 : 将右旋布洛芬精氨酸盐过 80 目筛, 与淀粉、 糊精、 微晶纤维素混匀, 加淀粉 浆制成软材, 用 20 目筛制粒后, 湿颗粒置 50℃干燥, 水分控制在 2%~ 3%, 14 目整粒, 加入 硬脂酸镁混匀后压片, 即得。
     实施例 2( 咀嚼片、 可溶片、 口腔速溶片或口腔速崩片 )
     处方 :
     右旋布洛芬赖氨酸盐 256.3g( 以右旋布洛芬计为 150g)
     蔗糖 40g
     甘露醇 40g
     山梨醇 20g
     5%羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 溶液 适量
     硬脂酸镁 1.9g(0.5% )
     制成 1000 片 ( 每片含右旋布洛芬 150mg)
     制备 : 将右旋布洛芬精氨酸盐过 80 目筛, 蔗糖、 甘露醇过 100 目筛, 将三者混匀, 加 5% HPMC 溶液制成软材, 用 20 目筛制粒后, 湿颗粒置 50℃干燥, 水分控制在 2%~ 3%, 14 目整粒, 加入硬脂酸镁混匀后压片, 即得。
     实施例 3( 泡腾片 )
     处方 :
     右旋布洛芬精氨酸盐 553.3g( 以右旋布洛芬计为 300g)
     乳糖 120g
     枸橼酸 24g
     4101978955 A CN 101978960
     说明书40g 20g 适量 3.7g(0.5% )3/3 页碳酸氢钠 羧甲基淀粉钠 (CMS-Na) 5%聚维酮 (PVP) 无水乙醇溶液 硬脂酸镁制成 1000 片 ( 每片含右旋布洛芬 300mg)
     制备 : 将原辅料混合过 100 目筛, 混合均匀后, 加 5% PVP 无水乙醇溶液制成软材, 用 20 目筛制粒后, 湿颗粒置 50℃干燥, 水分控制在 2%~ 3%, 14 目整粒, 加入硬脂酸镁混 匀后压片, 即得。
     实施例 4( 普通片, 采用干法制粒法或粉末直接压片法 )
     处方 :
     右旋布洛芬赖氨酸盐 128.2g( 以右旋布洛芬计为 75g)
     预胶化淀粉 80g
     微晶纤维素 (MCC) 80g
     滑石粉 15g(5% )
     制成 1000 片 ( 每片含右旋布洛芬 75mg)
     制备 : 将原辅料分别过 100 目筛, 混匀, 压块、 粉碎、 16 目整粒, 加入滑石粉混匀, 干 法制粒压片, 或者采用粉末直接压片法, 即得。
     实施例 5( 薄膜衣片 )
     处方 :
     右旋布洛芬精氨酸盐 276.7g( 以右旋布洛芬计为 150g)
     淀粉 40g
     蔗糖 20g
     糊精 40g
     5%羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 溶液 适量
     硬脂酸镁 1.9g(0.5% )
     12% HPMC( 包衣液 ) 适量
     制成 1000 片 ( 每片含右旋布洛芬 150mg)
     制备 : 将右旋布洛芬精氨酸盐过 80 目筛, 与淀粉 (20g)、 蔗糖、 糊精混匀, 加 5% CMC-Na 溶液制成软材, 用 20 目筛制粒后, 湿颗粒置 50℃干燥, 水分控制在 2%~ 3%, 14 目 整粒, 加入硬脂酸镁、 剩余的淀粉 (20g) 混匀后压片, 得素片 ; 用滚转包衣法或者流化包衣 法包衣, 即得。
     5

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1、10申请公布号CN101978955A43申请公布日20110223CN101978955ACN101978955A21申请号201010532512422申请日20101105A61K9/20200601A61K9/28200601A61K31/195200601A61K31/198200601A61K31/4172200601A61K31/192200601A61P29/0020060171申请人航天中心医院地址100049北京市海淀区玉泉路15号72发明人韩静王振龙强桂芬郑天雷王晓琳王涛刘会臣54发明名称右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其。

2、制备方法,该片剂由以下重量份的原料制成右旋布洛芬氨基酸盐1份,稀释剂或填充剂0220份,粘合剂0011份,崩解剂0011份,矫味剂0011份,润滑剂000101份。此片制备过程采用湿法制粒法,干法制粒法、压片,或者粉末直接压片,也可给片剂包衣。该片剂的规格以右旋布洛芬计可以是30300MG,优选375MG或375MG的整数倍。该片剂的有效成分为右旋布洛芬氨基酸盐,有起效迅速、剂量准确、副作用少、个体间差异小的优点。该片剂可根据临床需要制备成普通片、咀嚼片、泡腾片、可溶片、口腔速溶片、糖衣片、薄膜衣片等。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页CN1。

3、01978960A1/1页21一种右旋布洛芬氨基酸盐片剂,其活性成分为右旋布洛芬氨基酸盐,由如下重量份的原料制成右旋布洛芬氨基酸盐1份稀释剂或填充剂0220份粘合剂0011份崩解剂0011份矫味剂0011份润滑剂000101份2如权利要求1所述的右旋布洛芬氨基酸盐片剂,其中氨基酸为碱性氨基酸,可以是精氨酸、赖氨酸盐或者组氨酸。3如权利要求1所述的右旋布洛芬氨基酸盐片剂,其中氨基酸的构型可以是D氨基酸,可以是L氨基酸,也可以是DL氨基酸。4如权利要求1所述的右旋布洛芬氨基酸片剂,可以是普通片、咀嚼片、泡腾片、可溶片、口腔速溶片或口腔速崩片等,也可制成糖衣片、薄膜衣片、肠溶片。5如权利要求1所述的。

4、右旋布洛芬氨基酸盐片剂,其中所述填充剂稀释剂选用淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖中的任意一种或几种;其中粘合剂选用520的淀粉浆、聚维酮、蔗糖、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙二醇中的任意一种或几种;其中崩解剂选用干淀粉、微晶纤维素、泡腾酸碱系统、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种;其中矫味剂选用蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯巴坦、甜菊素、食用或药用香精中的任意一种或几种;其中润滑剂选用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇的任意一种或几种;可以添加食用色素胭脂红、柠檬黄、苋菜红、荔枝红、山芋紫中的任意一种或几种。

5、。6右旋布洛芬氨基酸盐片剂的制备方法,包括以下步骤将右旋布洛芬氨基酸盐、填充剂稀释剂、崩解剂混匀,可以采用等量递增法配研法将固体粉末混合均匀,用粘合剂制软材,经制粒后在60干燥,整粒,加入润滑剂、崩解剂、食用色素或香精,混匀,压片,即得右旋布洛芬氨基酸盐片。7如权利要求6所述的方法,其中干燥温度为4090,优选6080;干燥时间为13小时。8如权利要求6所述的方法,制备过程中采用湿法制粒,干法制粒、压片,或者粉末直接压片。9如权利要求6所述的方法,在制备过程中可以给片剂包糖衣、薄膜衣或肠溶衣,方法为制药领域中常用的方法。10如权利要求1所述的片剂,其中包含相当于30MG300MG的右旋布洛芬,。

6、优选包含相当于375MG或375MG整数倍的右旋布洛芬。权利要求书CN101978955ACN101978960A1/3页3右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及药物制剂领域,具体涉及右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法。背景技术0002布洛芬IBUPROFEN,24异丁苯基丙酸,又名异丁苯丙酸,分子式为C13H18O2,分子量为20628。布洛芬抗炎、镇痛、解热作用强,且胃肠道刺激性小,不良反应少,耐受性好,是目前临床上常用的解热镇痛药。0003布洛芬具有旋光性,右旋布洛芬的活性是其左旋体的160倍,是消旋体的16倍,目前临床上常用外消旋体。研究表明,消旋布洛芬进入人体后。

7、,部分左旋体会转化为右旋体,转化率约为1832。从临床合理用药角度考虑,如果全部给予右旋布洛芬则有利于提高疗效或减少给药剂量,并有可能减少不良反应。并且,由于左旋体在体内转化可能存在个体间差异,右旋布洛芬制剂则有利于减少患者用药时的个体间差异,有利于给药剂量准确。0004但是,右旋布洛芬同布洛芬一样在水中几乎不溶,这不仅给溶液型制剂的开发带来了困难,更重要的是可能会影响药物的生物利用度。用碱性氨基酸制备得到的布洛芬盐具有良好的水溶性,并且能显著提高药物的吸收速度。例如,美国专利US6,342530B1提及了布洛芬赖氨酸盐胃肠外给药的处方和制备方法,美国专利US5,463,117描述用碱性氨基酸。

8、制备布洛芬的盐。0005本发明提供一种右旋布洛芬精氨酸盐片剂及其制备方法,该片剂具有吸收迅速的特点,并且可以根据消旋布洛芬中左旋体的转化率,合理设计了片剂中右旋布洛芬含量,提供一种更安全、有效的解热镇痛剂。发明内容0006本发明的目的在于提供一种更加安全、有效的右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法。本发明以右旋布洛芬氨基酸盐为活性成分制备片剂。0007本发明的另一目的在于为需要快速退热的患者提供一种更加安全、有效的解热镇痛药物。0008本发明的又一目的还在于为儿童、老年人等服药顺应性差、吞咽能力较差的人群提供一种安全有效的解热镇痛剂,右旋布洛芬氨基酸盐片可以根据需要制备成咀嚼片、可溶片、口腔速溶。

9、片,等。0009本发明的有益效果在于使用右旋布洛芬作为活性成分,不仅可能提高疗效,还可能降低病人服用剂量、减少不良反应、提高服药依从性,从而达到合理用药的目的。0010本发明中的药物活性成分或者原料右旋布洛芬氨基酸盐中的氨基酸为碱性氨基酸,可以是精氨酸、赖氨酸盐或者组氨酸,氨基酸的构型可以是D氨基酸,也可以是L氨基酸,也可以是DL氨基酸。0011本发明中片剂的规格以右旋布洛芬计可以是375MG、75MG、150MG、225MG、300MG说明书CN101978955ACN101978960A2/3页4等。0012本发明中的片剂可以是普通片、咀嚼片、泡腾片、可溶片、口腔速溶片、糖衣片、薄膜衣片等。

10、。0013本发明中的辅料采用片剂常用的辅料,包括稀释剂填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂等。0014本发明中的辅料用量采用片剂制备过程中的常用量。具体实施方式0015实施例1普通片,采用湿法制粒法0016处方0017右旋布洛芬精氨酸盐1383G以右旋布洛芬计为75G0018淀粉80G0019糊精40G0020微晶纤维素60G002110淀粉浆适量0022硬脂酸镁15G0500230024制成1000片每片含右旋布洛芬75MG0025制备将右旋布洛芬精氨酸盐过80目筛,与淀粉、糊精、微晶纤维素混匀,加淀粉浆制成软材,用20目筛制粒后,湿颗粒置50干燥,水分控制在23,14目整粒,加入硬脂酸镁。

11、混匀后压片,即得。0026实施例2咀嚼片、可溶片、口腔速溶片或口腔速崩片0027处方0028右旋布洛芬赖氨酸盐2563G以右旋布洛芬计为150G0029蔗糖40G0030甘露醇40G0031山梨醇20G00325羟丙基甲基纤维素HPMC溶液适量0033硬脂酸镁19G0500340035制成1000片每片含右旋布洛芬150MG0036制备将右旋布洛芬精氨酸盐过80目筛,蔗糖、甘露醇过100目筛,将三者混匀,加5HPMC溶液制成软材,用20目筛制粒后,湿颗粒置50干燥,水分控制在23,14目整粒,加入硬脂酸镁混匀后压片,即得。0037实施例3泡腾片0038处方0039右旋布洛芬精氨酸盐5533G以。

12、右旋布洛芬计为300G0040乳糖120G0041枸橼酸24G说明书CN101978955ACN101978960A3/3页50042碳酸氢钠40G0043羧甲基淀粉钠CMSNA20G00445聚维酮PVP无水乙醇溶液适量0045硬脂酸镁37G0500460047制成1000片每片含右旋布洛芬300MG0048制备将原辅料混合过100目筛,混合均匀后,加5PVP无水乙醇溶液制成软材,用20目筛制粒后,湿颗粒置50干燥,水分控制在23,14目整粒,加入硬脂酸镁混匀后压片,即得。0049实施例4普通片,采用干法制粒法或粉末直接压片法0050处方0051右旋布洛芬赖氨酸盐1282G以右旋布洛芬计为7。

13、5G0052预胶化淀粉80G0053微晶纤维素MCC80G0054滑石粉15G500550056制成1000片每片含右旋布洛芬75MG0057制备将原辅料分别过100目筛,混匀,压块、粉碎、16目整粒,加入滑石粉混匀,干法制粒压片,或者采用粉末直接压片法,即得。0058实施例5薄膜衣片0059处方0060右旋布洛芬精氨酸盐2767G以右旋布洛芬计为150G0061淀粉40G0062蔗糖20G0063糊精40G00645羧甲基纤维素钠CMCNA溶液适量0065硬脂酸镁19G05006612HPMC包衣液适量00670068制成1000片每片含右旋布洛芬150MG0069制备将右旋布洛芬精氨酸盐过80目筛,与淀粉20G、蔗糖、糊精混匀,加5CMCNA溶液制成软材,用20目筛制粒后,湿颗粒置50干燥,水分控制在23,14目整粒,加入硬脂酸镁、剩余的淀粉20G混匀后压片,得素片;用滚转包衣法或者流化包衣法包衣,即得。说明书CN101978955A。

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