三取代四氢噻吩的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410327660.0	申请日：	2014.07.10
公开号：	CN104059051A	公开日：	2014.09.24
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 333/32申请日:20140710授权公告日:20160203终止日期:20160710\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 333/32申请日:20140710\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D333/32; C07D333/64; C07D333/78; C07D333/42; C07D409/04	主分类号：	C07D333/32
申请人：	西南大学
发明人：	胡文; 冉小琪; 何延红; 官智; 宋健
地址：	400715 重庆市北碚区天生路2号
优先权：
专利代理机构：	北京同恒源知识产权代理有限公司 11275	代理人：	张琴
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内容摘要

本发明公开了三取代四氢噻吩的制备方法，是由底物与2,5-二羟基1,4-二噻烷在水中、无催化剂条件下回流反应制得相应的三取代四氢噻吩，所述底物为通式1所示的查尔酮类化合物、通式5所示的α,β不饱和酮或通式8所示的反式-β-硝基烯；本发明首次报道了在水中通过无催化剂Sulfa-Michale/Aldol串联反应制备三取代四氢噻吩的方法，具有底物范围较宽、反应条件温和、简单、高效、环保、成本低廉等优点，可以获得高达93％的产率和超过99:1的非对映立体选择性。

权利要求书

1.  三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，由底物与2,5-二羟基1,4-二噻烷在水中、无催化剂条件下回流反应制得相应的三取代四氢噻吩，所述底物为通式1所示的查尔酮类化合物、通式5所示的α,β不饱和酮或通式8所示的反式-β-硝基烯；

通式1中，R₁任选的为H、或者Cl、Br、硝基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基中的任一种或多种，R₂任选的为H、Cl、Br或C1-C5烷基；通式5所示的α,β不饱和酮为下述化合物中的任一种：

通式8中，R任选的为

2.  如权利要求1所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，通式1中，R₁任选的为H、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、2-Br、4-NO₂、3-NO₂、2-NO₂、4-CH₃、3-CH₃、2-CH₃、4-OCH₃、3-OCH₃、2-OCH₃、2,4-diCl、2,6-diCl、2,4-diBr、2,6-diBr、2,4-diNO₂、2,6-diNO₂、2,4-diCH₃、2,6-diCH₃、2,4-diOCH₃或2,6-diOCH₃，R₂任选的为H、4-Cl、4-Br、或4-CH₃。

3.  如权利要求2所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，通式1中，R₁任选的为H、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、4-NO₂、2-NO₂、4-CH₃、4-OCH₃、2,4-diCl或2,6-diCl，R₂任选的为H、4-Cl或4-CH₃。

4.  如权利要求3所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，通式1中，R₁任选的为H、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、4-NO₂、2-NO₂、4-CH₃、4-OCH₃、2,4-diCl或2,6-diCl，R₂为H；或者，R₁为H，R₂任选的为4-Cl或4-CH₃；或者，R₁和R₂均为4-Cl。

5.  如权利要求1至4任一项所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，所述底物与2,5-二羟基1,4-二噻烷的摩尔比为1:1.6。

6.  如权利要求1至4任一项所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，所述水的用量为每1.6摩尔的2,5-二羟基1,4-二噻烷用水1～3mL。

说明书

三取代四氢噻吩的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类有机化合物的制备方法。
背景技术
水溶液中的无催化剂化学反应长期以来备受关注，因为水作为反应介质具有安全无毒、容易获得、不易燃、环保、可持续和价格低廉等优点。相比于传统的有机溶剂而言，水还能表现出一些独特的物理和化学特性，比如一些有机反应可以在水溶液中且无催化剂的条件下自发进行。这类反应不仅减少了对环境的污染，还极大地节约了催化剂的研发成本。在当前全球范围内普遍面临环境恶化、资源枯竭的严峻形势下，发展水溶液中的无催化剂化学合成是非常具有战略意义的。
四氢噻吩结构单元在天然产物中非常常见，其衍生物不但具有生物活性，还是一类重要的合成中间体。制备四氢噻吩最常用的有机反应之一是2,5-二羟基1,4-二噻烷参与的Sulfa-Michale/Aldol串联反应。然而，大量研究报道显示该反应需要催化剂如三乙胺、聚丙烯腈纤维等参与。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三取代四氢噻吩的制备方法。
经研究，本发明提供如下技术方案：
三取代四氢噻吩的制备方法，是由底物与2,5-二羟基1,4-二噻烷在水中、无催化剂条件下回流反应制得相应的三取代四氢噻吩，所述底物为通式1所示的查尔酮类化合物、通式5所示的α,β不饱和酮或通式8所示的反式-β-硝基烯；

通式1中，R₁任选的为H、或者Cl、Br、硝基、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基中的任一种或多种，R₂任选的为H、Cl、Br或C1-C5烷基；
通式5所示的α,β不饱和酮为下述化合物中的任一种：

通式8中，R任选的为
进一步，通式1中，R₁任选的为H、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、2-Br、4-NO₂、3-NO₂、2-NO₂、4-CH₃、3-CH₃、2-CH₃、4-OCH₃、3-OCH₃、2-OCH₃、2,4-diCl、2,6-diCl、2,4-diBr、2,6-diBr、2,4-diNO₂、2,6-diNO₂、2,4-diCH₃、2,6-diCH₃、2,4-diOCH₃或2,6-diOCH₃，R₂任选的为H、4-Cl、4-Br、或4-CH₃。
进一步，通式1中，R₁任选的为H、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、4-NO₂、2-NO₂、4-CH₃、4-OCH₃、2,4-diCl或2,6-diCl，R₂任选的为H、4-Cl或4-CH₃。
进一步，通式1中，R₁任选的为H、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、4-NO₂、2-NO₂、4-CH₃、4-OCH₃、2,4-diCl或2,6-diCl，R₂为H；或者，R₁为H，R₂任选的为4-Cl或4-CH₃；或者，R₁和R₂均为4-Cl。
进一步，所述底物与2,5-二羟基1,4-二噻烷的摩尔比为1:1.6。
进一步，所述水的用量为每1.6摩尔的2,5-二羟基1,4-二噻烷用水1～3mL。
本发明的有益效果在于：本发明首次报道了在水中通过无催化剂Sulfa-Michale/Aldol串联反应制备三取代四氢噻吩的方法，具有底物范围较宽、反应条件温和、简单、高效、环保、成本低廉等优点，可以获得高达93％的产率和超过99:1的非对映立体选择性。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为水溶液中无催化剂条件下的Sulfa-Michale/Aldol串联反应进程曲线。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
一、Sulfa-Michale/Aldol串联反应条件的优化
以化合物1a(查尔酮)与化合物2(2,5-二羟基1,4-二噻烷)的反应作为模型反应。
1、溶剂和温度对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响
首先，在25℃、无催化剂条件下进行溶剂筛选。结果见表1，该模型反应在极性质子溶剂如乙醇、水、异丙醇中都能得到较好的非对映立体选择性的产物，尤其在水中其产物的dr值能大于99:1(见表1中序号1、2、5)；但从总体来看，该反应在有机溶剂中的产物收率比在水中的收率高，这可能是由于水在25℃情况下对产物的溶解性较低的原因。从环境友好的角度以及产物的非对映立体选择性综合考虑，优选以水作为反应溶剂。
其次，在以水作为反应溶剂的条件下，探索反应温度对该模型反应的影响。结果见表1，该模型反应在加热回流的条件下得到了80％的高收率且dr值能达到大于99:1。因此，优选反应温度为回流温度。
表1. 溶剂和温度对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响^a

^a反应条件：底物1a(0.3mmol)，底物2(0.5mmol)，溶剂1.0mL，反应时间24小时。^b通过柱层析进行分离。^c产物结构通过¹H NMR确定。
2、底物比例对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响
为了进一步优化Sulfa-Michale/Aldol串联反应的反应条件，对反应底物的摩尔比进行了探索。结果见表2，底物1a与底物2的摩尔比为1:1.6时反应收率最高，且不管底物比例如何变化都不会影响产物的dr值。因此，优选底物1a与底物2的摩尔比为1:1.6。
表2. 底物比例对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响^a

^a反应条件:底物1a和2在1.0mL水溶液中回流反应24小时。^b通过柱层析进行分离。^c产物结构通过¹HNMR确定。
3、溶剂体积对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响
结果见表3，当溶剂水的体积为0.5mL时，反应产物的收率和非对映立体选择性都明显降低；当溶剂水的体积在1.0～3.0mL时，反应产物的dr都可以达到99:1以上，表明具有充足的溶剂水对得到高收率、高非对映立体选择性的产物是非常必要的。因此，优选溶剂水的体积为1.5mL。
表3. 溶剂体积对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响^a

^a反应条件:底物1a(0.3mmol)、底物2(0.48mmol)在水中回流反应24小时。^b通过柱层析进行分离。^c产物结构通过¹H NMR确定。
4、反应时间对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响
在上述优化条件下，继续探索反应时间对Sulfa-Michale/Aldol串联反应的影响。反应条件:底物1a(0.3mmol)、底物2(0.48mmol)在水中回流反应，产物通过柱层析进行分离。结果见图1，随着反应时间延长，产物收率逐渐提高，反应12小时得到最高收率87％，之后继续延长反应时间，产物收率无明显变化。
二、三取代四氢噻吩的制备
1、查尔酮类化合物与2,5-二羟基1,4-二噻烷反应制备三取代四氢噻吩
结果见表4，不同取代的查尔酮与2,5-二羟基1,4-二噻烷的Sulfa-Michale/Aldol串联反应都能在前述优化条件下顺利进行，并得到高收率、高非对映立体选择性的产物。总体来说，查尔酮上取代基R₁为吸电子取代基的反应收率高于R₁为供电子取代基的收率(见表4中序号2、5、8、9和10)；而查尔酮上取代基R₂对反应的影响则恰恰相反，R₂为供电子取代基的反应收率高于R₂为吸电子取代基的收率(见表4中序号11和12)。此外，虽然查尔酮苯环上取代基的性质对产物的非对映立体选择性影响不大，但查尔酮上取代基R₁的位置对产物的非对映立体选择性影响较大，例如，当R₁位于邻位时其产物的dr值明显降低(见表4中序号4、7、14和15)，当R₁位于间位和对位时其产物的非对映立体选择性都达到了99:1以上，其原因可能在于邻位取代基使查尔酮位阻较大从而降低了产物的非对映立体选择性。
表4. 查尔酮类化合物(1)与2,5-二羟基1,4-二噻烷(2)反应制备三取代四氢噻吩

^a反应条件:底物1(0.3mmol)、底物2(0.48mmol)在1.5mL水中回流反应。^b通过柱层析进行分离。^c产物结构通过¹H NMR确定。^d该产率为3和4的总产率。
2、α,β不饱和酮与2,5-二羟基1,4-二噻烷反应制备三取代四氢噻吩
除查尔酮类化合物外，一些环状和非环状的α,β不饱和酮也被用于Sulfa-Michale/Aldol串联反应制备三取代四氢噻吩，并且获得了较高的产率和非对映体选择性，见表5。2,5-二羟基1,4-二噻烷与环己烯酮反应得到主产物6a(见表5中序号1)，与环戊烯酮反应得到主产物6b(见表5中序号2)；2,5-二羟基1,4-二噻烷与S-香芹酮(5c)和β-紫罗酮(5d)反应得到单一异构体6c和6d，产率分别为84％和53％(见表5中序号3和4)。
表5. α,β不饱和酮(5)与2,5-二羟基1,4-二噻烷(2)反应制备三取代四氢噻吩^a

^a反应条件:底物2(0.48mmol)、底物5(0.3mmol)在1.5mL水中回流反应12小时。^b通过柱层析进行分离。^c通过产物6和7各自分离后的重量进行计算。^d该产率为6和7的总产率。
2、反式-β-硝基烯与2,5-二羟基1,4-二噻烷反应制备三取代四氢噻吩
在水溶液中、无催化剂条件下回流一定时间，2,5-二羟基1,4-二噻烷与各种反式-β-硝基烯通过Sulfa-Michale/Aldol串联反应也可获得相应的三取代四氢噻吩。例如，芳环硝基烯如1-(2-甲氧苯基)-2-硝基乙烯与2,5-二羟基1,4-二噻烷反应，收率可达到66％，非对映立体选择性可达到90:10(见表6中序号1)；杂环硝基烯如2-(硝基乙烯基)噻吩、2-(硝基乙烯基)呋喃与2,5-二羟基1,4-二噻烷反应都可获得93％的收率(见表6中序号2和3)。
表6. 反式-β-硝基烯(8)与2,5-二羟基1,4-二噻烷(2)反应制备三取代四氢噻吩^a

^a反应条件：底物2(0.48mmol)、底物8(0.3mmol)在1.5mL水中回流反应12小时。^b通过柱层析进行分离。^c产物结构通过¹H NMR确定。
表4所得产物的¹H NMR数据如下：
化合物(3a)：白色固体，mp105-107℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.72(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,3H),7.35(t,J＝7.7Hz,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),5.21(d,J＝10.5Hz,1H),4.94(s,1H),4.11(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.76–3.54(m,2H),3.16(d,J＝11.7Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.87,139.65,136.62,133.74,128.62,128.58,128.28,127.99,127.69,77.51,77.41,77.09,76.66,62.79,51.84,41.09ppm。
化合物(3b)：白色固体，mp134-135℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.71(d,J＝7.4Hz,2H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.42–7.33(m,4H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.16(d,J＝10.5Hz,1H),4.93(s,1H),4.03(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.59(dd,J＝11.6,3.6Hz,2H),3.14(d,J＝11.6Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.26,138.24,136.45,133.92,133.29,129.41,128.73,128.69,128.23,77.47,77.33,77.05,76.62,63.02,50.96,41.07ppm。
化合物(3c)：白色固体，mp128-130℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝6.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),5.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.04(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),3.59(dd,J＝11.7,3.6Hz,2H),3.14(d,J＝11.7Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.01,142.04,136.44,134.35,133.90,129.79,128.71,128.25,128.05,127.85,126.42,77.48,77.39,77.05,76.63,63.09,50.92,41.12ppm。
化合物(3d，4d)：白色固体，mp125-129℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.73(dd,J＝14.0,7.8Hz,3H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(dd,J＝9.7,5.6Hz,2H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.17–7.01(m,2H),5.62(d,J＝10.3Hz,1H)(major),5.30(d,J＝8.4Hz,1H)(minor),4.99(s,1H),4.18(dt,J＝49.5,24.7Hz,2H),3.57(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.17(d,J＝11.5Hz,1H).¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.84,137.16,134.16,133.77,133.48,129.86,129.45,128.75, 128.52,128.31,127.20,77.51,77.34,77.09,76.66,60.26,47.91,40.91ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd for C₁₇H₁₅ClO₂S[M-H]^-:317.0409,found317.0407。
化合物(3e)：白色固定，mp126-128℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.41–7.31(m,6H),5.15(d,J＝10.5Hz,1H),4.93(s,1H),4.03(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.65–3.44(m,2H),3.14(d,J＝11.7Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.18,138.81,136.43,133.93,131.64,129.76,128.74,128.24,121.41,77.48,77.35,77.05,76.63,63.02,50.96,41.09ppm。
化合物(3f)：白色固体，mp128-130℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.74(d,J＝7.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(dd,J＝14.0,6.9Hz,3H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),5.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.05(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),3.60(dd,J＝11.7,3.6Hz,2H),3.14(d,J＝11.6Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝198.91,142.34,136.42,133.91,130.98,130.77,130.08,128.72,128.26,126.93,122.55,77.51,77.39,77.09,76.66,63.15,50.82,41.13ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd for C₁₇H₁₅BrO₂S[M-H]^-:360.9903,found360.9902。
化合物(3g，4g)：黄色固体，mp135-138℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝7.98(dd,J＝140.4,7.9Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.64–7.42(m,3H),7.35–7.24(m,3H),5.62(d,J＝10.2Hz,1H)(minor),5.32–5.22(m,1H)(major),5.04(s,1H),4.95–4.77(m,1H),4.34(ddd,J＝31.9,8.6,4.4Hz,1H),4.17–3.99(m,1H),3.61(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.29–3.10(m,2H).¹³CNMR(151MHz,CDCl₃)δ＝198.73,198.48,150.34,149.56,136.60,136.55,135.93,134.68,133.71,133.52,133.10,132.64,130.88,130.79,128.64,128.56,128.53,128.41,128.40,128.29,124.48,124.16,77.45,77.31,77.10,76.89,63.99,62.34,62.29,60.46,45.76,45.71,41.30,39.12ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd for C₁₇H₁₅NO₄S[M-H]^-:328.0649,found328.0643。
化合物(3h)：黄色固体，mp136-140℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝8.13–8.03(m,2H),7.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(dd,J＝15.8,8.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),5.30(d,J＝10.5Hz,1H),5.00(d,J＝3.3Hz,1H),4.06(dd,J＝10.5,3.1Hz,1H),3.65(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.21(dd,J＝24.1,8.0Hz,2H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ＝216.51,77.28,77.07,76.86,64.97,47.27,41.32,38.46,35.49,27.68ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd forC₁₇H₁₅NO₄S[M-H]^-:328.0649,found328.0647。
化合物(3i)：白色固体，mp100-103℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.36(dt,J＝12.6,6.0Hz,4H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),5.20(d,J＝10.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.12(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.76–3.53(m,2H),3.15(d,J＝11.6Hz,1H),2.27(s,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.82,137.37,136.64,136.51,133.70,129.25,128.62,128.32,127.86,77.54,77.40,77.12,76.69,62.79,51.50,41.05,21.02ppm。
化合物(3j)：白色固体；mp115-117℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.40–7.33(m,4H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(d,J＝10.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.08(dd,J＝10.6,3.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.58(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.13(d,J＝11.9Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝200.07,159.00,136.64,133.71,131.27,129.05,128.62,128.29,113.94,77.49,77.30,77.06,76.64,62.75,55.22,51.40,40.93ppm。
化合物(3k)：白色固体；mp125-127℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝7.1Hz,2H),7.23(dd,J＝13.8,6.3Hz,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.18(d,J＝10.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.08(dd,J＝10.5,2.9Hz,1H),3.91–3.49(m,2H),3.17(d,J＝11.6Hz,1H),2.36(s,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.76,144.89,139.60,134.13,129.30,129.17,128.79,128.62,128.55,128.46,127.97,127.86,127.66,78.79,77.48,77.43,77.06,76.63,64.30,62.31,52.15,51.77,41.08,21.63,21.60ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd for C₁₈H₁₈O₂S[M-H]^-:297.0955,found297.0953。
化合物(3l)：白色固体；mp135-137℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝6.9Hz,2H),7.36–7.13(m,5H),5.17(d,J＝10.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.03(dd,J＝10.4,3.0Hz,1H),3.72(s,1H),3.59(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.15(d,J＝11.6Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝198.59,140.25,139.54,134.90,129.68,128.91,128.65,127.97,127.82,77.55,77.38,77.13,76.71,62.89,51.76,41.07ppm。
化合物(3m)：白色固体；mp143-146℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.69–7.61(m,2H),7.38(dd,J＝13.0,8.5Hz,4H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(d,J＝10.5Hz,1H),4.93(s,1H),3.97(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.66–3.39(m,2H),3.16(d,J＝11.8Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝198.07,140.55,138.10,134.74,133.46,129.61,129.33,129.06,128.78,77.43,77.30,77.01,76.59,63.06,50.92,41.08ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd for C₁₇H₁₄Cl₂O₂S[M-H]^-:351.0019,found351.0016。
化合物(3n，4n)：白色固体；mp139-142℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.69(t,J＝8.9Hz,3H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,2H),7.30–7.08(m,2H),5.56(d,J＝10.3Hz,1H)(major),5.24(d,J＝8.2Hz,1H)(minor),4.99(s,1H),4.16(dd,J＝10.2,3.0Hz,2H),3.56(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.16(d,J＝11.6Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.37,136.30,133.91,130.41,129.52,129.19,128.60,128.53,128.28,127.70,127.49,77.49,77.22,77.06,76.64,60.47,47.31,40.91ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd for C₁₇H₁₄Cl₂O₂S[M-H]^-:351.0019,found351.0017。
化合物(3o，4o)：白色固体；mp142-145℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H),7.29–7.16(m,2H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.10(d,J＝10.6Hz,1H),5.62(d,J＝10.5Hz,1H),5.03(s,1H),4.95(dd,J＝10.7,2.8 Hz,1H),3.65(dd,J＝11.6,2.8Hz,2H),3.20(d,J＝11.6Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝199.91,136.65,133.72,133.61,133.38,129.00,128.90,128.52,128.32,128.24,128.15,77.75,77.48,77.06,76.63,55.75,45.48,41.96ppm.HRMS(QFT-ESI):calcd for C₁₇H₁₄Cl₂O₂S[M+Na]⁺:374.9984,found374.9977。
化合物(6a)：白色固体；mp70-72℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝4.98(s,1H),4.33–4.07(m,1H),3.19(dd,J＝11.6,4.6Hz,1H),2.88(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),2.79(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),2.59(s,1H),2.46–2.07(m,5H),2.02–1.84(m,2H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝209.71,77.46,77.03,76.61,74.72,61.79,46.85,41.08,38.46,27.00,21.75ppm。
化合物(6b)：白色固体；mp68-70℃；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ＝4.81(s,1H),4.30(t,J＝5.9Hz,1H),3.05(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),2.96(d,J＝6.7Hz,1H),2.87(d,J＝12.0Hz,1H),2.59–2.54(m,1H),2.37–2.27(m,3H),2.21(dd,J＝15.6,5.9Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ＝216.51,77.28,77.07,76.86,64.97,47.27,41.32,38.46,35.49,27.68ppm。
化合物(6c)：无色油状物；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝4.77(dd,J＝9.6,5.7Hz,3H),3.78(s,1H),3.09(dd,J＝11.7,3.9Hz,2H),2.75–2.55(m,2H),2.47–2.29(m,2H),2.00(dd,J＝11.0,3.4Hz,2H),1.74(s,3H),1.30(s,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝213.36,146.85,110.13,78.26,61.22,50.22,43.15,39.67,36.97,29.05,20.80,17.81ppm。
化合物(6d)：白色固体；mp98-102℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝4.77(s,1H),4.45(d,J＝11.8Hz,1H),4.21(s,1H),3.58(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),3.26(dd,J＝11.6,3.3Hz,1H),2.99(d,J＝11.7Hz,1H),2.19(s,3H),2.01(s,1H),1.98(s,3H),1.65–1.33(m,5H),1.04(s,3H),0.84(s,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝212.62,134.79,133.66,76.07,63.35,59.92,45.80,39.77,39.53,34.97,32.73,29.08,26.84,21.24,19.12ppm。
化合物(9a，10a)：黄色油状物，¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.26(m,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.67(s,1H),5.29(d,J＝8.3Hz,1H),5.13(t,J＝7.6Hz,1H),5.04–4.90(m,1H),3.84(s,3H),3.26(dd,J＝11.1,6.1Hz,1H),3.14(dd,J＝12.9,5.6Hz,2H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝157.17,130.12,129.77,129.26,128.38,125.32,120.93,120.61,111.07,110.50,96.16,77.83,77.46,77.04,76.61,76.24,57.67,55.51,55.20,44.98,38.45,36.96,34.97ppm。
化合物(9b，10b)：黄色油状物，¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.09(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),7.02–6.90(m,1H),5.60–5.39(m,1H)(minor),5.34–5.17(m,1H)(major),5.06–4.79(m,2H),3.90–2.95(m,5H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝34.1,36.0,43.9,44.8,75.4,76.9,96.1,98.5,126.1,126.4,126.8,127.2,140.8,140.9ppm。
化合物(9c，10c)：黄色油状物，¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝7.46(s,1H),7.41–7.24(m,2H),6.65–6.19(m,6H),5.28(s,1H),5.17(s,1H),5.03(d,J＝14.1Hz,4H),4.93–4.84(m,2H),4.78(d,J＝1.7Hz,2H),3.85(dd,J＝11.7,6.7Hz,3H),3.57–3.33(m,4H),3.21–3.07(m,3H),3.06–2.91(m,5H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ＝149.01,148.61,143.52,143.27,143.23,110.94,110.82,110.71,109.84,109.11,79.37,77.98,77.09,76.66,40.50,37.21,35.93,33.91ppm。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

资源描述

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1、10申请公布号CN104059051A43申请公布日20140924CN104059051A21申请号201410327660022申请日20140710C07D333/32200601C07D333/64200601C07D333/78200601C07D333/42200601C07D409/0420060171申请人西南大学地址400715重庆市北碚区天生路2号72发明人胡文冉小琪何延红官智宋健74专利代理机构北京同恒源知识产权代理有限公司11275代理人张琴54发明名称三取代四氢噻吩的制备方法57摘要本发明公开了三取代四氢噻吩的制备方法，是由底物与2,5二羟基1,4二噻烷在水中、无催化。

2、剂条件下回流反应制得相应的三取代四氢噻吩，所述底物为通式1所示的查尔酮类化合物、通式5所示的,不饱和酮或通式8所示的反式硝基烯；本发明首次报道了在水中通过无催化剂SULFAMICHALE/ALDOL串联反应制备三取代四氢噻吩的方法，具有底物范围较宽、反应条件温和、简单、高效、环保、成本低廉等优点，可以获得高达93的产率和超过991的非对映立体选择性。51INTCL权利要求书1页说明书11页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书11页附图1页10申请公布号CN104059051ACN104059051A1/1页21三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，由底物。

3、与2,5二羟基1,4二噻烷在水中、无催化剂条件下回流反应制得相应的三取代四氢噻吩，所述底物为通式1所示的查尔酮类化合物、通式5所示的,不饱和酮或通式8所示的反式硝基烯；通式1中，R1任选的为H、或者CL、BR、硝基、C1C5烷基和C1C5烷氧基中的任一种或多种，R2任选的为H、CL、BR或C1C5烷基；通式5所示的,不饱和酮为下述化合物中的任一种通式8中，R任选的为2如权利要求1所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，通式1中，R1任选的为H、4CL、3CL、2CL、4BR、3BR、2BR、4NO2、3NO2、2NO2、4CH3、3CH3、2CH3、4OCH3、3OCH3、2OCH3、2,。

4、4DICL、2,6DICL、2,4DIBR、2,6DIBR、2,4DINO2、2,6DINO2、2,4DICH3、2,6DICH3、2,4DIOCH3或2,6DIOCH3，R2任选的为H、4CL、4BR、或4CH3。3如权利要求2所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，通式1中，R1任选的为H、4CL、3CL、2CL、4BR、3BR、4NO2、2NO2、4CH3、4OCH3、2,4DICL或2,6DICL，R2任选的为H、4CL或4CH3。4如权利要求3所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，通式1中，R1任选的为H、4CL、3CL、2CL、4BR、3BR、4NO2、2NO2、4CH3。

5、、4OCH3、2,4DICL或2,6DICL，R2为H；或者，R1为H，R2任选的为4CL或4CH3；或者，R1和R2均为4CL。5如权利要求1至4任一项所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，所述底物与2,5二羟基1,4二噻烷的摩尔比为116。6如权利要求1至4任一项所述的三取代四氢噻吩的制备方法，其特征在于，所述水的用量为每16摩尔的2,5二羟基1,4二噻烷用水13ML。权利要求书CN104059051A1/11页3三取代四氢噻吩的制备方法技术领域0001本发明属于化学领域，涉及一类有机化合物的制备方法。背景技术0002水溶液中的无催化剂化学反应长期以来备受关注，因为水作为反应介质具有。

6、安全无毒、容易获得、不易燃、环保、可持续和价格低廉等优点。相比于传统的有机溶剂而言，水还能表现出一些独特的物理和化学特性，比如一些有机反应可以在水溶液中且无催化剂的条件下自发进行。这类反应不仅减少了对环境的污染，还极大地节约了催化剂的研发成本。在当前全球范围内普遍面临环境恶化、资源枯竭的严峻形势下，发展水溶液中的无催化剂化学合成是非常具有战略意义的。0003四氢噻吩结构单元在天然产物中非常常见，其衍生物不但具有生物活性，还是一类重要的合成中间体。制备四氢噻吩最常用的有机反应之一是2,5二羟基1,4二噻烷参与的SULFAMICHALE/ALDOL串联反应。然而，大量研究报道显示该反应需要催化剂如。

7、三乙胺、聚丙烯腈纤维等参与。发明内容0004有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三取代四氢噻吩的制备方法。0005经研究，本发明提供如下技术方案0006三取代四氢噻吩的制备方法，是由底物与2,5二羟基1,4二噻烷在水中、无催化剂条件下回流反应制得相应的三取代四氢噻吩，所述底物为通式1所示的查尔酮类化合物、通式5所示的,不饱和酮或通式8所示的反式硝基烯；00070008通式1中，R1任选的为H、或者CL、BR、硝基、C1C5烷基和C1C5烷氧基中的任一种或多种，R2任选的为H、CL、BR或C1C5烷基；0009通式5所示的,不饱和酮为下述化合物中的任一种00100011通式8中，R任选的为说明书C。

8、N104059051A2/11页40012进一步，通式1中，R1任选的为H、4CL、3CL、2CL、4BR、3BR、2BR、4NO2、3NO2、2NO2、4CH3、3CH3、2CH3、4OCH3、3OCH3、2OCH3、2,4DICL、2,6DICL、2,4DIBR、2,6DIBR、2,4DINO2、2,6DINO2、2,4DICH3、2,6DICH3、2,4DIOCH3或2,6DIOCH3，R2任选的为H、4CL、4BR、或4CH3。0013进一步，通式1中，R1任选的为H、4CL、3CL、2CL、4BR、3BR、4NO2、2NO2、4CH3、4OCH3、2,4DICL或2,6DICL，R2。

9、任选的为H、4CL或4CH3。0014进一步，通式1中，R1任选的为H、4CL、3CL、2CL、4BR、3BR、4NO2、2NO2、4CH3、4OCH3、2,4DICL或2,6DICL，R2为H；或者，R1为H，R2任选的为4CL或4CH3；或者，R1和R2均为4CL。0015进一步，所述底物与2,5二羟基1,4二噻烷的摩尔比为116。0016进一步，所述水的用量为每16摩尔的2,5二羟基1,4二噻烷用水13ML。0017本发明的有益效果在于本发明首次报道了在水中通过无催化剂SULFAMICHALE/ALDOL串联反应制备三取代四氢噻吩的方法，具有底物范围较宽、反应条件温和、简单、高效、环保、。

10、成本低廉等优点，可以获得高达93的产率和超过991的非对映立体选择性。附图说明0018为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明0019图1为水溶液中无催化剂条件下的SULFAMICHALE/ALDOL串联反应进程曲线。具体实施方式0020下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。0021一、SULFAMICHALE/ALDOL串联反应条件的优化0022以化合物1A查尔酮与化合物22,5二羟基1,4二噻烷的反应作为模型反应。00231、溶剂和温度对SULFAMI。

11、CHALE/ALDOL串联反应的影响0024首先，在25、无催化剂条件下进行溶剂筛选。结果见表1，该模型反应在极性质子溶剂如乙醇、水、异丙醇中都能得到较好的非对映立体选择性的产物，尤其在水中其产物的DR值能大于991见表1中序号1、2、5；但从总体来看，该反应在有机溶剂中的产物收率比在水中的收率高，这可能是由于水在25情况下对产物的溶解性较低的原因。从环境友好的角度以及产物的非对映立体选择性综合考虑，优选以水作为反应溶剂。0025其次，在以水作为反应溶剂的条件下，探索反应温度对该模型反应的影响。结果见表1，该模型反应在加热回流的条件下得到了80的高收率且DR值能达到大于991。因此，优选反应温。

12、度为回流温度。0026表1溶剂和温度对SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的影响A0027说明书CN104059051A3/11页500280029A反应条件底物1A03MMOL，底物205MMOL，溶剂10ML，反应时间24小时。B通过柱层析进行分离。C产物结构通过1HNMR确定。00302、底物比例对SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的影响0031为了进一步优化SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的反应条件，对反应底物的摩尔比进行了探索。结果见表2，底物1A与底物2的摩尔比为116时反应收率最高，且不管底物比例如何变化都不会影响产物的DR值。因此，优选底物1A与底。

13、物2的摩尔比为116。0032表2底物比例对SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的影响A003300340035说明书CN104059051A4/11页60036A反应条件底物1A和2在10ML水溶液中回流反应24小时。B通过柱层析进行分离。C产物结构通过1HNMR确定。00373、溶剂体积对SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的影响0038结果见表3，当溶剂水的体积为05ML时，反应产物的收率和非对映立体选择性都明显降低；当溶剂水的体积在1030ML时，反应产物的DR都可以达到991以上，表明具有充足的溶剂水对得到高收率、高非对映立体选择性的产物是非常必要的。因此，优选溶剂水。

14、的体积为15ML。0039表3溶剂体积对SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的影响A004000410042A反应条件底物1A03MMOL、底物2048MMOL在水中回流反应24小时。B通过柱层析进行分离。C产物结构通过1HNMR确定。00434、反应时间对SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的影响0044在上述优化条件下，继续探索反应时间对SULFAMICHALE/ALDOL串联反应的影响。反应条件底物1A03MMOL、底物2048MMOL在水中回流反应，产物通过柱层析进行分离。结果见图1，随着反应时间延长，产物收率逐渐提高，反应12小时得到最高收率87，之后继续延长反应时间。

15、，产物收率无明显变化。0045二、三取代四氢噻吩的制备00461、查尔酮类化合物与2,5二羟基1,4二噻烷反应制备三取代四氢噻吩0047结果见表4，不同取代的查尔酮与2,5二羟基1,4二噻烷的SULFAMICHALE/说明书CN104059051A5/11页7ALDOL串联反应都能在前述优化条件下顺利进行，并得到高收率、高非对映立体选择性的产物。总体来说，查尔酮上取代基R1为吸电子取代基的反应收率高于R1为供电子取代基的收率见表4中序号2、5、8、9和10；而查尔酮上取代基R2对反应的影响则恰恰相反，R2为供电子取代基的反应收率高于R2为吸电子取代基的收率见表4中序号11和12。此外，虽然查尔。

16、酮苯环上取代基的性质对产物的非对映立体选择性影响不大，但查尔酮上取代基R1的位置对产物的非对映立体选择性影响较大，例如，当R1位于邻位时其产物的DR值明显降低见表4中序号4、7、14和15，当R1位于间位和对位时其产物的非对映立体选择性都达到了991以上，其原因可能在于邻位取代基使查尔酮位阻较大从而降低了产物的非对映立体选择性。0048表4查尔酮类化合物1与2,5二羟基1,4二噻烷2反应制备三取代四氢噻吩004900500051A反应条件底物103MMOL、底物2048MMOL在15ML水中回流反应。B通过柱层析进行分离。C产物结构通过1HNMR确定。D该产率为3和4的总产率。00522、,不。

17、饱和酮与2,5二羟基1,4二噻烷反应制备三取代四氢噻吩0053除查尔酮类化合物外，一些环状和非环状的,不饱和酮也被用于SULFAMICHALE/ALDOL串联反应制备三取代四氢噻吩，并且获得了较高的产率和非对映体选择性，见表5。2,5二羟基1,4二噻烷与环己烯酮反应得到主产物6A见表5中序号说明书CN104059051A6/11页81，与环戊烯酮反应得到主产物6B见表5中序号2；2,5二羟基1,4二噻烷与S香芹酮5C和紫罗酮5D反应得到单一异构体6C和6D，产率分别为84和53见表5中序号3和4。0054表5,不饱和酮5与2,5二羟基1,4二噻烷2反应制备三取代四氢噻吩A00550056005。

18、7A反应条件底物2048MMOL、底物503MMOL在15ML水中回流反应12小时。B通过柱层析进行分离。C通过产物6和7各自分离后的重量进行计算。D该产率为6和7的总产率。00582、反式硝基烯与2,5二羟基1,4二噻烷反应制备三取代四氢噻吩0059在水溶液中、无催化剂条件下回流一定时间，2,5二羟基1,4二噻烷与各种反式硝基烯通过SULFAMICHALE/ALDOL串联反应也可获得相应的三取代四氢噻吩。例如，芳环硝基烯如12甲氧苯基2硝基乙烯与2,5二羟基1,4二噻烷反应，收率可达到66，非对映立体选择性可达到9010见表6中序号1；杂环硝基烯如2硝基乙烯基噻吩、2硝基乙烯基呋喃与2,5二。

19、羟基1,4二噻烷反应都可获得93的收率见表6中序号2和3。0060表6反式硝基烯8与2,5二羟基1,4二噻烷2反应制备三取代四说明书CN104059051A7/11页9氢噻吩A00610062A反应条件底物2048MMOL、底物803MMOL在15ML水中回流反应12小时。B通过柱层析进行分离。C产物结构通过1HNMR确定。0063表4所得产物的1HNMR数据如下0064化合物3A白色固体，MP105107；1HNMR300MHZ,CDCL3772D,J74HZ,2H,749T,J74HZ,3H,735T,J77HZ,2H,724T,J72HZ,2H,718D,J70HZ,1H,521D,J1。

20、05HZ,1H,494S,1H,411DD,J105,30HZ,1H,376354M,2H,316D,J117HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319987,13965,13662,13374,12862,12858,12828,12799,12769,7751,7741,7709,7666,6279,5184,4109PPM。0065化合物3B白色固体，MP134135；1HNMR300MHZ,CDCL3771D,J74HZ,2H,752D,J74HZ,1H,742733M,4H,719D,J84HZ,2H,516D,J105HZ,1H,493S,1H,403DD,J105,30HZ。

21、,1H,359DD,J116,36HZ,2H,314D,J116HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319926,13824,13645,13392,13329,12941,12873,12869,12823,7747,7733,7705,7662,6302,5096,4107PPM。0066化合物3C白色固体，MP128130；1HNMR300MHZ,CDCL3773D,J75HZ,2H,751D,J65HZ,2H,737T,J77HZ,2H,729D,J30HZ,1H,717709M,2H,515D,J104HZ,1H,494S,1H,404DD,J104,30HZ,1H,359DD。

22、,J117,36HZ,2H,314D,J117HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319901,14204,13644,13435,13390,12979,12871,12825,12805,12785,12642,7748,7739,7705,7663,6309,5092,4112PPM。0067化合物3D，4D白色固体，MP125129；1HNMR300MHZ,CDCL3773DD,J140,78HZ,3H,749D,J73HZ,1H,733DD,J97,56HZ,2H,725D,J71HZ,1H,717701M,2H,562D,J103HZ,1HMAJOR,530D,J84HZ,1。

23、HMINOR,499S,1H,418DT,J495,247HZ,2H,357DD,J116,35HZ,1H,317D,J115HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319984,13716,13416,13377,13348,12986,12945,12875,12852,12831,12720,7751,7734,7709,说明书CN104059051A8/11页107666,6026,4791,4091PPMHRMSQFTESICALCDFORC17H15CLO2SMH3170409,FOUND3170407。0068化合物3E白色固定，MP126128；1HNMR300MHZ,CDC。

24、L3771D,J75HZ,2H,753T,J74HZ,1H,741731M,6H,515D,J105HZ,1H,493S,1H,403DD,J105,30HZ,1H,365344M,2H,314D,J117HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319918,13881,13643,13393,13164,12976,12874,12824,12141,7748,7735,7705,7663,6302,5096,4109PPM。0069化合物3F白色固体，MP128130；1HNMR300MHZ,CDCL3774D,J74HZ,2H,767S,1H,754T,J74HZ,1H,737DD,J。

25、140,69HZ,3H,729D,J82HZ,1H,707T,J78HZ,1H,515D,J104HZ,1H,496S,1H,405DD,J104,30HZ,1H,360DD,J117,36HZ,2H,314D,J116HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319891,14234,13642,13391,13098,13077,13008,12872,12826,12693,12255,7751,7739,7709,7666,6315,5082,4113PPMHRMSQFTESICALCDFORC17H15BRO2SMH3609903,FOUND3609902。0070化合物3G，4G黄。

26、色固体，MP135138；1HNMR600MHZ,CDCL3798DD,J1404,79HZ,1H,779771M,2H,764742M,3H,735724M,3H,562D,J102HZ,1HMINOR,532522M,1HMAJOR,504S,1H,495477M,1H,434DDD,J319,86,44HZ,1H,417399M,1H,361DD,J117,36HZ,1H,329310M,2H13CNMR151MHZ,CDCL319873,19848,15034,14956,13660,13655,13593,13468,13371,13352,13310,13264,13088,130。

27、79,12864,12856,12853,12841,12840,12829,12448,12416,7745,7731,7710,7689,6399,6234,6229,6046,4576,4571,4130,3912PPMHRMSQFTESICALCDFORC17H15NO4SMH3280649,FOUND3280643。0071化合物3H黄色固体，MP136140；1HNMR600MHZ,CDCL3813803M,2H,773D,J73HZ,2H,765D,J88HZ,2H,755DD,J158,84HZ,1H,738T,J78HZ,2H,530D,J105HZ,1H,500D,J33H。

28、Z,1H,406DD,J105,31HZ,1H,365DD,J117,36HZ,1H,321DD,J241,80HZ,2H13CNMR151MHZ,CDCL321651,7728,7707,7686,6497,4727,4132,3846,3549,2768PPMHRMSQFTESICALCDFORC17H15NO4SMH3280649,FOUND3280647。0072化合物3I白色固体，MP100103；1HNMR300MHZ,CDCL3774D,J76HZ,2H,751D,J74HZ,1H,736DT,J126,60HZ,4H,705D,J78HZ,2H,520D,J104HZ,1H,4。

29、94S,1H,412DD,J105,30HZ,1H,376353M,2H,315D,J116HZ,1H,227S,3H13CNMR75MHZ,CDCL319982,13737,13664,13651,13370,12925,12862,12832,12786,7754,7740,7712,7669,6279,5150,4105,2102PPM。0073化合物3J白色固体；MP115117；1HNMR300MHZ,CDCL3772D,J76HZ,2H,750D,J74HZ,1H,740733M,4H,676D,J86HZ,2H,517D,J105HZ,1H,492S,1H,408DD,J106,。

30、30HZ,1H,372S,3H,358DD,J说明书CN104059051A109/11页11116,37HZ,1H,313D,J119HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL320007,15900,13664,13371,13127,12905,12862,12829,11394,7749,7730,7706,7664,6275,5522,5140,4093PPM。0074化合物3K白色固体；MP125127；1HNMR300MHZ,CDCL3761D,J81HZ,2H,747D,J71HZ,2H,723DD,J138,63HZ,3H,714D,J80HZ,2H,518D,J105HZ,。

31、1H,492S,1H,408DD,J105,29HZ,1H,391349M,2H,317D,J116HZ,1H,236S,3H13CNMR75MHZ,CDCL319976,14489,13960,13413,12930,12917,12879,12862,12855,12846,12797,12786,12766,7879,7748,7743,7706,7663,6430,6231,5215,5177,4108,2163,2160PPMHRMSQFTESICALCDFORC18H18O2SMH2970955,FOUND2970953。0075化合物3L白色固体；MP135137；1HNMR30。

32、0MHZ,CDCL3763D,J86HZ,2H,745D,J69HZ,2H,736713M,5H,517D,J104HZ,1H,494S,1H,403DD,J104,30HZ,1H,372S,1H,359DD,J116,36HZ,1H,315D,J116HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319859,14025,13954,13490,12968,12891,12865,12797,12782,7755,7738,7713,7671,6289,5176,4107PPM。0076化合物3M白色固体；MP143146；1HNMR300MHZ,CDCL3769761M,2H,738DD,J1。

33、30,85HZ,4H,722D,J84HZ,2H,515D,J105HZ,1H,493S,1H,397DD,J105,30HZ,1H,366339M,2H,316D,J118HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319807,14055,13810,13474,13346,12961,12933,12906,12878,7743,7730,7701,7659,6306,5092,4108PPMHRMSQFTESICALCDFORC17H14CL2O2SMH3510019,FOUND3510016。0077化合物3N，4N白色固体；MP139142；1HNMR300MHZ,CDCL3769T。

34、,J89HZ,3H,752D,J74HZ,1H,735T,J77HZ,2H,730708M,2H,556D,J103HZ,1HMAJOR,524D,J82HZ,1HMINOR,499S,1H,416DD,J102,30HZ,2H,356DD,J116,35HZ,1H,316D,J116HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319937,13630,13391,13041,12952,12919,12860,12853,12828,12770,12749,7749,7722,7706,7664,6047,4731,4091PPMHRMSQFTESICALCDFORC17H14CL2O2SMH。

35、3510019,FOUND3510017。0078化合物3O，4O白色固体；MP142145；1HNMR300MHZ,CDCL3775D,J76HZ,2H,749T,J74HZ,1H,734T,J77HZ,2H,729716M,2H,703T,J80HZ,1H,610D,J106HZ,1H,562D,J105HZ,1H,503S,1H,495DD,J107,28HZ,1H,365DD,J116,28HZ,2H,320D,J116HZ,1H13CNMR75MHZ,CDCL319991,13665,13372,13361,13338,12900,12890,12852,12832,12824,12。

36、815,7775,7748,7706,7663,5575,4548,4196PPMHRMSQFTESICALCDFORC17H14CL2O2SMNA3749984,FOUND3749977。0079化合物6A白色固体；MP7072；1HNMR300MHZ,CDCL3498S,1H,433407M,1H,319DD,J116,46HZ,1H,288DD,J说明书CN104059051A1110/11页1258,26HZ,1H,279DD,J115,17HZ,1H,259S,1H,246207M,5H,202184M,2H13CNMR75MHZ,CDCL320971,7746,7703,7661,。

37、7472,6179,4685,4108,3846,2700,2175PPM。0080化合物6B白色固体；MP6870；1HNMR600MHZ,CDCL3481S,1H,430T,J59HZ,1H,305DD,J121,40HZ,1H,296D,J67HZ,1H,287D,J120HZ,1H,259254M,1H,237227M,3H,221DD,J156,59HZ,1H13CNMR151MHZ,CDCL321651,7728,7707,7686,6497,4727,4132,3846,3549,2768PPM。0081化合物6C无色油状物；1HNMR300MHZ,CDCL3477DD,J96,。

38、57HZ,3H,378S,1H,309DD,J117,39HZ,2H,275255M,2H,247229M,2H,200DD,J110,34HZ,2H,174S,3H,130S,3H13CNMR75MHZ,CDCL321336,14685,11013,7826,6122,5022,4315,3967,3697,2905,2080,1781PPM。0082化合物6D白色固体；MP98102；1HNMR300MHZ,CDCL3477S,1H,445D,J118HZ,1H,421S,1H,358DD,J118,26HZ,1H,326DD,J116,33HZ,1H,299D,J117HZ,1H,219。

39、S,3H,201S,1H,198S,3H,165133M,5H,104S,3H,084S,3H13CNMR75MHZ,CDCL321262,13479,13366,7607,6335,5992,4580,3977,3953,3497,3273,2908,2684,2124,1912PPM。0083化合物9A，10A黄色油状物，1HNMR300MHZ,CDCL3748D,J75HZ,1H,737726M,1H,698T,J74HZ,1H,690D,J82HZ,1H,567S,1H,529D,J83HZ,1H,513T,J76HZ,1H,504490M,1H,384S,3H,326DD,J111,。

40、61HZ,1H,314DD,J129,56HZ,2H13CNMR75MHZ,CDCL315717,13012,12977,12926,12838,12532,12093,12061,11107,11050,9616,7783,7746,7704,7661,7624,5767,5551,5520,4498,3845,3696,3497PPM。0084化合物9B，10B黄色油状物，1HNMR300MHZ,CDCL3729D,J51HZ,1H,709DD,J116,32HZ,1H,702690M,1H,560539M,1HMINOR,534517M,1HMAJOR,506479M,2H,390295。

41、M,5H13CNMR75MHZ,CDCL3341,360,439,448,754,769,961,985,1261,1264,1268,1272,1408,1409PPM。0085化合物9C，10C黄色油状物，1HNMR300MHZ,CDCL3746S,1H,741724M,2H,665619M,6H,528S,1H,517S,1H,503D,J141HZ,4H,493484M,2H,478D,J17HZ,2H,385DD,J117,67HZ,3H,357333M,4H,321307M,3H,306291M,5H13CNMR75MHZ,CDCL314901,14861,14352,14327,14323,11094,11082,11071,10984,10911,7937,7798,7709,7666,4050,3721,3593,3391PPM。0086最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在说明书CN104059051A1211/11页13形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。说明书CN104059051A131/1页14图1说明书附图CN104059051A14。

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