本发明属于制药技术领域，涉及普罗布考药物的新剂型及其制备方法。
普罗布考(Probucol)具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗PTCA后再狭窄、 抗氧化、消黄瘤等治疗作用。不过，目前临床上应用的普罗布考药物只有片 剂，而因其是脂溶性药物，当药片进入人体胃、肠后，胃、肠液对普罗布考的 溶解度很小，只有10％被吸收利用，所以造成药片片基的剂量较大，而且服用 量大。临床上，每天需服用每片含普罗布考0.25g的药片4片，才能达到用药效 果。因而也就必然造成原料药的浪费和患者经济负担的增加。根据国际专利文 献WO93/21900报道，每天服用1mL含量为120mg的普罗布考植物油溶液，其生 物利用度略强于4片总含量为1000mg的普罗布考药片。不过，让患者喝“油” 较难于接受。为了解除患者喝“油”的心理压力，我们曾研究过其植物油溶液 的软胶囊，但其稳定性差。Jizomoto Hetal.Pharmaceutical Research，1993；10 (8)：1115～1122也曾报道过，普罗布考微型胶囊生物利用度也较其片剂提高 4倍多，我们也曾试制过该剂型，发现其虽然可降低主药剂量，但一次服用总 药量过大，仍不理想。
人民卫生出版社1998年出版的《药物新剂型与新技术》第二章，介绍了药 物包合技术，即分子微囊技术，其药物包合物是近年来发展起来的新剂型，有 增加脂溶性药物水溶性，提高生物利用度的作用。受它的启发，本发明进行了 试制研究。
本发明的目的是，提供一种普罗布考药物新剂型及其制备方法，它通过包 合技术，使普罗布考形成分子微囊粉末，再将其装入硬胶囊中。这种剂型即便 于服用，又能提高药物的吸收利用率，增加生物利用度，并可降低生产成本， 节约原料药，提高经济效益。
本发明的技术解决方案是：一种普罗布考包合物胶囊，其特征是将普罗布 考用β-环糊精包合，其普罗布考与β-环糊精的克分子比为1∶1-3。
制备前述普罗布考包合物胶囊的方法：采用饱和水溶液法，其特征是首先 将β-环糊精制成饱和水溶液，将普罗布考用2.5倍量丙酮溶解，并使溶解液降 温，当温度降至-5℃左右时，再将其滴加在上述水溶液中，温度25℃，滴加 时间10-30分钟，搅拌降温至10℃，在此温度静置3小时，抽滤，60℃干燥， 过40目筛，然后用HPLC法测定含量，最后装入硬胶囊中。
计算得知，β-环糊精空洞内径7～8，普罗布考分子宽度6.97。本发明 的原理是，普罗布考丙酮液降温至-5℃有利于普罗布考缩小体积包合入β- 环糊精空洞。在现有β-环糊精包合物的制备方法中，或者使主、客分子溶液 均在室温下反应，或者使其中一种溶液升温反应，而本发明采用降温反应，突 破了常规做法。
动物试验表明，6只家犬分别口服普罗布考片和采用上述方案获得的普罗 布考包合物胶囊各250mg后，体内过程基本相似，其药—时曲线均可用二室开 放模型拟合，分布半衰期(t1/2α)分别为1.6631±0.6474和2.1928±1.6174小 时，消除半衰期(t1/2β)分别为74.4967±19.2993和83.8967±10.5165小时，说 明该药两种剂型在犬体内分布和消除均较慢；峰浓度(Cmax)分别为1.5448±0. 8922和2.3247±0.8566μg.ml-1；峰时间(tmax)均为9.33±1.89小时；药—时 曲线下面积(AUC0-t)分别为100.8417±69.2973和173.1933±68.0981μg.h. ml-1，(AUC0-∞)分别为111.6183±78.2967和191.38±77.530μg.h.ml-1， 两种剂型的AUC0-t/AUC0-∞均大于80％，符合中国药典2000年版二部附录XIX B规定；方差分析表明，两种剂型的AUC有统计学显著差异(P＜0.05)，两者 为非生物等效制剂，普罗布考包合物胶囊与片剂的相对生物利用度为171. 47％。
与现有技术相比，本发明提供的普罗布考包合物胶囊的突出优点是：增加 主药在胃、肠道的水溶性，提高吸收利用率即生物利用度，使达到同样药效所 用主药剂量降低，从而节省原料药，降低生产成本。由此可带来以下明显的经 济效益和社会效益：(1)由于药物利用率即生物利用度提高，带来了用药量 的减少，所以，不仅可减轻患者用药之苦，而且还可减少患者的药费支出； (2)又由于节省原料药，降低生产成本，所以，不仅可使生产厂家出好产 品，而且还能多出产品，从而提高企业经济效益；(3)同样的原因，不仅可 使有限的原料药多出产品，而且，还可带来了药品售价的降低，从而不仅可扩 大用药人数，为更多的患者解除病痛，而且还可进一步减轻患者的经济负担， 使更多的患者具有经济承受能力。
下面结合实施例对本发明作详细说明。
实施例，以制备1000粒普罗布考包合物胶囊为例。取普罗布考147g，β- 环糊精323g，这里的普罗布考与β-环糊精的克分子比为1∶1。采用饱和水溶 液法制备，首先将β-环糊精制成饱和水溶液，将普罗布考用2.5倍量的丙酮进 行溶解，并使溶解液降温，当温度降至-5℃左右时，再将其滴加在上述水溶 液中，温度25℃，滴加时间10分钟，搅拌降温至10℃，在此温度静置3小时， 抽滤，60℃干燥，过40目筛，得包合分子微囊粉末226g左右，用HPLC法测定 普罗布考含量，称量分装在1000粒硬胶囊中。