包含头孢克肟脂质体的片剂及其制备方法 技术领域 本发明涉及一种头孢克肟脂质体、 其制备方法及含有它的片剂， 所述的头孢克肟 片剂具有比普通头孢克肟药物组合物在常温下贮存更稳定、 药效发挥更快、 生物利用度显 著性提高的优点， 属于医药技术领域。
背景技术
急性盆腔炎是指女性盆腔生殖器官及其周围的结缔组织、 盆腔腹膜急性发生的炎 症， 包括子宫炎、 输卵管卵巢炎、 盆腔结缔组织炎及盆腔腹膜炎， 可一处或几处同时发病， 是 妇女常见病之一。急性盆腔炎发展可引起弥漫性腹膜炎、 败血症、 感染性休克， 严重者可危 及生命。发病时下腹痛伴发热， 若病情严重可有寒战、 高热、 头痛、 食欲不振。月经期发病可 出现经量增多、 经期延长， 非月经期发病可有白带增多。若有腹膜炎， 则出现消化系统症状 如恶心、 呕吐、 腹胀、 腹泻等。 患者呈急性病容， 体温升高， 心率加快， 腹胀， 下腹部有压痛、 反 跳痛及肌紧张， 肠鸣音减弱或消失。 急性盆腔炎常见的致病病原微生物主要为链球菌、 大肠 杆菌、 葡萄球菌、 类白喉杆菌、 变形杆菌、 厌氧菌、 淋病奈氏菌以及梅毒螺旋体等。目前的抗 菌药只对其中几种致病病有效， 比如链球菌、 大肠杆菌、 葡萄球菌、 类白喉杆菌、 变形杆菌或 厌氧菌， 常用注射用青霉素钠 80 ～ 120 万单位静脉滴注， 每日 3 次 ； 或者使用注射用头孢唑 肟钠， 每日 0.5 ～ 2g， 严重者 4g， 分 2 ～ 4 次静脉滴注， 患者使用非常麻烦， 医疗费用也较高 ； 而头孢克肟口服固体制剂， 不仅对链球菌、 大肠杆菌、 葡萄球菌、 类白喉杆菌、 变形杆菌或厌 氧菌有效， 而且对淋病奈氏菌和梅毒螺旋体也有很好的治疗作用 ( 非专利文献 1、 2)， 口服 给药， 患者依从性高， 同时又减轻患者经济负担， 具有一定的临床应用推广价值。
头孢克肟为第三代口服头孢菌素， 抗菌谱广。对部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌均具有抗菌活性， 特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属 ( 肠球菌除外 )、 肺炎球菌、 革兰 氏阴性菌中的淋球菌、 布兰汉氏菌属、 大肠杆菌、 克雷伯氏菌属、 沙雷氏杆菌属、 变形杆菌 属、 流感杆菌等有较强的抗菌作用， 其作用机制为阻止细菌细胞壁的合成。 其作用点因细菌 的种类而异， 与青霉素结合蛋白 (PBP) 中 PBP1(1a， 1b， 1c) 以及 PBP3 有较高亲合性。本品 对各种细菌所产生的 β- 内酰胺酶具有较强的稳定性。目前临床上用于治疗支气管炎、 支 气管扩张症 ( 感染时 )、 慢性呼吸系统感染疾病的继发感染、 肺炎、 肾盂肾炎、 膀胱炎、 淋球 菌性尿道炎、 胆囊炎、 胆管炎、 猩红热、 中耳炎、 副鼻窦炎、 前列腺炎等病症。
头孢克肟 ( 专利文献 1、 2) 的化学名称为 ： (6R， 7R)-7-[(Z)-2-(2- 氨基 -4- 噻 唑 基 )-2-( 羧 基 甲 氧 亚 氨 基 ) 乙 酰 氨 基 ]-3- 乙 烯 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 双 环 [4.2.0]- 辛 -2- 烯 -2- 羧酸三水化合物， 英文名称为 ： Cefixime， 结构式如下 ：
头孢克肟口服给药后， 其绝对生物利用度为 40％～ 50％， 不受饮食影响。单剂口 服本品后的达峰时间为 2 ～ 5 小时， 24 小时内吸收药物的 50％以原形从尿中排出， 血清蛋 白结合率为 65％， 连续服药 14 天， 未发现头孢克肟在体内有蓄积作用。血浆消除半衰期为 3 ～ 4 小时， 但在一些志愿者中可达 9 小时， 与剂型无关。 本品渗透性好， 广泛分布于全身组 织， 在痰液、 扁桃体、 粘膜、 组织、 中耳分泌物、 胆汁及胆囊等组织浓度较高 ( 参照非专利文 献 3、 4、 5)。
目前头孢克肟主要是以口服的形式给药， 上市剂型有片剂、 胶囊剂、 分散片、 颗粒 剂、 干混悬剂和咀嚼片， 所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的头孢克肟原料药制得， 所 得制剂的溶解性、 稳定性和生物利用度均较差， 不能有效发挥头孢克肟的药理学活性。因 此， 需要迫切解决头孢克肟的上述这些问题， 提高生物利用度和稳定性。
自 20 世纪 60 年代末 Rahman 等人首先将脂质体作为药物载体应用以来， 随着科学 技术的不断进展， 脂质体制备工艺逐步完善， 脂质体作用机制进一步阐明， 脂质体成为当前 研究的热门技术领域。已经证明， 脂质体适合体内降解、 无毒性和无免疫原性， 更为重要的 是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、 降低药物毒性和减少药物副 作用， 由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹头孢克肟以获得期望的药理学 活性。
磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分， 磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列 成疏水层向内， 亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双 分子层中心疏水层中。将头孢克肟包裹在磷脂中形成脂质体， 可以提高头孢克肟的药物治 疗指数和生物利用度、 降低药物毒性和减少药物副作用。
在本发明人通过创造性的研究， 发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的头孢克 肟脂质体， 其包封率远远优于现有技术的产品， 而且制成药学上可接受的剂型之后， 促进药 物在胃中吸收， 延长药物在血液的循环时间， 因而生物利用度也显著性提高。
中国专利 CN101391098A 公开了一种蜂毒素脂质体制剂， 其特征是由蜂毒素 1 份、 磷脂 5 ～ 40 份、 胆固醇 1.3 ～ 10 份、 泊洛沙姆 10 ～ 140 份组成。
中国专利 CN101711741A 公开了一种头孢克肟亚微乳固体制剂及其新应用， 其特 征在于由头孢克肟亚微乳颗粒和其他辅料组成， 其中头孢克肟亚微乳颗粒按重量份数计由 头孢克肟 1 份、 乳化剂 2.5 ～ 10 份和助乳化剂 0.8 ～ 5 份组成。
中国专利 CN101606913A 和 CN101401810A 公开了头孢克肟分散片及其制备方法， 所述的分散片均是采用单纯的未加任何修饰的头孢克肟原料药制得， 所得制剂的溶解性、 稳定性和生物利用度均较差。
本发明的头孢克肟片剂， 一天一次或一天两次给药， 这样患者服药非常方便， 改善 了患者服药的顺应性， 提高患者的生活质量。
非专利文献 1 ： 郭曼茜 . 头孢克肟淋病首选 . 白云医药， 2000/2， 28
非专利文献 2 ： 赵翠杨， 陈世义等 . 头孢克肟治疗早期梅毒的疗效观察 . 中国医药 研究， 3(3)， 2005 年 6 月， 173 ～ 174
非专利文献 3 ： 于守汎编译 . 头孢克肟 . 国外医药抗生素分册， 16(5)， 1995 年 9 月， 339 ～ 351
非专利文献 4 ： 吕咏梅 . 头孢克肟应用与开发 . 中国医药情报， 10(1)， 2004 年， 33 ～ 35
非专利文献 5 ： 袁海龙， 李仙义等 . 头孢克肟的药理与临床应用 . 中国医院药学杂 志， 14(3)， 111 ～ 112
专利文献 1 ： 欧洲专利 EP 30630
专利文献 2 ： 美国专利 US 4409214 发明内容 本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢克肟脂质体及其制 备方法， 目的是解决头孢克肟的溶出度问题和稳定性问题， 提高头孢克肟的生物利用度和 延长药品有效期。
本发明的另一个目的还在于提供一种包含头孢克肟脂质体的片剂及其制备方法， 所述的片剂是由头孢克肟脂质体以及药学上可接受的载体组成。
本发明的另一个目的还在于提供一种头孢克肟脂质体或头孢克肟片剂在制备用 于治疗急性盆腔炎的药物中的应用。
本发明解决的技术方案如下 ：
(1) 一种包含头孢克肟脂质体的片剂， 其特征在于， 所述的片剂是由头孢克肟脂质 体和药学上可接受的载体组成， 其中所述的头孢克肟脂质体是由头孢克肟、 磷脂、 胆固醇和 聚山梨酯 80 组成。
其中所述的头孢克肟可以结晶、 部分结晶或非晶形形式、 溶剂化物尤其是水 合物以及多晶形式存在， 也可以左旋异构体、 右旋异构体、 混合消旋体或光学异构体存 在。 中 国 专 利 CN101220040A、 CN1696134A、 CN1594322A、 CN101016305A、 CN101319246A、 CN101337969A、 CN101544660A 所公布的那些， 在此将此全文引入作为参考。
其中所述的头孢克肟脂质体的剂量按头孢克肟计算为 25.00mg ～ 400.00mg， 优选 为 50.00mg ～ 200.00mg。
其中所述的药学上可接受的载体是本领域公认的， 并指参与运载或转运任何主题 组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的 物质、 组分或载体， 如液体或固体填充剂、 稀释剂、 赋形剂、 溶剂或包封材料。在与主题组合 物及其组分可配伍的意义上， 每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。药学上可接受 的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。
(2) 如权利要求 (1) 所述的头孢克肟脂质体， 其特征在于， 所述的磷脂选自氢化大 豆卵磷脂、 大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 双硬脂酸卵磷脂、 双软脂酸卵磷脂、 双肉豆蔻酸卵磷脂、 蛋黄磷脂酰甘油、 蛋黄磷脂酰丝氨酸、 蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多 种。
(3) 如权利要求 (1)、 (2) 任一项所述的头孢克肟脂质体， 其特征在于， 所述的头孢 克肟脂质体按重量份数计由头孢克肟 1 份、 氢化大豆卵磷脂 1.25 ～ 5 份、 氢化蛋黄卵磷脂 1.25 ～ 5 份、 胆固醇 1.25 ～ 10 份和聚山梨酯 800.1 ～ 3 份组成。
(4) 如权利要求 (1) 至 (3) 任一项所述的头孢克肟脂质体， 其特征在于， 所述的头 孢克肟脂质体按重量份数计由头孢克肟 1 份、 氢化大豆卵磷脂 2.5 ～ 5 份、 氢化蛋黄卵磷脂 2.5 ～ 5 份、 胆固醇 5 ～ 10 份和聚山梨酯 800.5 ～ 2 份组成。
(5) 如权利要求 (1) 至 (4) 任一项所述的头孢克肟脂质体， 其特征在于， 所述的头 孢克肟脂质体按重量份数计由头孢克肟 1 份、 氢化大豆卵磷脂 2.8 份、 氢化蛋黄卵磷脂 2.8 份、 胆固醇 5.6 份和聚山梨酯 800.95 份组成。
(6) 如权利要求 (1) 至 (5) 任一项所述的头孢克肟片剂， 其特征在于， 所述的药学 上可接受的载体选自稀释剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 助流剂、 矫味剂、 芳香剂、 着色剂或溶 解度促进剂。
合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、 优化微晶纤维素、 粉状纤维素、 甘露醇、 乳糖、 糖类、 糖衍生物、 补钙剂或它们的组合 ； 补钙剂选自碳酸钙、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 枸橼酸苹果 酸钙、 枸橼酸钙、 苹果酸钙、 乳酸钙或醋酸钙 ； 合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、 交联聚维酮、 淀粉羟乙酸钠、 L- 羟丙基纤维 素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钠、 干淀粉或它们的组合 ；
合适的粘合剂可以选自聚维酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 预交化淀粉、 淀粉或它们的组合 ； 聚维酮优选为聚维酮 K30 ；
合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸、 硅酸钙、 滑石或它们的组 合；
合适的助流剂可以选自微粉硅胶、 三硅酸镁、 粉末纤维素、 淀粉、 滑石或它们的组 合；
合适的矫味剂选自蔗糖、 糖粉、 三氯蔗糖、 甜菊素、 糖精钠、 阿斯巴甜、 乳糖或它们 的组合 ；
合适的芳香剂选自水质香精、 乳化香精、 水油两用香精、 全色香精或它们的组合， 其中水质香精选自草莓香精、 苹果香精、 香蕉香精、 菠萝香精、 桔子香精、 水蜜桃香精、 柠檬 香精、 香橙香精、 哈密瓜香精、 草莓粉末香精、 菠萝粉末香精或它们的组合 ；
合适的着色剂选自胭脂红、 柠檬黄、 日落黄、 苋菜红、 赤藓红、 新红、 靛蓝、 亮蓝、 甜 菜红、 紫胶红、 越桔红、 辣椒红、 红米红或它们的组合 ；
合适的溶出度促进剂或溶解度促进剂可以选自交联聚维酮、 聚维酮、 十二烷基硫 酸钠、 聚山梨酯 80 或它们的组合 ；
合适的溶剂或湿润剂可以选自水、 乙醇、 聚乙二醇或乙醇水溶液 ； 优选为水或乙醇 水溶液 ； 乙醇水溶液优选为 30％～ 90％的乙醇水溶液。
(7) 如权利要求 (1) 至 (5) 任一项所述的头孢克肟片剂， 其特征在于， 所述的头 孢克肟片剂包括如下重量比的组分 ： 头孢克肟∶稀释剂∶崩解剂∶粘合剂∶润滑剂∶助流 剂∶矫味剂∶芳香剂∶着色剂∶溶解度促进剂＝ 1 ∶ 0.1 ～ 30 ∶ 0.01 ～ 10 ∶ 0.01 ～ 5 ∶ 0.01 ～ 5 ∶ 0.01 ～ 5 ∶ 0 ～ 20 ∶ 0 ～ 1 ∶ 0 ～ 1 ∶ 0 ～ 10。
(8) 一种制备权利要求 (1) 至 (5) 任一项所述的头孢克肟脂质体的方法， 其特征在
于， 所述的制备方法包括 ：
(A) 按处方量将氢化大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 胆固醇和聚山梨酯 80 溶于适 量无水乙醇中， 混合均匀， 得到溶液 I ；
(B) 称取处方量的头孢克肟， 加适量 pH 值为 6.0 ～ 8.0 的磷酸盐缓冲液使其完全 溶解， 得到头孢克肟溶液 ；
(C) 按处方量称取聚维酮 K30， 加上述磷酸盐缓冲液溶解并制成浓度为 0.5 ～ 1.2mg/ml 的聚维酮 K30 溶液 ； 然后加入上述头孢克肟溶液， 混合均匀， 得到溶液 II ；
(D) 使用移液泵， 将溶液 I 注入溶液 II 中， 并不断高速搅拌使磷脂膜完全水化， 同 时除尽无水乙醇， 必要时真空减压或超声以进一步除尽残留无水乙醇， 得到混合液 ；
(E) 使用高速均质机， 将上述混合液高速均质乳化， 制得脂质体混悬液 ；
(F) 将脂质体混悬液过滤， 然后冷冻干燥或喷雾干燥， 即得头孢克肟脂质体。
(9) 一种制备权利要求 (1) 至 (7) 任一项所述的头孢克肟片剂的方法， 其特征在 于， 所述的制备方法包括 ：
(A) 按处方量将头孢克肟脂质体过筛粉碎 ；
(B) 按处方量将各种药学上可接受的载体分别过筛粉碎， 备用 ； (C) 取处方量的粘合剂溶于水或乙醇 - 水溶液中， 制成 2 ～ 15％的粘合溶液， 作为 粘合剂用 ；
(D) 将已过筛的头孢克肟脂质体、 稀释剂和内加崩解剂加入上述粘合溶液中制软 材， 过筛制粒， 烘干， 整粒， 制得头孢丙烯脂质体颗粒 I， 备用 ；
(E) 将头孢丙烯脂质体颗粒 I 和已过筛的外加崩解剂、 润滑剂、 助流剂在 V 型混合 机、 槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀， 制得头孢丙烯脂质体颗粒 II， 备 用；
(F) 测定头孢丙烯脂质体颗粒 II 中的主药含量， 计算片重 ；
(G) 使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒 II 压制成片剂。
其中所述的乙醇 - 水溶液为 30％～ 90％的乙醇 - 水溶液， 优选为 30％～ 50％的 乙醇 - 水溶液。
(10) 权利要求 (1) 至 (7) 任一项所述的头孢克肟脂质体或头孢克肟片剂在制备用 于治疗急性盆腔炎的药物中的应用。
本发明的包含头孢克肟脂质体的片剂不仅符合中国药典要求， 而且具有比普通头 孢克肟药物组合物在常温下贮存更稳定、 药效发挥更快、 生物利用度显著性提高的优点。 由 于对本发明所述的头孢克肟采用脂质体的形式， 以及对制备工艺的研究控制， 实现了药物 的靶向传递， 能够使药物快速、 准确地到达胃肠道粘膜细胞， 从而发挥疗效， 提高了生物利 用度， 给临床用药带来了方便。
同现有技术相比， 本发明提供的头孢克肟脂质体片剂， 具有以下预料不到的技术 效果 ：
(1) 本发明的头孢克肟脂质体， 包封率较高， 其包封率超过 80％ ；
(2) 本发明的头孢克肟脂质体较稳定， 渗漏率较低， 同时具有抗氧化作用， 其抗氧 化能力比专利文献 CN101711741A 强很多 ；
(3) 本发明的包含头孢克肟脂质体的片剂， 不仅稳定性和生物利用度远远高于现
有技术产品， 而且给临床用药带来了极大方便 ；
(4) 本发明的包含头孢克肟脂质体的片剂避免了释药过程中的峰谷现象， 具有缓 释长久的作用， 可以更充分的发挥药效作用， 而且毒副作用小 ；
(5) 本发明所述的头孢克肟脂质体内部加有溶出度或溶解度促进剂比如聚维酮 K30， 外部亦加有溶出度或溶解度促进剂比如聚维酮 K30 或交联聚维酮， 生物利用度进一步得 到提高 ；
(6) 采用常规的工艺设备， 可工业大规模、 高效率生产， 产品质量稳定， 是一种独特 和普遍适用的、 低成本的工业化制备方法。
将本发明提供的包含头孢克肟脂质体的片剂， 进行急性毒性试验和异常毒性试验 检查， 结果均符合规定， 安全性得到证明。 具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明。
实施例 1 ： 头孢克肟脂质体的制备
原辅料名称 头孢克肟 氢化大豆卵磷脂 氢化蛋黄卵磷脂 胆固醇 聚山梨酯 80 总计
剂量 1(mg) 50.00 200.00 200.00 400.00 68.00 918.00剂量 2(mg) 100.00 400.00 400.00 800.00 136.00 1836.00剂量 3(mg) 200.00 800.00 800.00 1600.00 272.00 3672.00制备方法 ：
(A) 按处方量将氢化大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 胆固醇和聚山梨酯 80 溶于适 量无水乙醇中， 混合均匀， 得到溶液 I ； 所用无水乙醇的量为头孢克肟量的 30 倍 ；
(B) 称取处方量的头孢克肟， 加适量 pH 值为 8.0 的磷酸盐缓冲液使其完全溶解， 得 到头孢克肟溶液 ；
(C) 按处方量称取聚维酮 K30， 加上述磷酸盐缓冲液溶解并制成浓度为 0.7mg/ml 的 聚维酮 K30 溶液 ； 然后加入上述头孢克肟溶液， 混合均匀， 得到溶液 II ；
(D) 使用移液泵， 将溶液 I 注入溶液 II 中， 并不断高速搅拌使磷脂膜完全水化， 同 时除尽无水乙醇， 得到混合液 ；
(E) 使用高速均质机， 将上述混合液高速均质乳化， 制得脂质体混悬液 ；
其中设定高速均质机一级压力常压、 二级压力 60bar 循环一次 ； 一级压力 300bar、二级压力 65bar 循环一次 ； 一级压力 550bar、 二级压力 65bar 循环一次 ； 一级压力 700bar、 二级压力 70bar 循环两次 ； 整个过程在室温下进行。
检查脂质体混悬液的平均粒度分布在 150 ～ 300nm 内 ； 如果脂质体混悬液的平均 粒度大于 300nm， 设定高速均质机一级压力 800bar 再循环 1 次。
(F) 将脂质体混悬液过 10μm 过滤膜去除机械颗粒， 再经 2μm 过滤膜过滤， 然后将 滤液喷雾干燥， 即得头孢克肟脂质体。
实施例 2 ： 头孢克肟脂质体的制备
原辅料名称 头孢克肟 氢化大豆卵磷脂 氢化蛋黄卵磷脂 胆固醇 聚山梨酯 80 总计
剂量 1(mg) 50.00 162.50 162.50 325.00 27.50 727.50剂量 2(mg) 50.00 325.00 325.00 650.00 55.00 1405.00剂量 3(mg) 100.00 650.00 650.00 1300.00 110.00 2810.00制备方法 ：
(A) 按处方量将氢化大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 胆固醇和聚山梨酯 80 溶于适 量无水乙醇中， 混合均匀， 得到溶液 I ； 所用无水乙醇的量为头孢克肟量的 25 倍 ；
(B) 称取处方量的头孢克肟， 加适量 pH 值为 7.5 的磷酸盐缓冲液使其完全溶解， 得 到头孢克肟溶液 ；
(C) 按处方量称取聚维酮 K30， 加上述磷酸盐缓冲液溶解并制成浓度为 0.65mg/ml 的聚维酮 K30 溶液 ； 然后加入上述头孢克肟溶液， 混合均匀， 得到溶液 II ；
(D) 使用移液泵， 将溶液 I 注入溶液 II 中， 并不断高速搅拌使磷脂膜完全水化， 同 时除尽无水乙醇， 得到混合液 ；
(E) 使用高速均质机， 将上述混合液高速均质乳化， 制得脂质体混悬液 ；
其中设定高速均质机一级压力常压、 二级压力 65bar 循环一次 ； 一级压力 350bar、 二级压力 65bar 循环一次 ； 一级压力 550bar、 二级压力 70bar 循环一次 ； 一级压力 700bar、 二级压力 70bar 循环两次 ； 整个过程在室温下进行。
检查脂质体混悬液的平均粒度分布在 150 ～ 300nm 内 ； 如果脂质体混悬液的平均 粒度大于 300nm， 设定高速均质机一级压力 800bar 再循环 1 次。
(F) 将脂质体混悬液过 10μm 过滤膜去除机械颗粒， 再经 2μm 过滤膜过滤， 然后将 滤液喷雾干燥， 即得头孢克肟脂质体。
实施例 3 ： 头孢克肟脂质体的制备10CN 101966159 A
说原辅料名称 头孢克肟 氢化大豆卵磷脂 氢化蛋黄卵磷脂 胆固醇 聚山梨酯 80 总计明书剂量 2(mg) 100.00 280.00 280.00 560.00 95.00 1315.00 剂量 3(mg) 200.00 560.00 560.00 1120.00 190.00 2630.008/14 页剂量 1(mg) 50.00 140.00 140.00 280.00 47.50 657.50制备方法 ：
(A) 按处方量将氢化大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 胆固醇和聚山梨酯 80 溶于适 量无水乙醇中， 混合均匀， 得到溶液 I ； 所用无水乙醇的量为头孢克肟量的 35 倍 ；
(B) 称取处方量的头孢克肟， 加适量 pH 值为 7.0 的磷酸盐缓冲液使其完全溶解， 得 到头孢克肟溶液 ；
(C) 按处方量称取聚维酮 K30， 加上述磷酸盐缓冲液溶解并制成浓度为 0.78mg/ml 的聚维酮 K30 溶液 ； 然后加入上述头孢克肟溶液， 混合均匀， 得到溶液 II ；
(D) 使用移液泵， 将溶液 I 注入溶液 II 中， 并不断高速搅拌使磷脂膜完全水化， 同 时除尽无水乙醇， 得到混合液 ；
(E) 使用高速均质机， 将上述混合液高速均质乳化， 制得脂质体混悬液 ；
其中设定高速均质机一级压力常压、 二级压力 65bar 循环一次 ； 一级压力 350bar、 二级压力 65bar 循环一次 ； 一级压力 500bar、 二级压力 70bar 循环一次 ； 一级压力 700bar、 二级压力 75bar 循环两次 ； 整个过程在室温下进行。
检查脂质体混悬液的平均粒度分布在 150 ～ 300nm 内 ； 如果脂质体混悬液的平均 粒度大于 300nm， 设定高速均质机一级压力 800bar 再循环 1 次。
(F) 将脂质体混悬液过 10μm 过滤膜去除机械颗粒， 再经 2μm 过滤膜过滤， 然后将 滤液冷冻干燥， 即得头孢克肟脂质体。
实施例 4 ： 包含头孢克肟脂质体的片剂
原辅料名称 头孢克肟脂质体 * 微晶纤维素剂量 1(mg) 50.00 54.60剂量 2(mg) 100.00 109.20剂量 3(mg) 200.00 218.4011CN 101966159 A说内加羧甲淀粉钠 外加羧甲淀粉钠 硬脂酸镁 微粉硅胶 聚维酮 K30 30％乙醇溶液 片重 3.20 1.60 2.40 1.20 7.00 适量 120.00明书6.40 3.20 4.80 2.40 14.00 适量 240.00 12.80 6.40 9.60 4.80 28.00 适量 480.009/14 页* 取实施例 1 制备的头孢克肟脂质体， 剂量按头孢克肟计算。
制备方法 ：
(A) 按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎， 过 80 目筛 ；
(B) 按处方量将微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁和微粉硅胶分别过 100 目筛粉 碎， 备用 ；
(C) 取处方量的聚维酮 K30 溶于适量的 30％乙醇溶液中， 制成 10％的聚维酮 K30 乙醇溶液， 作为粘合剂用 ；
(D) 将已过筛的头孢丙烯脂质体、 微晶纤维素和内加羧甲淀粉钠， 加入 10％的聚 维酮 K30 乙醇溶液中制软材， 过 30 目筛制粒， 60℃烘干， 18 目整粒， 制得头孢丙烯脂质体颗 粒I；
(E) 将头孢丙烯脂质体颗粒 I 和已过筛的外加羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁、 微粉硅胶在 三向运动混合机中按等量递加法混合均匀， 制得头孢丙烯脂质体颗粒 II， 备用 ；
(F) 测定头孢丙烯脂质体颗粒 II 中的主药含量， 计算片重 ；
(G) 使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒压制成片剂， 制成 10000 片， 即得。
实施例 5 ： 包含头孢克肟脂质体的片剂
原辅料名称 头孢克肟脂质体 * 粉状微晶纤维素 内加羧甲淀粉钠 外加羧甲淀粉钠 硬脂酸镁剂量 1(mg) 50.00 54.60 3.20 1.60 2.40剂量 2(mg) 100.00 109.20 6.40 3.20 4.80剂量 3(mg) 200.00 218.40 12.80 6.40 9.6012CN 101966159 A说微粉硅胶 聚维酮 K30 50％乙醇溶液 片重 1.20 7.00 适量 120.00明书2.40 14.00 适量 240.00 4.80 28.00 适量 480.0010/14 页* 取实施例 2 制备的头孢克肟脂质体， 剂量按头孢克肟计算。
制备方法 ：
(A) 按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎， 过 80 目筛 ；
(B) 按处方量将粉状微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁和微粉硅胶分别过 100 目 筛粉碎， 备用 ；
(C) 取处方量的聚维酮 K30 溶于适量的 50％乙醇溶液中， 制成 10％的聚维酮 K30 乙醇溶液， 作为粘合剂用 ；
(D) 将已过筛的头孢丙烯脂质体、 粉状微晶纤维素和内加羧甲淀粉钠， 加入 10％ 的聚维酮 K30 乙醇溶液中制软材， 过 24 目筛制粒， 60℃烘干， 18 目整粒， 制得头孢丙烯脂质 体颗粒 I ；
(E) 将头孢丙烯脂质体颗粒 I 和已过筛的外加羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁、 微粉硅胶在 三向运动混合机中按等量递加法混合均匀， 制得头孢丙烯脂质体颗粒 II， 备用 ；
(F) 测定头孢丙烯脂质体颗粒 II 中的主药含量， 计算片重 ；
(G) 使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒压制成片剂， 制成 10000 片。
实施例 6 ： 包含头孢克肟脂质体的片剂
原辅料名称 头孢克肟脂质体 * 优化微晶纤维素 内加羧甲淀粉钠 外加羧甲淀粉钠 硬脂酸镁 微粉硅胶 聚维酮 K30 纯化水剂量 1(mg) 50.00 54.60 3.20 1.60 2.40 1.20 7.00 适量剂量 2(mg) 100.00 109.20 6.40 3.20 4.80 2.40 14.00 适量剂量 3(mg) 200.00 218.40 12.80 6.40 9.60 4.80 28.00 适量13CN 101966159 A说片重 120.00明书240.00 480.0011/14 页* 取实施例 3 制备的头孢克肟脂质体， 剂量按头孢克肟计算。
制备方法 ：
(A) 按处方量将头孢丙烯脂质体粉碎， 过 80 目筛 ；
(B) 按处方量将优化微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁和微粉硅胶分别过 100 目 筛粉碎， 备用 ；
(C) 取处方量的聚维酮 K30 溶于适量的纯化水中， 制成 10％的聚维酮 K30 水溶液， 作为粘合剂用 ；
(D) 将已过筛的头孢丙烯脂质体、 优化微晶纤维素和内加羧甲淀粉钠， 加入 10％ 的聚维酮 K30 水溶液中制软材， 过 30 目筛制粒， 60℃烘干， 16 目整粒， 制得头孢丙烯脂质体 颗粒 I ；
(E) 将头孢丙烯脂质体颗粒 I 和已过筛的外加羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁、 微粉硅胶在 三向运动混合机中按等量递加法混合均匀， 制得头孢丙烯脂质体颗粒 II， 备用 ；
(F) 测定头孢丙烯脂质体颗粒 II 中的主药含量， 计算片重 ；
(G) 使用旋转压片机将头孢丙烯脂质体颗粒压制成片剂， 制成 10000 片。
实施例 7 ： 包封率的测定
取本发明实施例 1 ～ 3 制备的头孢克肟脂质体和专利文献 CN101711741A 中实施 例 1 和实施例 2 制备的样品 ( 对照样品 1 和对照样品 2) 进行包封率的测定， 高效液相色谱 法检测头孢克肟的总含量为 M， 选用柱色谱法分离脂质体。
取 1.5g 葡聚糖凝胶 G-50， 用 pH7.8 磷酸盐缓冲液浸泡溶胀 12 小时以上， 装入层析 柱内 (200mm×10mm)， 用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡， 取实施例 1 ～ 3 制得的头孢克肟脂质 体， 加水使溶解， 制成每 1ml 中约含有头孢克肟 10mg 的溶液， 分别取溶液 1.0ml， 加入层析柱 顶部， 用上述磷酸盐缓冲液 50ml 洗脱， 流速 1.0ml/min， 收集的洗脱液加入破膜剂 ( 乙醇∶ 苯甲醇＝ 8 ∶ 1)50ml， 混匀， 高效液相色谱法检测头孢克肟的含量 M1。
包封率％＝ M1/M×100％。
分别考察 0、 1、 3、 6、 12 个月， 结果如下表 ：
试验结果表明， 本发明实施例 1 ～ 3 制备的样品的包封率均达到 80％以上， 其中实 施例 1 的包封率达到 93％， 实施例 2 的包封率达到 90％， 实施例 3 的包封率达到 83％ ； 而
对照样品 1 的包封率只有 76％， 对照样品 2 的包封率为 80％， 说明由本发明的头孢克肟脂 质体的包封率比对照样品 1、 对照样品 2 的还要高， 有其优越性。
实施例 8 ： 稳定性考察
取本发明实施例 1 ～ 3 制备的头孢克肟脂质体和专利文献 CN101711741A 中实施 例 3 制备的样品 ( 对照样品 3) 在温度为 40±2℃、 相对湿度为 75±5％的条件下放置 6 个 月， 进行加速试验， 分别于 0、 1、 2、 3、 6 月末取样一次， 按重点考察项目进行测定， 结果见下 表：
试验结果表明， 本发明实施例 4 ～ 6 制备的样品各项检测指标均无明显的变化， 而 有关物质比对照样品 3 的还要低， 说明由本发明的头孢克肟脂质体制备的头孢克肟片剂在 提高稳定性方面有其优越性。
实施例 9 ： 本发明的头孢克肟片剂用于治疗急性盆腔炎的用途
临床前准备 ：
1、 病例的选择
女性患者 62 例， 年龄为 25 ～ 45 岁， 平均年龄为 35.6 岁 ； 其中人流手术操作后感 染 33 例， 不洁性生活史感染 16 例， 官内节育器感染 9 例， 腹膜炎直接蔓延 4 例。临床主要 表现为 ：
(1) 子宫 / 附件区压痛， 附件增厚及附件包块 ；
(2) 宫颈举痛或摇摆痛 ；
(3) 发热 ( ≥ 38.3℃ ) ；
(4) 阴道或官颈异常排液 ；
(5) 恶心、 呕吐、 尿频、 尿急、 尿痛等伴随症状。
实验室检查 ：
(1) 显微镜检阴道分泌物白细胞增多 ； (2) 血沉增快 ( ≥ 15mm/h) ； (3)C- 应蛋白增 高； (4) 腹腔镜检查为盆腔炎 ； (5) 子宫内膜病理检查为子宫内膜炎 ； (6) 超声或 MRI 检查探 及附件区增厚、 输卵管积液伴或不伴腹腔积液或附件包块。
急性盆腔炎患者均采用非手术治疗， 即积极进行支持疗法和抗菌治疗。由于头孢 克肟口服给药后在体内分布广泛， 故首选用头孢克肟片剂进行抗菌治疗， 治疗效果非常理 想。
2、 治疗方法
将患者分为治疗组和对照组 ； 治疗组 32 例， 对照组 30 例， 两组患者年龄、 病程差异 均无显著性， 具有可比性。
治疗组给药本发明实施例 3 制备的头孢克肟片剂 ( 规格 ： 100mg)， 每次 200mg( 两 片 )， 每日 2 次， 14 日为一疗程 ； 对照组给予头孢替坦二钠 2g 静脉滴注， 同时加强力霉素 100mg 静脉滴注， 2次/ 日； 两天后改为用强力霉素 100mg 口服， 2 次 / 日， 疗程 14 日。
药物治疗的同时进行支持疗法， 比如卧床休息， 半卧位有利于脓液积聚于直肠子 宫陷窝而使炎症局限 ； 给予高热量、 高蛋白、 高维生素流食或半流食， 补充液体 ； 注意纠正 电解质紊乱及酸碱失衡， 必要时少量输血 ； 高热时采用物理降温 ； 尽量避免不必要的妇科 检查以免引起炎症扩散， 若有腹胀应行胃肠减压。
3、 疗效评定标准疗效判定标准分为痊愈、 好转、 无效 3 级。痊愈为症状和体征完全 消失， 疗效指数为 100％； 好转为症状和体征明显好转， 疗效指数＞ 60％； 无效为症状和体征 无明显好转， 疗效指数＜ 20％， 痊愈率与好转率合计为总有效率。
治愈是指经药物治疗后症状体征消失， 无并发症 ； 好转是指经药物治疗后急性症 状缓解 ； 未愈是指治疗后症状体征未改善。
临床试验结果 ：
1、 疗效评价
两组临床疗效经检验， 治疗组与对照组比较总有效率分别为 96.8％和 90.0％， 差 异有显著性 (P ＜ 0.05)。两组治疗结束时总体疗效见下表。
两组治疗结束时总体疗效
组别 治疗组 对照组
例数 32 30痊愈 26(81.2％ ) 20(66.7％ )好转 5(15.6％ ) 7(23.3％ )无效 1(3.2％ ) 3(10.0％ )总有效率 96.8％ 90.0％注： 与对照组相比较 ： *P ＜ 0.05。 2、 结束语急性盆腔炎如果得不到及时恰当的治疗可能转化为慢性盆腔炎， 导致不孕症， 增 加异位妊娠率， 长期慢性腹痛还会影响患者生活质量。在急性盆腔炎的诊断中应注意避免 漏诊， 同时应注意， 发热不是盆腔炎患者一定存在的症状。美国疾病控制中心的诊断标准 中， 体温≥ 38.3℃仅是增加盆腔炎诊断敏感性和特异性的指标。而本实验记录最高体温 的患者中， 仅 52.5％的患者体温在 38.3℃以上， 因此不能以有无发热作为诊断盆腔炎的标 准。另外， 应根据药敏结果选择抗菌药物， 但药敏检查需一定的时间， 而且进行病灶部位渗 出液细菌培养难度较大， 因此盆腔炎的治疗以经验用药为主， 应选广谱抗生素药物， 首选头 孢克肟口服制剂。
显然， 本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例， 而并非是对 本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说， 在上述说明的基础上还可 以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些 属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
此外应理解， 在本发明所提及的所有公开物和专利在这里都被全部引入作为参 考， 就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。17