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1、(10)申请公布号 CN 102258682 A (43)申请公布日 2011.11.30 CN 102258682 A *CN102258682A* (21)申请号 201110240980.9 (22)申请日 2011.08.22 A61K 36/8968(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (71)申请人 李新华 地址 064100 河北省唐山市玉田县医院感染 科 (72)发明人 李新华 (54) 发明名称 中药组合物及其提高慢性丙肝干扰素治疗的 安全性的用途 (57) 摘要 本发明提供一种新的中药组合物及其在慢性 丙型肝炎合并血清自身抗体阳性的患者中的治疗 用途，。
2、 所述中药组合物的特征在于， 其是由下述中 药材经水提取而得到的 ： 龙胆草约 5 15g、 野百 合约 10 20g、 麦冬约 10 20g、 生甘草约 10 20g、 野菊花约110g、 黄连约110g、 炒丹皮约 7 17g、 白芍约 7 17g、 炒枳壳约 7 17g。该 中药组合物能够提高干扰素在慢性丙型肝炎合并 自身抗体阳性患者中的抗病毒治疗的安全性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102258692 A1/1 页 2 1. 一种中药组合物， 其是由下述中药材经水提取而得到的 ： 龙胆草。
3、约 5 15g、 野百合 约 10 20g、 麦冬约 10 20g、 生甘草约 10 20g、 野菊花约 1 10g、 黄连约 1 10g、 炒 丹皮约 7 17g、 白芍约 7 17g、 炒枳壳约 7 17g。 2. 根据权利要求 1 所述的中药组合物， 其中， 其是由下述中药材经水提取而得到的 ： 龙 胆草约 6 14g、 野百合约 11 19g、 麦冬约 11 19g、 生甘草约 11 19g， 野菊花约 2 9g、 黄连约 2 9g、 炒丹皮约 8 16g、 白芍约 8 16g、 炒枳壳约 8 16g。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的中药组合物， 其中， 其是由下述中药材经水提。
4、取而得到 的 ： 龙胆草约 7 13g、 野百合约 12 18g、 麦冬约 12 18g、 生甘草约 12 18g， 野菊花约 3 8g、 黄连约 3 8g、 炒丹皮约 9 15g、 白芍约 9 15g、 炒枳壳约 9 15g。 4.根据权利要求13中任一项所述的中药组合物， 其中， 其是由下述中药材经水提取 而得到的 ： 龙胆草约 8 12g、 野百合约 13 17g、 麦冬约 13 17g、 生甘草约 13 17g， 野 菊花约 4 7g、 黄连约 4 7g、 炒丹皮约 10 14g、 白芍约 10 14g、 炒枳壳约 10 14g。 5.根据权利要求14中任一项所述的中药组合物， 其中，。
5、 其是由下述中药材经水提取 而得到的 ： 龙胆草约 9 11g、 野百合约 14 16g、 麦冬约 14 16g、 生甘草约 14 16g， 野 菊花约 5 6g、 黄连约 5 6g、 炒丹皮约 11 13g、 白芍约 11 13g、 炒枳壳约 11 13g。 6.根据权利要求15中任一项所述的中药组合物， 其中， 其是由下述中药材经水提取 而得到的 ： 龙胆草约10g、 野百合约15g、 麦冬约15g、 生甘草约15g， 野菊花约5g、 黄连约5g、 炒丹皮约 12g、 白芍约 12g、 炒枳壳约 12g。 7.权利要求16中任一项所述的中药组合物在制备用于提高干扰素在慢性丙型肝炎 合并血清。
6、自身抗体阳性的患者中的抗病毒治疗的安全性的药物中的用途。 8. 根据权利要求 7 所述的用途， 其中， 所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗体阳性的患 者同时采用干扰素合并利巴韦林进行治疗。 9. 根据权利要求 7 所述的用途， 其中， 所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗体阳性的患 者的甲状腺功能异常发病率降低。 权 利 要 求 书 CN 102258682 A CN 102258692 A1/6 页 3 中药组合物及其提高慢性丙肝干扰素治疗的安全性的用途 技术领域 0001 本发明涉及一种新的中药组合物及其在制备用于提高干扰素在慢性丙型肝炎合 并血清自身抗体阳性的患者中抗病毒治疗的安全性的药物中的用途。
7、。 背景技术 0002 我国是病毒性肝炎的高发国家， 随着我国乙型肝炎广泛计划免疫接种和规范抗病 毒治疗的进行， 人群乙型肝炎感染率及死亡率在逐年下降 ； 而丙型肝炎则渐渐受到广泛关 注。 全国血清流行病学调查资料显示， 我国一般人群丙型肝炎抗体阳性率为3.2。 目前我 国约有 4000 万例。而丙型肝炎没有疫苗预防， 其发病率在我国呈逐年上升趋势， 根据预测， 到 2020 年 HCV 感染率将增加至目前的 4 倍。 0003 与乙型肝炎病毒感染相比， 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染后更易慢性化， 丙型肝炎病 毒感染后 50 -80将发展为慢性肝炎， 与肝硬化和原发性肝癌的发生密切相关， 约。
8、有 20的慢性感染者将发展为肝硬化， 其中又有约 1/5 的患者可能发展为肝癌， 严重危害人 民健康， 已成为严重的社会和公共卫生问题。 0004 对于慢性丙型肝炎也提出了各种中药药剂， 例如非专利文献 1 中提出了干扰素 -2b 联合复方甘草酸苷对于慢性丙型肝炎具有促进肝功能恢复、 抗病毒、 抗肝纤维化， 对 肝组织损伤有改善作用。非专利文献 2 中通过临床研究证明具有益气健脾、 活血解毒功效 的中药制剂肝舒胶囊 ( 由太子参、 茯苓、 白术、 楮实子、 丹参、 珍珠草、 白百花蛇舌草等中药 组成 ) 可提高干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效。 0005 虽然这些药剂能给起到一定的治疗作用， 但是。
9、它们均没有关注到慢性丙型肝炎病 人中存在的自身免疫现象。近年来研究表明， HCV 感染过程中机体普遍存在自身免疫现象， 导致 HCV 感染者体内常存在多种自身抗体， 长期存在自身免疫现象可能是肝组织损伤进行 性加重的原因之一。 多数自身抗体阳性者血清胆碱酯酶、 白蛋白水平较阴性者更低， 说明肝 脏病理损伤程度较阴性者更重， 亟需有效的治疗。 0006 目前国内外公认干扰素联合利巴韦林是抗 HCV 的最有效治疗方案。而现今的观点 多数认为血清自身抗体阳性是干扰素治疗慢性丙型肝炎的相对禁忌症， 应慎用。这是因为 干扰素具有抗病毒及免疫调控作用， 在应用干扰素治疗丙型肝炎的过程中有可能诱发和加 重自。
10、身免疫现象， 甚至可能使原已存在但一直未表现的自身免疫病发作， 如出现甲状腺功 能亢进或低下、 自身免疫性肝炎等， 从而导致丙型肝炎合并自身抗体阳性的患者不能进行 或推迟干扰素抗病毒治疗， 或仅能进行保肝降酶治疗， 不能降低病毒， 严重影响了患者的预 后。 0007 专利文献 3 中提出了对于自身抗体阳性丙型肝炎患者， 在密切监测肝功能的情况 下可以选用干扰素加利巴韦林抗病毒治疗。但是， 应用干扰素治疗自身抗体阳性丙型肝炎 患者诱发和加重自身免疫现象的风险加大， 安全性仍不理想， 并且具体剂量不易把握， 需要 因人而异并以患者能耐受的最大剂量为原则， 操作性差。 0008 由此可见， 对于自身。
11、抗体阳性丙型肝炎患者， 亟需解决的是如何增加干扰素治疗 说 明 书 CN 102258682 A CN 102258692 A2/6 页 4 安全性。 0009 非专利文献 0010 非专利文献 1 ： 韩志启 ； 干扰素 -2b 联合复方甘草酸苷治疗慢性丙型肝炎 60 例 的疗效观察 ； 中国基层医药， 2006， 第 13 卷， 第 10 期， 第 1718 1719 页。 0011 非专利文献 2 ： 肖会泉 ； 中药肝舒胶囊对慢性丙型肝炎疗效的影响， 广州中医药大 学学报， 1999， 第 16 卷， 第 1 期， 第 24 27 页。 0012 非专利文献 3 ： 周一鸣 ； 自身抗。
12、体阳性丙型肝炎患者的抗病毒治疗， 肝脏， 2010， 第 3 期， 第 184 186 页。 发明内容 0013 本发明正是为了解决现有技术中存在的问题而完成的发明， 本发明的目的在于提 供一种能够提高干扰素在慢性丙型肝炎合并自身抗体阳性患者中的抗病毒治疗的安全性 的中药组合物， 以及该组合物在临床应用中的用途。 0014 本发明的发明人通过长期大量地对慢性丙型肝炎合并血清自身抗体阳性 ( 滴度 1320)患者进行干扰素治疗， 观察治疗前后自身抗体合并状况及自身抗体检出率与干 扰素疗效的关系， 结果发现了下述的中药组合物 ( 本文中有时也称为 “龙胆泻肝汤合丹栀 逍遥散加减方剂” ) 在慢性丙。
13、型肝炎合并血清自身抗体阳性患者中具有显著的提高干扰素 治疗的安全性的效果， 从而完成了本发明。 0015 即， 本发明提供以下的技术方案 ： 0016 1、 一种中药组合物， 其是由下述中药材经水提取而得到的 ： 龙胆草约 5 15g， 野 百合约1020g、 麦冬约1020g、 生甘草约1020g、 野菊花约110g、 黄连约110g、 炒丹皮约 7 17g、 白芍约 7 17g、 炒枳壳约 7 17g。 0017 2、 根据上述 1 所述的中药组合物， 其中， 取龙胆草约 6 14g、 野百合约 11 19g、 麦冬约 11 19g、 生甘草约 11 19g、 野菊花约 2 9g、 黄连约。
14、 2 9g， 炒丹皮约 8 16g、 白芍约 8 16g、 炒枳壳约 8 16g。 0018 3、 根据上述 1 或 2 所述的中药组合物， 其中， 取龙胆草约 7 13g、 野百合约 12 18g、 麦冬约 12 18g、 生甘草约 12 18g、 野菊花约 3 8g、 黄连约 3 8g、 炒丹皮约 9 15g、 白芍约 9 15g、 炒枳壳约 9 15g。 0019 4、 根据上述13中任一项所述的中药组合物， 其中， 取龙胆草约812g、 野百合 约 13 17g、 麦冬约 13 17g、 生甘草约 13 17g、 野菊花约 4 7g、 黄连约 4 7g、 炒丹 皮约 10 14g、 白。
15、芍约 10 14g、 炒枳壳约 10 14g。 0020 5、 根据上述14中任一项所述的中药组合物， 其中， 取龙胆草约911g， 野百合 约 14 16g、 麦冬约 14 16g、 生甘草约 14 16g、 野菊花约 5 6g、 黄连约 5 6g、 炒丹 皮约 11 13g、 白芍约 11 13g、 炒枳壳约 11 13g。 0021 6、 根据上述 1 5 中任一项所述的中药组合物， 其中， 取龙胆草约 10g、 野百合约 15g、 麦冬约 15g、 生甘草约 15g、 野菊花约 5g、 黄连约 5g、 炒丹皮约 12g、 白芍约 12g、 炒枳壳 约 12g。 0022 7、 上述16。
16、中任一项所述的中药组合物在制备用于提高干扰素在慢性丙型肝炎 合并血清自身抗体阳性的患者中的抗病毒治疗的安全性的药物中的用途。 说 明 书 CN 102258682 A CN 102258692 A3/6 页 5 0023 8、 根据上述 7 所述的用途， 其中， 所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗体阳性的患 者同时采用干扰素合并利巴韦林进行治疗。 0024 9、 根据上述 7 所述的用途， 其中， 所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗体阳性的患 者的甲状腺功能异常发病率降低。 0025 本发明的中药组合物对于慢性丙型肝炎、 自身抗体阴性的患者能够有效地提高慢 性丙型肝炎对干扰素治疗的应答率， 减少身免疫。
17、性疾病的发生， 从而提高了慢性丙型肝炎 的治愈率 ； 对于慢性丙型肝炎合并自身抗体阳性的患者能够提高干扰素使用的安全性， 提 高治愈率。 具体实施方式 0026 本发明的发明人结合现代医学理论及中药的药理研究， 筛选出了龙胆草、 野百合、 麦冬、 生甘草、 野菊花、 黄连、 炒丹皮、 白芍、 炒枳壳等 9 味中药配伍组成龙胆泻肝汤合丹栀 逍遥散加减方剂， 方剂中龙胆草大苦大寒， 专泻肝胆实火， 百合、 麦冬滋阴固本， 野菊花、 黄 连泻火解毒， 丹皮清虚热， 枳壳理气， 甘草润燥和中， 调和诸药， 合之共奏清热滋阴降火之 功。 0027 本发明的中药组合物的制备采用通常的中药提取方法即可， 例。
18、如用水提取或用醇 提取， 优选用水提取。具体地， 例如通过将下述 9 味中药材加水 1000ml 浸泡半小时， 文火煎 1小时， 然后取汁200ml来制备 ： 龙胆草约515g， 野百合约1020g、 麦冬约1020g、 生 甘草约 10 20g、 野菊花约 1 10g、 黄连约 1 10g、 炒丹皮约 7 17g、 白芍约 7 17g、 炒枳壳约 7 17g， 最优选龙胆草 10g， 野百合 15g、 麦冬 15g、 生甘草 15g， 野菊花 5g、 黄连 5g， 炒丹皮 12g、 白芍 12g、 炒枳壳 12g。 0028 上述各中药材的具体含量以及相互配比在具体治疗时可以根据患者的病情严。
19、重 程度、 体重、 同时患有的其他疾病以及合并症等在其各自的含量范围内适当选择， 并可以根 据患者的病情发展或好转情况而适当地进行调整。 0029 本发明的中药组合物的给药次数没有特别的限定， 可以在合理的范围内自由使 用， 但从患者的依从性和操作的方便性出发， 优选每 1 3 日给药 1 6 剂， 每剂中药为通 过上述制备方法得到的中药 200ml， 优选每 1 2 日给药 1 3 剂， 最优选隔日 1 剂。每剂 中药可分 1 3 次服用。 0030 本发明的中药组合物中还可以含有其他成分， 例如根据患者的实际需要而含有其 他的辅助性中药成分 ； 为了方便运输、 贮存而含有的防腐剂等 ； 为。
20、了制成合适的中药剂型 而含有的赋形剂、 崩解剂、 包衣剂等 ； 为了改善口感而含有的风味剂、 甜味剂等 ； 这些辅助 成分的种类和含量没有特殊的限定， 只要在不影响本发明的中药组合物的整体效果的范围 内即可。 0031 另外， 本发明的中药组合物可以现煎现服， 也可以如上所述地预先制成适合运输、 贮存的口服液、 浓缩液、 片剂、 胶囊、 泡腾片等而在需要的时候由医生给予患者。 0032 本发明的中药组合物能够提高干扰素在慢性丙型肝炎合并血清自身抗体阳性的 患者中的抗病毒治疗的安全性， 特别是能够降低干扰素治疗的甲状腺功能异常的发病率， 从而能够在慢性丙型肝炎的治疗中更安全、 可靠地使用干扰素，。
21、 提高干扰素治疗的疗效， 提 高治愈率。 说 明 书 CN 102258682 A CN 102258692 A4/6 页 6 0033 实施例 0034 1、 本发明的中药组合物 0035 实施例 1 ： 取龙胆草 10g， 野百合 15g、 麦冬 15g、 生甘草 15g， 野菊花 5g、 黄连 5g， 炒 丹皮 12g、 白芍 12g、 炒枳壳 12g， 加水 1000ml 浸泡半小时， 文火煎 1 小时， 取汁 200ml。 0036 实施例 2 ： 取龙胆草 15g， 野百合 20g、 麦冬 10g、 生甘草 10g， 野菊花 7g、 黄连 8g， 炒 丹皮 17g、 白芍 7g、 。
22、炒枳壳 7g， 加水 1000ml 浸泡半小时， 文火煎 1 小时， 取汁 200ml。 0037 实施例 3 ： 取龙胆草 5g， 野百合 20g、 麦冬 10g、 生甘草 20g， 野菊花 5g、 黄连 5g， 炒 丹皮 12g、 白芍 12g、 炒枳壳 12g， 加水 1000ml 浸泡半小时， 文火煎 1 小时， 取汁 200ml。 0038 实施例 4 ： 取龙胆草 13g， 野百合 10g、 麦冬 20g、 生甘草 15g， 野菊花 1g、 黄连 1g， 炒 丹皮 7g、 白芍 17g、 炒枳壳 17g， 加水 1000ml 浸泡半小时， 文火煎 1 小时， 取汁 200ml。 0。
23、039 实施例 5 ： 取龙胆草 8g， 野百合 12g、 麦冬 13g、 生甘草 12g， 野菊花 10g、 黄连 10g， 炒丹皮 9g、 白芍 13g、 炒枳壳 14g， 加水 1000ml 浸泡半小时， 文火煎 1 小时， 取汁 200ml。 0040 2、 本发明的中药组合物的临床效果 0041 具体的临床研究方案及分析结果如下。 0042 1. 研究对象 0043 病例均来自 2005 年 2 月 -2009 年 2 月在河北省玉田县医院及石家庄市第五医院 就诊的慢性丙型肝炎患者， 随机选择 96 例， 其中自身抗体阳性组 66 例， 自身抗体阴性组 30 例。 自身抗体阳性定义为。
24、 ： 检测抗核抗体(ANA)、 抗平滑肌抗体(SMA)、 抗线粒体抗体(AMA)， 3 项中至少有 1 项阳性。自身抗体阳性患者均选择在 1 320 以下的低滴度者。两组患者 在性别、 年龄、 身高、 体重、 ALT 水平、 丙型肝炎病毒载量等方面无显著差异。诊断符合中华 医学会 2008 年 丙型肝炎防治指南 的慢性丙型肝炎诊断标准。排除乙型肝炎病毒重叠感 染， 6 个月内接受抗病毒药物、 激素及免疫调节药物治疗者， 排除合并酒精性、 药物性、 自身 免疫性疾病者。 0044 2. 治疗方案 0045 均给予普通干扰素 300 万单位、 肌肉注射、 隔日 1 次。利巴韦林 800mg/d 分。
25、两次 口服， 总疗程为 48 周。出现副作用时 ( 白细胞血小板减少、 乏力、 食欲减退伴有体重明显降 低、 过度脱发和抑郁 ) 或不应答时， 适当改变干扰素剂量。分别于治疗前、 治疗 12 周、 48 周 及治疗结束后 12 周留取血清， 检测相关指标。 0046 将自身抗体阳性组 66 例随机分为自身抗体阳性 A 组 39 例， 自身抗体阳性 B 组 27 例。自身抗体阳性 B 组在干扰素治疗基础上口服本发明实施例 1 的中药组合物。用法 ： 隔 日 1 剂。 0047 3. 检测方法 0048 酶联免疫法检测抗 HCV， 试剂购自北京万泰公司。PCR 法检测血清丙型肝炎病毒定 量 (HC。
26、V-RNA)， 试剂购自达安基因公司， 德国 EPPENDORF PCR 扩增仪。间接免疫荧光法测定 血清自身抗体， 包括抗核抗体 (ANA)、 抗平滑肌抗体 (SMA)、 抗线粒体抗体 (AMA)， 试剂购自 德国欧蒙 (EUROIMMUN) 公司， 抗体滴度 1 100 为阳性。酶联免疫法检测抗甲状腺球蛋 白抗体阳性 (TGA)， 试剂购自雅培公司。OLMPUS 全自动生化检测仪测定肝功能， 包括 ALT、 TBIL、 GGT、 ChE 和 ALB 等。 0049 4. 疗效判定 说 明 书 CN 102258682 A CN 102258692 A5/6 页 7 0050 早期病毒学应答。
27、(EVR) ： 指治疗12周时血清HCV RNA定量1000copies/ml ； 治疗 结束时病毒学应答 (ETVR) ： 指治疗 48 周时血清 HCVRNA 定量 1000copies/ml。 0051 5. 统计学处理 0052 应用SPSS 13.0统计软件进行分析， 计量资料采用均数标准差表示， 采 用成组设计的 t 检验， 计数资料采用 x2检验。P 0.05 认为有统计学意义。结果见表 1-4。 0053 表 1 ： 自身抗体阳性组与阴性组一般情况的比较 0054 0055 表 2 ： 自身抗体阳性组与阴性组治疗前临床生化指标的比较 0056 0057 表 3 ： 各组干扰素应。
28、答的比较 (n， ) 0058 0059 自身抗体阳性 A 组与自身抗体阴性组比较， *P 0.05 ； 0060 自身抗体阳性 B 组与自身抗体阴性组比较， P 0.05。 0061 表 4 ： 各组治疗后甲状腺抗体及甲状腺功能异常的比较 (n， ) 0062 说 明 书 CN 102258682 A CN 102258692 A6/6 页 8 0063 自身抗体阳性 A 组与自身抗体阴性组比较， *P 0.05 ； 0064 自身抗体阳性 B 组与自身抗体阴性组比较， P 0.05 ； 0065 自身抗体阳性 B 组与自身抗体阳性 A 组比较， P 0.05 0066 上述结果显示 ： 1。
29、、 自身抗体阳性组干扰素应答率明显高于阴性组， 二者比较差异 有统计学意义 (P 0.05)。2、 自身抗体阳性组甲状腺球蛋白抗体 (TGAb)、 甲状腺功能异常 (TD) 患病率均高于阴性组， 差异有统计学意义 (P 0.05)。3、 自身抗体阳性中， B 组辅以 本发明实施例 1 的组合物， 治疗结束后 TGAb 阳性率、 甲状腺功能异常 (TD) 发病率均低于未 服中药的对照组 A 组， 差异有统计学意义 (P 0.05)。 0067 从上述结果可知， 慢性丙型肝炎合并血清自身抗体阳性的患者干扰素应答率、 甲 状腺功能异常 (TD) 患病率均高于阴性组 ； 而辅以中药龙胆泻肝汤合丹栀逍遥散加减方剂 能降低甲状腺功能异常发病率。 0068 由此可见， 本发明的中药组合物对于慢性丙型肝炎、 自身抗体阴性的患者能够有 效地提高慢性丙型肝炎对干扰素治疗的应答率， 减少身免疫性疾病的发生， 从而提高慢性 丙型肝炎的治愈率 ； 对于慢性丙型肝炎合并自身抗体阳性的患者能够提高干扰素使用的安 全性， 提高治愈率。 说 明 书 CN 102258682 A 。