基于球晶技术固体自微乳及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103315960 A (43)申请公布日 2013.09.25 CN 103315960 A *CN103315960A* (21)申请号 201210085634.2 (22)申请日 2012.03.19 A61K 9/14(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/44(2006.01) (71)申请人 胡容峰 地址 230038 安徽省合肥市梅山路 103 号安 徽中医学院中医临床学院 (72)发明人 胡容峰 白中稳 高松 (54) 发明名称 基于球。

2、晶技术固体自微乳及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及医药技术领域， 确切地说它是基 于球晶技术固体自微乳及其制备方法。其特征 是 ： 利用球晶造粒技术， 将难溶性药物在液相中 一步制得固体自微乳微粒。难溶性药物固体自 微乳重量组成为 ： 难溶性药物 ： 0.1 1.5， 聚氧 乙烯氢化蓖麻油 ： 4.0， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2.0， 丙二醇 ： 2.0， 乙醇 ： 1.0， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤 维素 ( 或 Eudragit RS100、 RS100)0.5 1.1g， PEG40000.05， 微粉硅胶 0.5。难溶性药物包括环 孢素 A、 非诺贝特、 格列美脲、 西尼地平、。

3、 伊拉地 平、 辛伐他汀、 黄芩素、 新藤黄酸、 葛根素、 环维黄 杨星 D、 水飞蓟素等。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 20 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书20页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103315960 A CN 103315960 A *CN103315960A* 1/1 页 2 1. 权利要求 1 基于球晶技术固体自微乳， 其特征是 ： 利用球晶造粒技术， 将难溶性药物 自微乳加入到高分子材料、 分散载体、 致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶 液， 加入到含有表面活性剂。

4、的不良溶剂中， 在液相中一步制得难溶性药物固体自微乳微粒。 2. 根据权利要求 1 所述的固体自微乳， 其特征在于 ： 该组合物含难溶性药物自微乳原 料的重量组成 ： 难溶性药物 ： 520， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 3070， 辛酸癸酸三甘 油酯 ： 10 30， 丙二醇 ： 10 30， 乙醇 ： 5 15。 3. 根据权利要求 1， 2 所述的一种难溶性药物固体自微乳， 其特征在于 ： 采用基于球晶 技术， 所用高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、 醋酸羟丙甲纤维素 琥珀酸酯、 羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、 乙基纤维素 (10-40cp) 中的一种或 几种，。

5、 优选乙基纤维素 (10-40cp) ； 丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类， 其中丙烯酸树脂类选 自丙烯酸树脂、 Eudragit RL、 Eudragit RS、 Eudragit E、 Eudragit L、 Eudragit S 中的一 种或几种， 优选丙烯酸树脂Eudragit E100、 Eudragit RS100、 Eudragit RL100 ； 致孔剂选用 PEG4000、 聚乙烯比咯烷酮、 HPMC K4M、 乳糖、 甘露醇粉中的一种或几种 ； 分散载体选用微粉 硅胶、 滑石粉、 碳酸钙、 磷酸钙、 硬脂酸镁的一种或几种。 4. 根据权利要求 2 所述的难溶性药物固体自微乳， 。

6、其特征在于 ： 难溶性药物固体自 微乳原料的重量组成为 ： 难溶性药物 ： 0.1 0.25， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 4.0， 辛酸癸酸三 甘油酯 ： 2.0， 丙二醇 ： 2.0， 乙醇 ： 1.0， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10-40cp)( 或 Eudragit RS100、 RS100)0.5 1.1g， PEG40000.05， 微粉硅胶 0.5。 5. 根据权利要求 2 所述的难溶性药物固体自微乳， 其特征在于 ： 难溶性药物固体自 微乳原料的重量组成为 ： 难溶性药物 ： 1.0， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 4.0， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2.0， 丙二醇 ： 2.0，。

7、 乙醇 ： 1.0， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10cp)0.5g， PEG40000.05g， 微粉硅 胶 0.5g。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 难溶性药物在固体自微乳中的质量 分数为 0.1 0.25。 7. 根据权利要求 1 所述的固化方法， 其特征在于 ： 球晶造粒技术制备难溶性药物固体 自微乳， 其固化温度为 25 50， 转速为 400 600rpm。 8. 根据权利要求 1 所述的难溶性药物固体自微乳， 难溶性药物包括环孢素 A、 非诺贝 特、 格列美脲、 西尼地平、 伊拉地平、 辛伐他汀、 黄芩素、 新藤黄酸、 葛根素、 环维黄杨星 D、。

8、 水 飞蓟素等。 权 利 要 求 书 CN 103315960 A 2 1/20 页 3 基于球晶技术固体自微乳及其制备方法 一、 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种药物制剂的制备方法， 确切地说它是一种难 溶性药物固体自微乳微粒及其制备方法。 具体的说是一种在液相中一步制得难溶性药物固 体自微乳微粒。 二、 背景技术 0002 自微乳释药系统 (self-microemulsifying drug delivery system， SMEDDS) 由 乳化剂、 助乳化剂和油相组成， 基本特征是在胃肠蠕动或环境温度 ( 通常指体温 ) 及温和 搅拌下能自发形成粒径 10 1。

9、00nm 各向同性的透明或半透明 o/w 型分散体系。1994 年 Novartis 公司的新山地明 ( 环孢素软胶囊 /Sandimmun Neoral) 成功上市， 极大推动了自 微乳的研究。 SMEDDS具有如下优点体系中同时含有油相、 水相， 可以包容不同脂溶性的药 物 ； SEDDS 体系中有大量表面活性剂存在， 可以增加某些水难溶性药物及某些大分子药 物的溶解度 ； 微乳的分散相粒径细小且均匀， 利于药物在体内的吸收， 从而提高药物的生 物利用度 ； 一些表面活性剂能够抑制 p- 糖蛋白的外排作用， 可有效提高难溶性药物的生 物利用度。 但由于剂型单一， 自微乳胶囊口服后药物释放较。

10、快， 缺少缓控释、 肠溶等剂型， 不 适用于给药次数多、 胃刺激性大或在胃中不稳定的水难溶性药物以及蛋白类药物。且自微 乳化制剂都是液体形式， 通常是封装在软胶囊或硬胶囊中， 制剂成分与囊壳存在相容性问 题， 以及长期贮存后可能发生泄露。因此， 有必要开发其固体体系以满足临床需要。 0003 固体自微乳释药系统 (solid self-microemulsifying drug delivery system， SSMEDDS) 是将 SMEDDS 与固体材料相结合， 由药物、 油相、 乳化剂、 助乳化剂与适宜的固体材 料混合制备成的固体制剂。与 SMEDDS 相比具有稳定性增加 ； 贮存时间。

11、延长 ； 胃肠道刺 激性减少 ； 可满足缓控释、 肠溶等多种需求等优点 2。 目前常用的自微乳固化技术主要有 喷雾干燥法、 冷冻干燥法及载体吸附法。如 Tao Yi 等 (Tao Yi， Jiangling Wan， Huibi Xu， et al.A new solid self-microemulsifying formulation prepared by spray-drying to improve the oral bioavailability of poorly water soluble drugsJ.European Journal of Pharmaceutics and。

12、 Biopharmaceutics， 2008， 70 ： 439 444 ； 4Tao Yi， Jiangling Wan， Huibi Xu， et al.Controlled poorly soluble drug release from solid self-microemulsifying formulations with high viscosity hydroxypropyl methyl celluloseJ.European Journal of Pharmaceutical Sciences， 2008， 34 ： 274 280) 使 用喷雾干燥法制备了尼莫地平固体自。

13、微乳， 体外释放表明 ： 自制的尼莫地平固体自微乳比 普通片剂释放速率更快， 同时使用 HPMC 作为缓控释材料， 不仅可以提高难溶性药物的口服 利用度， 还可以控制药物释放。 0004 Balakrishnan 等 (Prabagar Balakrishnan， Beom Jin Lee， Dong Hoon Oh， et al.Enhanced oral bioavailability of dexibuprofen by a novel solid Self-emulsifying drug delivery system(SEDDS)J.European Journal of Phar。

14、maceutics and Biopharmaceutics， 2009， 72 ： 539 545) 以 Aerosil200 为惰性固体 说 明 书 CN 103315960 A 3 2/20 页 4 载体， 采用喷雾干燥法制备了右旋布洛芬固体自微乳， 提高了其生物利用度。 制备的固体自 微乳内部结构完整， 并未在喷雾过程中遭到破坏。喷雾干燥制备固体自微乳作为一种含油 的粉末制剂， 油相需要适宜的固体载体包裹， 否则易于发生粘连， 分散不均匀， 再分散性差。 另外， 喷雾干燥法仅适用于化学稳定性好的药物， 一般收率较低。 0005 金方等 ( 金方胰岛素口服自微乳化给药系统的研究 D. 上。

15、海医药工业研究院 2005) 采用冷冻干燥法制备了胰岛素自乳化固体粉末， 该粉末进入肠道后可自乳化成类 似于 o/w 型或双连续型的 Winsor I 型纳米级微乳， 且相对生物利用度较高。冷冻干燥法 适用于热不稳定性的药物， 稳定性好， 但对仪器设备有较高的要求， 成本较高， 生产过程比 较复杂。固体载体吸附法比较简单， 如 Patil 等 (Pradeep Patil， Prasad Joshi， Anant Paradkar.Effect of Formulation Variables on Preparation and Evaluation of Gelled Self-emuls。

16、ifying Drug Delivery System(SEDDS)of KetoprofenJ.AAPSPharm Sci Tech， 2004， 5(3) ： 1 8) 以二氧化硅为载体， 通过优化其使用量， 制备了酮洛芬固体自 微乳， 使药物释放速率较快。 此方法需加入大量载体赋形剂， 制得的固体粉末载药量较低且 粘性较大， 制成制剂通常还需要经过制粒、 干燥。 0006 因此， 有必要研究一种新的固化技术与方法， 以便构建出稳定性好、 成本较低， 载 药量较大、 并可满足缓控释、 肠溶等多种需求固体自微乳释药系统。 0007 球 晶 技 术 (Spherical Crystalliza。

17、tion Technique 又 称 球 形 结 聚 技 术 SphericalAgglomeratation Technique) 是药物在液相中析出结晶的同时借架桥剂的作 用结聚， 在搅拌剪切作用下形成球形颗粒的技术。该技术可制备功能型粒子， 可制成多种 成分的均一粉体， 改善产品的物理性能容易控制颗粒的形状和粒径， 改善产品的物理性能， 满足生产工艺需求 ( 如提高孔隙率和比表面积等 )。按其颗粒形成原理可分成两类 ： 湿式 造粒法 (Wet SphericalAgglomeration method) 和乳化溶剂扩散法 (Emulsion Solvent Diffusion metho。

18、d)。 其中乳化溶剂扩散法其原理是药物溶液首先形成乳滴， 随乳滴中溶剂 的扩散， 药物析出、 固化， 并保持球形。成形机理如附图 1 所示 0008 0009 从某种意义上讲， 乳化溶剂扩散法也是乳剂的固化方法， 是随乳滴中溶剂的扩散， 药物析出、 固化， 并保持球形的一种方法。 0010 本发明在前期研究球晶技术中乳化溶剂扩散法制备球型粒子的基础上， 通过选择 合适的溶剂系统 ( 良溶剂 - 架桥剂 - 不良溶剂 )， 已成功制备了环孢素 A 固体自微乳微球， 且证明该固体微球能以自微乳方式释药， 并在非诺贝特、 格列美脲、 西尼地平、 伊拉地平、 辛 伐他汀、 黄芩素、 新藤黄酸、 葛根素。

19、、 环维黄杨星 D、 水飞蓟素等难溶性药物制成固体自微乳 制剂中得到采用， 有很高的实用性。目前文献中均未见有涉及球晶技术制备固体自微乳或 自微乳固化的报道。 0011 采用球晶技术制备固体自微乳， 可以在液相中一步完成对自微乳固化， 通过优化 处方及工艺因素， 使制得的微粒流动性较好， 避免了其他方法制备固体自微乳粘性较大、 后 期难以处理等问题， 有利于后期胶囊填充或压片， 同时避免了制备固体制剂制粒过程中所 必须的多步工艺步骤， 适用于水、 热敏感性药物， 所需设备简单， 节能省时， 另可通过选择添 加不同的高分子材料满足制备出具有缓控释、 肠溶等多种需求固体自微乳释药系统。 说 明 书。

20、 CN 103315960 A 4 3/20 页 5 三、 发明内容 0012 本发明的目的是针对现有制剂的不足， 将难溶性药物制成固体自微乳制剂将可以 使药物平稳缓慢的释放， 避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性， 也可避免液态 醇对软胶囊壳的影响， 改善口服生物利用度， 提高疗效， 固化自微乳方便贮存及携带。 0013 本发明的目的是根据以下方案实现的 0014 难溶性药物固体自微乳的制备利用球晶造粒技术， 将高分子阻滞剂、 致孔剂溶解 在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液， 在搅拌的条件下， 加入适量含有一定表面活性 剂的不良溶剂等水性溶液中， 经适当时间搅拌， 补充适量水， 继续。

21、搅拌适量时间， 良溶剂与 架桥剂在水中相互扩散， 乳滴固化， 形成固体微球， 常温下干燥， 收集， 联合分散载体对难溶 性药物自微乳进行固化， 从而制备出难溶性药物固体自微乳微粒。 0015 其中难溶性药物固体自微乳， 其特征是 ： 利用球晶造粒技术， 将难溶性药物自微乳 加入到高分子材料、 分散载体、 致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液， 加入 到含有表面活性剂的不良溶剂中， 在液相中一步制得难溶性药物固体自微乳微粒。 0016 制备难溶性药物固体自微乳微粒需要三个溶剂系统与表面活性剂所组成 . 0017 架桥剂 ： 二氯甲烷、 氯仿 ； 0018 良溶剂 ： 乙醇、 丙酮等单独。

22、或混合溶剂 ； 0019 不良溶剂 ： 水及其水性介质。 0020 表面活性剂 ： 十二烷基硫酸钠、 聚乙烯醇、 泊洛沙姆、 吐温 -80 等。 0021 难溶性药物固体自微乳中高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛 酸酯、 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、 羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、 乙基纤维 素 (10-40cp) 中的一种或几种， 优选乙基纤维素 (10-40cp) ； 丙烯酸树脂类或纤维素衍生物 类， 其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、 Eudragit RL、 Eudragit RS、 Eudragit E、 Eudragit L、 Eudragit S 中的一种或几。

23、种， 优选丙烯酸树脂 Eudragit E100、 Eudragit RS100、 Eudragit RL100 ； 致孔剂选用 PEG4000、 聚乙烯比咯烷酮、 HPMC K4M、 乳糖、 甘露醇粉中的一 种或几种 ； 分散载体选用微粉硅胶、 滑石粉、 碳酸钙、 磷酸钙、 硬脂酸镁的一种或几种。 0022 难溶性药物固体自微乳， 其特征在于 ： 该组合物含难溶性药物自微乳原料的重量 组成 ： 难溶性药物 ： 5 20， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 30 70， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 10 30， 丙二醇 ： 10 30， 乙醇 ： 5 15。 0023 难溶性药物固体自微乳， 其特征在于 ： 。

24、难溶性药物固体自微乳原料的重量组成为 ： 难溶性药物 ： 0.25 1.5， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 4， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2， 丙二醇 ： 2， 乙醇 ： 1， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10-40cp)0.5g， PE640000.05g， 微粉硅胶 0.5g。 0024 难溶性药物固体自微乳原料的重量组成为 ： 难溶性药物 ： 1， 聚氧乙烯氢化蓖麻 油 ： 4， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2， 丙二醇 ： 2， 乙醇 ： 1， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10cp)0.5g， PEG40000.05g， 微粉硅胶 0.5g。 0025 球晶造粒技术制备难溶性药物固体自微。

25、乳， 其固化温度为 25 50， 转速为 400 600rpm。难溶性药物在固体自微乳中的质量分数为 0.05 0.25。 0026 微球制备过程中加入致孔剂的目的致孔剂的加入， 使制备的微球带孔， 从而更好、 更多的吸附难溶性药物自微乳， 在保证提高载药量的同时， 使制得的微球具有可直压的特 性。 说 明 书 CN 103315960 A 5 4/20 页 6 0027 吸附过程中加入微粉硅胶的目的难溶性药物自微乳中的油相辛酸癸酸三甘油酯 及表面活性剂聚氧乙烯氢化篦麻油的粘性很大， 且在高温下容易发生熔融， 加入载体材料 使得药物更好的被多孔微球吸附， 有效地改善固体流动性， 可用于直接填充。

26、或压片。 0028 制备的难溶性药物固体自微乳在 37的水溶液中能够形成微乳， 呈现出蓝色乳 光。 0029 本发明的优点是可在液相中一步制得难溶性药物固化自微乳。该制剂进入胃肠 道后药物可缓慢平稳的释放， 降低口服液及软胶囊等速释制剂产生的严重的肝肾毒性。同 时也避免软胶囊中醇类液体对囊壳的影响， 且载药量大大增加， 固体自微乳， 因其流动性较 好， 可直接装入胶囊或直接压片， 生产成本低， 重现性好， 收率高。可用于环孢素 A、 非诺贝 特、 格列美脲、 西尼地平、 伊拉地平、 辛伐他汀、 黄芩素、 新藤黄酸、 葛根素、 环维黄杨星 D、 水 飞蓟素等难溶性药物的固体自微乳制备， 具体见实。

27、施例。 附图说明 0030 图 1 乳化溶剂扩散法成形机理图 0031 图 2 置于透射电镜下观察难溶性药物固体自微乳微粒外观、 形态并拍摄照片 图 3 激光粒度分析仪测定难溶性药物固体自微乳微粒粒径及粒径分布 具体实施方式 0032 实施例 1 0033 【处方】 0034 0035 【制备工艺】 0036 非诺贝特自微乳的制备 ： 根据处方称取难溶性药物 1.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依 次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得非诺贝 特自微乳。 说 明 书 CN 103315960 A 6 5/20 页 7 0037 非诺贝特固体自微乳的制。

28、备 ： 称取 0.5 乙基纤维素、 0.05g PEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入非诺贝特自微乳于小烧杯中， 加 入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转 速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 直至完全固化。至聚集体颗 粒不发生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0038 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0039 实。

29、施例 2 0040 【处方】 0041 0042 【制备工艺】 0043 非诺贝特自微乳的制备 ： 根根据处方称取非诺贝特 2.50g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再 依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得非诺 贝特自微乳。 0044 非诺贝特固体自微乳的制备 ： 称取 0.5g 乙基纤维素、 0.05gPEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和氯仿 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述非诺贝特自微乳于小烧杯中， 加 入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转 速为 400rpm， 连续搅拌 。

30、1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0045 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0046 实施例 3 0047 【处方】 0048 说 明 书 CN 103315960 A 7 6/20 页 8 0049 0050 【制备工艺】 0051 格列美脲自微乳的制备 ： 根据处方称取格列美脲 1.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即。

31、得格列美脲 自微乳。 0052 格列美脲固体自微乳的制备 ： 称取 0.5mg 乙基纤维素、 0.05gPEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述格列美脲自微乳 1.0g 于小 烧杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 1 PVA 水溶液的不良溶剂中， 温度控制为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发 生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0053 将制得的格列美脲固体微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间。

32、后， 溶 液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0054 实施例 4 0055 【处方】 0056 说 明 书 CN 103315960 A 8 7/20 页 9 0057 【制备工艺】 0058 格列美脲自微乳的制备 ： 根据处方称取格列美脲 2.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加 入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得格列美脲 自微乳。 0059 格列美脲固体自微乳的制备 ： 称取 1.0g Eudragit RS100、 0.1gPEG4000 于小烧杯 中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入格列美脲自微乳于小。

33、烧杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发生粘 黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0060 将制得的格列美脲固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0061 实施例 5 0062 【处方】 0063 说 明 书 CN 103315960 A 9 8/20 页 10 0064 【制备工艺】 0065 西尼地平自微乳的制备 ： 根据处方称取西。

34、尼地平 0.5， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得西尼地平 自微乳。 0066 西尼地平固体自微乳的制备 ： 称取0.5g Eudragit RL100、 0.05g HPMC K4M于小烧 杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述西尼地平自微乳于小 烧杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 0.08 SDS 水溶液的不良溶剂中， 温度控制 为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不 发生粘黏， 于筛子上自。

35、然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0067 将制得的西尼地平固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0068 实施例 6 0069 【处方】 0070 说 明 书 CN 103315960 A 10 9/20 页 11 0071 【制备工艺】 0072 西尼地平自微乳的制备 ： 根据处方称取西尼地平 2.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅匀即得西尼地平自微乳。 0073 西尼地平固体自微乳的制备 ： 称取 1.1g Eudragit RS。

36、100、 0.05g HPMC K4M 于小 烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 上述西尼地平自微乳于小烧 杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 0.08 SDS 水溶液的不良溶剂中， 温度控制为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发 生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0074 将制得的西尼地平固体微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶 液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0075 实施例 7 0076 【处方】 。

37、0077 0078 说 明 书 CN 103315960 A 11 10/20 页 12 0079 【制备工艺】 0080 伊拉地平自微乳的制备 ： 根据处方称取伊拉地平 0.5g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得伊拉地平 自微乳。 0081 伊拉地平固体自微乳的制备 ： 称取0.5g Eudragit RL100、 0.05g HPMC K4M于小烧 杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述伊拉地平自微乳于小 烧杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 0.08 SDS 。

38、水溶液的不良溶剂中， 温度控制 为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不 发生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0082 将制得的伊拉地平固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0083 实施例 8 0084 【处方】 0085 0086 【制备工艺】 0087 辛伐他汀自微乳的制备 ： 根据处方称取西尼地平 2.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 说 明 书 CN 103315960 A 12 11/20 页 1。

39、3 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得辛伐他汀 自微乳。 0088 辛伐他汀固体自微乳的制备 ： 称取 1.1g Eudragit RS100、 0.05g HPMC K4M 于小 烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 上述辛伐他汀自微乳于小烧 杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 0.08 SDS 水溶液的不良溶剂中， 温度控制为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发 生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 4。

40、00m。 0089 将制得的辛伐他汀固体微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶 液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0090 实施例 9 0091 【处方】 0092 0093 【制备工艺】 0094 辛伐他汀自微乳的制备 ： 根根据处方称取辛伐他汀 2.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依 次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得辛伐他 汀自微乳。 0095 辛伐他汀固体自微乳的制备 ： 称取 0.5g 乙基纤维素、 0.05gPEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和氯仿 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述辛伐他汀自微。

41、乳于小烧杯中， 加 入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 0.08 SDS 水溶液的不良溶剂中， 温度控制为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发生粘 黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0096 将制得的辛伐他汀固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0097 实施例 10 0098 【处方】 说 明 书 CN 103315960 A 13 12/20 页 14 0099 0100 【制备工艺】 0101 环孢素 A 自微乳。

42、的制备 ： 根据处方称取环孢素 A1.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得环孢素 A 自微乳。 0102 环孢素 A 固体自微乳的制备 ： 称取 0.5 乙基纤维素、 0.05g PEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入环孢素A自微乳于小烧杯中， 加入 适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转速 为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 直至完全固化。至聚集体颗粒 不发生粘黏， 。

43、于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0103 将制得的环孢素 A 固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0104 实施例 11 0105 【处方】 0106 0107 说 明 书 CN 103315960 A 14 13/20 页 15 0108 【制备工艺】 0109 环孢素 A 自微乳的制备 ： 根根据处方称取环孢素 A0.50g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依 次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得环孢素 A 自微乳。 0110 环孢素 A 固体自微乳。

44、的制备 ： 称取 0.5g 乙基纤维素、 0.05gPEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮2ml和氯仿4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述环孢素A自微乳于小烧杯中， 加入 适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转速 为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发生粘黏， 于 筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0111 将制得的环孢素 A 固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。实施例 12 0112 【。

45、处方】 0113 0114 说 明 书 CN 103315960 A 15 14/20 页 16 0115 【制备工艺】 0116 新藤黄酸自微乳的制备 ： 根据处方称取新藤黄酸 1.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得新藤黄酸 自微乳。 0117 新藤黄酸固体自微乳的制备 ： 称取 0.5 乙基纤维素、 0.05g PEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入新藤黄酸自微乳于小烧杯中， 加 入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 。

46、温度控制为25， 转 速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 直至完全固化。至聚集体颗 粒不发生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0118 将制得的新藤黄酸固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0119 实施例 13 0120 【处方】 0121 0122 【制备工艺】 0123 新藤黄酸自微乳的制备 ： 根根据处方称取新藤黄酸 0.50g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再 依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀。

47、即得新藤 黄酸自微乳。 0124 新藤黄酸固体自微乳的制备 ： 称取 0.5g 乙基纤维素、 0.05gPEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和氯仿 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述新藤黄酸自微乳于小烧杯中， 加 入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转 速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 说 明 书 CN 103315960 A 16 15/20 页 17 0125 将制得的新藤黄酸。

48、固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0126 实施例 14 0127 【处方】 0128 0129 【制备工艺】 0130 黄芩素自微乳的制备 ： 根根据处方称取黄芩素 0.50g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得黄芩素自 微乳。 0131 黄芩素固体自微乳的制备 ： 称取 0.5g 乙基纤维素、 0.05gPEG4000 于小烧杯中， 加 入丙酮 2ml 和氯仿 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述黄芩素自微乳于小烧杯中， 加入适 量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发生粘黏， 于筛 子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0132。