技术领域：
本发明涉及中药复方制剂及制备方法，具体涉及一种治疗泌尿系 统感染和前列腺炎的中药复方制剂及制备方法。
背景技术：
尿路感染及前列腺炎是目前常见的泌尿生殖系统疾病，常采用中 医或西医方法治疗，中医多按实者清利除邪；虚者补肾扶正的基本原 则。若系膀胱湿热者，清利除湿热；血热妄行者，凉血、止血；气滞 血瘀者，理气化瘀；正虚不足者补肾、补中或益气养阴。西医多采用 抗菌素治疗，其中不少药物对肾脏有毒副作用，如庆大毒素、卡那霉 素、磺胺异恶唑、氟派酸等。对急性尿路感染，如未能及时治疗或用 药不当，不仅可以演变为慢性患者，而且可能引起肾实质严重损害， 甚至肾功能衰竭。因此市场上非常需要疗效确切又安全无毒的治疗此 类疾病的药物。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是根据我国苗族苗医的理论，提供一 种具有明显抑菌作用，药效显著，药源丰富，安全可靠的治疗泌尿系 统感染和前列腺炎的复方中药制剂。
本发明公开的治疗泌尿系统感染和前列腺炎的复方中药制剂是 由四季红，芙蓉叶，大风藤，三颗针，仙鹤草，白茅根和连翘为活性 成份与药用辅料组成的医学上可接受的各类口服制剂，所述的活性成 份的重量百分配比为：四季红20～40％，芙蓉叶0.5～3％，大风藤 8～25％，三颗针4～19％，仙鹤草4～19％，白茅根10～30％，连翘8～25％。
本发明所述的医学上可接受的各类口服制剂包括片剂、胶囊剂、 颗粒剂、丸剂、口服液等，每单位剂量制剂中含四季红以没食子酸计 为0.2～1000mg。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述复方中药制剂的制 备方法。
本发明制剂可采用下述方法一或方法二制得： 方法一：
(一)预处理
取仙鹤草、连翘、白茅根、四季根、四季红、芙蓉叶、大风滕、 三颗针七味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用。另 取部分仙鹤草、连翘、白茅根净药材经98±2℃消毒25分钟，干燥， 粉碎成细粉备用；
(二)制剂制备
称取处方量25～50％的仙鹤草、连翘、白茅根以及处方量的四季 红、芙蓉叶、大风藤、三颗针净药材加水煎煮三次，第一次加6～8 倍量水，浸泡半小时，煎煮2小时滤过，第二次加4～6倍量水，煎煮 1.5小时，滤过，第三次加3～5倍量水，煎煮1.5小时，滤过，废弃 药渣，合并滤液，减压浓缩蒸发至相对密度为1.15～1.21(60～70℃)的 浸膏；另按处方剩余量称取仙鹤草、连翘、白茅根生药粉及药用辅料 与上述浸膏混合进行制粒，按常规方法制成各种口服制剂。 方法二：
(一)浸膏制备
按处方量称取四季红、芙蓉叶、大风藤、三颗针、仙鹤草、连翘、 白茅根7味药，加6～8倍量水浸泡后煎煮、过滤；药渣再分别加3～7 倍水煎煮二次；弃去药渣，合并滤液，减压浓缩成浸膏；向浸膏中加 入1～2倍量80％乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液并过滤，滤液 回收乙醇，浓缩成相对密度为1.15～1.2浸膏；
(二)制剂制备
取总量70％浸膏喷雾干燥成粉，与剩余量浸膏和药用辅料制成颗 粒，干燥，按常规方法制成各种口服制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂等；
或取浸膏加入药用辅料按常规方法制成口服液。
本发明所述药用辅料为药物制剂制备中常用的辅料。
本发明所要解决的再一技术问题是公开上述复方中药制剂在制 备治疗泌尿系统感染和前列腺炎药物中的应用。
本发明制剂清热解毒，利湿通淋，可用于热淋(淋病、泌尿系感 染、前列腺炎)，表现为小便频急、滴沥涩痛、小腹拘急等症。
苗医将临床表现为尿频、尿急、尿痛等泌尿系感染的疾病称为“休 哇凯拿”或“尿急病”，前列腺炎称为“久溜阿娃”。并认为由“凯伽” (热毒)、“洼伽”(水毒)等邪毒侵犯人体，引起气、血、水失调。 热毒、水毒互结于膀胱、尿道、水热之毒下迫，则小便频急，水郁气 结则滴沥涩痛，甚至热毒伤血，则现尿血。根据苗医药纲经识病理论， 属热病。按“热病冷治”的原则，应以冷药治之。
根据上述苗医药理论，方中搜档索(四季红)性冷，味微苦涩， 入热经，具解毒散血，利水通淋功能，为主药。“豆榜朗”(芙蓉叶) 性冷，味苦涩，入热经，清热解毒，凉血消肿；“加嘎吉给”(仙鹤草) 性冷，味苦，入热经，清热利水，解毒，凉血止血；“模脑腰”(大风 藤)性冷，味苦，入热经，清热，利水解毒；“薄秋正”(三颗针)性 冷，味苦，入热经，清热，利水解毒；“仰嘎鸡”(白茅根)性冷，味 甜，入热经，清热利水，凉血止血；连翘，苦、寒，清热解毒，凉血 止血；以上六药共为辅药。诸药伍用，共奏清热解毒，利湿通淋的功 效。
全方清热解毒，凉血、止血，利湿通淋，对于热淋(泌尿系感染、 淋病)、去毒、利湿、止血、止痛，具显著效果。
现代药学研究证明：芙容叶化学成份含黄酮甙、鞣质、酚类、氨 基酸，还原糖等成份。药理作用：对溶血性链球菌及金黄色葡萄球菌 均有抑制作用。大风藤化学成分：含木防己碱(Trilobine)、异木防 己碱(isotrilobine)、木兰花碱(magnolorine)、木防己胺(Trilobamine)、 表千金藤碱(episphanine)等。药物作用：(1)木防己碱小剂量兴奋 兔小肠、子宫；(2)木防己碱对因温刺激而发热的家兔有解热作用。 三颗针：化学成份：主要含小壁碱(berberine)含量约4.5％，并含有 药根碱。药理作用：豪猎刺煎剂对金黄色葡萄球菌，福氏痢疾杆菌均 有抑制作用。四季红主要含六种成份：苯甲醛、乙酸、24-羟基二十 四烷酮-3、29-羟基二十九烷酮-3、β-谷甾醇、没食子酸。其中没食 子酸为主要成份。主要用于清热解毒、散瘀、利尿通淋、肾盂肾炎、 膀胱炎、痢疾、尿路结石、疮疡湿疹等症，经实验证明对金黄色葡萄 球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌均有抑制作用。白茅根的化学成份：根含 三萜化合物-芦竹素(arundoin)、白茅素(cylindrin)、薏苡素(coixol) 等。药理作用：(1)利尿作用，白茅根水煮剂对正常兔有利尿作用。 (2)促凝血作用，白茅根水浸剂有降低血管通透性，缩短凝血时间 及出血时间的作用。
从各药的化学成分和一般药理综合来看，本发明组方合理，用药 恰当，促进了各药之间的协同作用，保证用药安全，增加了疗效。
对本发明制剂进行有关毒理、药理和临床研究，结果显示：
一、急性毒性试验
用本发明制剂(宁泌泰胶囊)对小鼠灌胃给药最大耐受量大于 16g/kg，为临床用药量的167倍，(临床成人50kg计，4.8g/日、 0.096g/kg)故临床用药安全。
二、长期毒性试验
用本发明制剂灌胃给药两组大鼠1日用药量分别为4g/kg、 1.5g/kg相当于成人(50g/kg)一日口服量(0.096g/kg)的42倍和15.6 倍，实验期为35天(相当于临床用药的4个疗程)，停药2周后观察， 用药各组动物一般状况好，体重持续增长、血象、血液生化指标、脏 器系数、病理检查与对照组比较无明显差异，从而提示淋泌泰胶囊对 大鼠未出现长期毒性作用，也未见迟发性毒性作用。
三、临床前药理研究
根据本发明制剂的功能，分别进行了抗炎、抗菌、利尿、镇痛等 方面的药效试验，结果表明本品具有明显的抗细菌作用、利尿作用、 镇痛作用，并能对抗Ach和BaCl2引起平滑肌痉挛，明显抑制冰乙酸 所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加作用，明显提高小鼠腹腔巨噬细胞 的吞噬功能。
四、本发明制剂对治疗妊娠期慢性尿路感染的临床试验
药理实验证明本发明制剂对大肠杆菌、葡萄杆菌、变形杆菌、淋 球菌具有明显的抑制和杀灭作用，并有增强免疫、利尿等功能。为了 进一步评价该药对妊娠期妇女慢性尿路感染的疗效和安全性。上海国 际和平妇幼保健院产科门诊共观察妊娠期尿路感染30例，收到了较 好的效果。
I资料与方法
(一)一般资料
1999年9月-12月。年龄最大的43岁，最小22岁，平均年龄， 27.63±1.15岁；孕周最长40周，最短6周，平均32.87±1.90周。
(二)诊断标准、排除病例
1.诊断标准
(1)西医诊断为慢性尿路感染者，具有以下症状及实验室检查的 表现：
①妊娠期妇女。
②泌尿道刺激症状：尿频、尿急、尿痛。
③中段尿常规：白细胞＞3-5只以上。
④中段尿培养：阴性杆菌＞10万只以上/毫升菌体，阳性球菌＞1 万只/毫升菌体。
(2)中医辨证为淋证、下焦湿热型：
尿频、尿痛、尿急、尿色黄赤、舌质红、苔黄腻、脉弦数或滑数。
2.排除病例
(1)排除急性尿路感染、尿路结石、急慢性肾炎等泌尿系统疾病。
(2)有心血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病者。
(3)不按规定服药或资料不全者。
(三)观察指标
1.观察治疗前后尿频、尿痛、尿急、腰痛等症状。
2.实验室观察指标(治疗前后各做一次尿常规、或清洁中段尿 培养)。
3.观察有无不良反应，如风疹、消化疲乏疾病及全身反应。
(四)用药方法
本发明胶囊(宁泌泰胶囊)，口服，一天三次，每次4片，七天 为一疗程。
II评分方法及疗效评估
(一)评分方法
症状及客观指标评分：
症状及客观指标评分标准 症状 正常 偶有发作 反复发作 持续发作
不影响工作休息 影响工作休息 尿频 (-) (+) (++) (+++) 尿急 (-) (+) (++) (+++) 尿痛 (-) (+) (++) (+++) 尿色黄赤 (-) (+) (++) (+++) 腰痛 (-) (+) (++) (+++) (-)记0分 (+)记1分 (++)记2分 (+++)记3分
1、治疗前即初诊时具有的症状为3分；
治疗后症状减轻为2分；
明显减轻为1分；
症状消失为0分。
2、尿常规、中段尿培养有异常均得3分，脉、舌不记分。
(二)临床评定
1、治愈：临床症状完全消失，实验室检查恢复正常。
2、显效：治疗后症状、体征、实验室检查有明显改善，积分减 少60％以上。
3、有效：临床症状减轻，实验室检查有改善，积分减少30～59％。
4、无效：临床症状无改善，尿常规、尿培养无改善。
III观察结果
临床疗效
总疗效30例(％) 组 别 例数 临床控制％ 显效％ 有效％ 无效％ 总有效％ 围际妇保 30 20(66.66) 6(19.98) 2(6.66) 2(6.66) 28(93.33) 合 计 60 30(50.00) 19(31.66) 5(8.33) 6(10.0) 54(90.00)
IV结论
从本组30例妊娠合并尿路感染的临床疗效观察结果，临床控制 20例占66.66％，显效6例占20.00％，有效2例占6.67％，总有效 率为93.33％。对尿路感染的尿频、尿痛、尿急、尿色黄赤等症状有 明显的改善作用。在临床应用期间未发生不良反应，无生殖毒性。
五、本发明制剂对治疗泌尿生殖系统感染的临床试验
上海中医药大学附属曙光医院、上海中医药大学附属龙华医院、 上海医科大学附属华山医院于1997年6月至9月，应用本发明产品 (宁泌泰胶囊)进行临床验证，共治疗105例泌尿生殖系感染患者， 取得较为满意的疗效。
I一般资料：
本组共观察泌尿生殖系统感染病人105例，其中急性尿路感染 55例，慢性尿路感染急性发作40例，慢性前列腺炎急性发作10例。 105例病人中，男性，37例，女性68例，年龄17-88岁，平均46.8 岁，病程1-30天，平均4.9天(慢性病例以急性发作期病程计算)。
II病例选择：门诊及住院病人
(一)西医诊断：急性尿路感染或慢性尿路感染急性发作者或慢性 前列腺炎急性发作者，具有以下症状及实验室检查：
(1)泌尿道刺激症状尿频、尿急、尿痛。
(2)或伴尿色黄赤或尿道口有白色分泌物，腰痛，小腹疼痛，恶 寒发热等。
(3)尿常规沉渣镜检，白细胞＞10个/HP，或少量蛋白，红细胞。
(4)中段尿培养，细菌定量培养菌数＞105/ml。
(5)前列腺液镜检，白细胞＞10个/HP。
(6)前列腺液细菌定量培养菌数＞105/ml。
(二)中医辨证为淋症下焦湿热型：突然尿频尿急，尿道灼热刺痛， 尿色黄赤或伴腰痛，尿道滴白，下腹胀痛，恶寒发热，舌质红、苔黄 腻、脉弦数或滑数。
(三)排除尿道综合症，泌尿系统结核，尿路结石，急慢性肾炎等 泌尿系统疾病。
III观察指标：
(一)临床症状观察：观察治疗前后尿频、尿急、尿痛、尿色黄赤， 腰痛，小腹疼痛，发热等症状，以积分统计。
(二)实验室指标观察：观察治疗前后尿常规清洁中段尿培养前列 腺液镜检或前列腺液增养，统计用Ridie分析。
(三)观察有无不良反应，如皮疹、消化道症状等。
IV治疗方法和疗程：
宁泌泰胶囊口服：每次四粒，每日三次，七天为一疗程，治疗期 间停用其他清热解毒药和抗菌中西药物。
V疗效判定标准：
近期痊愈：临床症状完全消失，用药后症状平均积分值较治 疗前下降3/4，尿常规或前列腺液镜检正常，中段尿或前列腺液培养 阴性。
显效：临床症状基本消失，用药后症状平均积分值较治疗前下降 1/2、尿常规或前列腺液镜检正常，中段尿或前列腺液培养阴性。
有效：临床症状减轻，用药后症状平均积分值较治疗前下降 1/3，尿常规或前列腺液镜检明显改善，中段尿或前列腺液培养偶有 阳性。
无效：临床症状无改善，尿常规、前列腺液镜检，中段尿培养、 前列腺液培养无改善。
VI治疗结果：
(一)治疗前后症状积分均值变化
治疗前症状平均积分值为9.27±3.60
治疗后症状平均积分值为3.16±2.35
治疗后症状有显著改善P值＜0.01
(二)治疗前后临床症状积分变化 临床症状 病例数 治疗前积分 治疗后积分 下降率 发热 20 30 3 90％ 尿频 90 196 72 63.27％ 尿急 90 181 54 70.17％ 尿急痛 77 126 27 78.57％ 尿色黄赤 27 42 13 61.82％ 少腹疼痛 57 85 24 71.76％ 腰痛 71 122 61 50％ 总计 105 782 254 67.52％
治疗后各症状均有不同程度改善以发热、尿痛、尿急、尿频、小 腹疼痛、尿色黄赤为较明显。
(三)实验室指标疗效分析 尿 液 治疗后 71 17 5 2 0 95 红细胞 治疗前 57 19 11 5 3 95 P＜0.05 治疗后 80 14 1 0 0 95 尿蛋白 治疗前 78 11 4 2 0 95 P＞0.05 治疗后 90 2 2 1 0 95 尿培养 治疗前 0 24 24 P＜0.01 治疗后 22 2 24 前 列 腺 液 白细胞 治疗前 0 1 5 2 2 10 治疗后 8 2 0 0 0 10 培养 治疗前 0 5 5 治疗后 2 3 5
(1)治疗后实验室指标以尿细胞、红细胞减少显著。
治疗前后变化P值分别＜0.001，＜0.05，有显著性差异。
(2)治疗前前列腺液镜检白细胞10例均阳性，治疗后8例正常、 复常率为80％。
(3)治疗前中段尿培养24例阳性、菌落计数均10万/ml以上。
治疗后22例转阴性，转阴率达91.67％
治疗前后中段尿培养比较
大肠杆菌 变形杆菌 肺炎克雷伯氏菌A 群链球菌 葡萄球菌 总计 治疗前 18例 2例 2例 1例 1例 24例 治疗后 2例 0 0 0 0 2例
(4)前列腺液培养5例阳性，治疗后2例转阴性
治疗前后前列腺液培养比较
变形杆菌 娄链菌 葡萄球菌 总计 治疗前 1例 1例 3例 5例 治疗后 0例 1例 2例 3例
(四)总疗效分析：
例数 近期痊愈 显数 有效 无效 总有效率 急性尿感 55 23(41.82％) 15(27.27％) 16(29.09％) 1(1.82％) 98.18％ 慢性尿感 急性发作 40 8(20％) 13(32.5％) 13(32.5％) 6(15％) 85％ 慢性前列 腺炎急性 发作 10 2(20％) 4(40％) 2(20％) 2(20％) 80％ 总计 105 33(31.43％) 32(30.48％) 31(29.52％) 9(8.57) 91.43％
本组105例总有效率91.43％。
VII结论：
本发明胶囊(宁泌泰胶囊)对中医辨证为淋症下焦湿热型的急性 尿路感染和慢性尿路感染急性发作及慢性前列腺炎急性发作患者确 有显著疗效。本组105例患者总有效率达91.43％。
临床观察表明，宁泌泰对泌尿生殖系感染引起的各种症状，均有 显著改善作用，治疗前症状平均积分值为9.27±3.6，治疗后症状平 均积分值为3.16±2.35，治疗前后症状积分均值变化p值＜0.01，有显 著性差异。
对改善泌尿生殖系感染实验室指标作用明显，治疗后尿白细胞、 红细胞及前列腺液白细胞明显减少，尿培养转阴率高，证实宁泌泰确 有抑菌杀菌作用，尤对大肠杆菌、变形杆菌，肺炎克雷伯氏菌有明显 抑菌杀菌作用。
本发明复方中药制剂根据苗医理论对治疗泌尿、生殖系统下尿路 感染采用清热解毒、消肿止痛、辅以凉血、止血清热利尿，收到很好 的疗效。本发明制剂使用方便，疗程短，是治疗尿路感染、淋病的理 想药物。
具体实施方式：
实施例1
孙××女性，51岁，门诊号96——17845因尿频、尿急、尿 痛两天，于97年6月21日来华山医院中医科门诊。病人两天前突发 尿频、尿急、尿痛，仅一个上午排尿11次，伴尿色黄赤、少腹胀痛， 腰痛，体检：腹软、少腹轻压痛，双肾区叩击痛(-)，舌红、苔薄黄 腻、脉细，查尿常规，白细胞++++/HP，红细胞0-1/HP，中段 尿培养大肠杆菌菌落计数10万/ml，经予宁泌泰每次四粒，每日三 次，第二天尿频尿急，尿痛有改善，四天后除轻度腰酸外其他症状 全部消失，壹周后查尿常规正常，尿培养阴性。
实施例2
尹××男性，35岁，因会阴部不适、尿频、尿急，尿道口滴 白三日，于1997年8月2日来龙华医院泌尿科门诊，体检，腹平软， 下腹部轻压痛，双肾区叩击痛(-)，舌红、苔薄黄，脉弦。查前列 腺常规白细胞++/HP，卵磷脂++++，前列腺液培养阴性，以往有类 似发作史，西医诊断：慢性前列腺炎急性发作，中医辨证为淋证湿热 型，症状积分6分，予宁泌泰胶囊口服，每次四粒，每日三次，七天 后，患者诸症消失，症状积分0，复查前列腺常规白细胞2-5/HP， 卵磷++++，前列腺液培养阴性。 实施例3、浸膏制备 配比：四季红 200g
芙蓉叶 30g
大风藤 200g
三颗针 150g
仙鹤草 150g
白茅根 150g
连翘 120g
按处方量称取四季红、芙蓉叶、大风藤、三颗针、仙鹤草、连翘、 白茅根7味药材，加7倍量水浸泡0.5小时后，煎煮2小时，过滤， 药渣加5倍量水煎煮1.5小时，过滤，药渣再加4倍量水煎煮1.5小 时；过滤，弃去药渣，合并滤液，滤液减压浓缩蒸发成浸膏，向浸膏 中加入1.2倍量80％乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液，上清液 过滤，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.20的浸膏。
实施例4、颗粒剂制备 配比：四季红 300g
芙蓉叶 20g
大风藤 250g
三颗针 100g
仙鹤草 100g
白茅根 100g
连翘 130g
取上述配比，按实施例3方法制得浸膏；取70％的浸膏喷雾干燥 制成雾粉备用，余下浸膏与喷雾和适量蔗糖、糊精、制成颗粒，干燥， 分装即得。每袋含没食子酸0.2mg。 实施例5、无糖颗粒剂的制备
按实施例3方法制得浸膏；取70％的浸膏喷雾干燥制成雾粉备 用，余下浸膏与喷雾粉、适量甜菊素及糊精，制成颗粒，干燥，制成 无糖型颗粒剂分装(6g/袋)，即得。 实例6、口服液制备 配比：四季红 350g
芙蓉叶 10g
大风藤 150g
三颗针 120g
仙鹤草 120g
白茅根 100g
连翘 150g
取上述配比，按实施例3方法制得浸膏；然后向浸膏中加入蔗糖， 苯甲酸钠，加热使溶解，再加蒸馏水至所需体积，冷藏24小时，过 滤，灌装(10ml/瓶)，灭菌，包装即得。每瓶含没食子酸3.9mg。 实例7片剂制备 配比：四季红 400g
芙蓉叶 5g
大风藤 80g
三颗针 50g
仙鹤草 50g
白茅根 200g
连翘 215g
取仙鹤草、连翘、白茅根、四季根、四季红、芙蓉叶、大风滕、 三颗针七味原药材，经拣选，抢水洗涤，干燥，制成净药材备用。另 取部分仙鹤草、连翘、白茅根净药材经98±2℃消毒25分钟，干燥， 粉碎成细粉备用；
称取处方量25～50％的仙鹤草、连翘、白茅根以及处方量的四季 红、芙蓉叶、大风藤、三颗针净药材加水煎煮三次，第一次加8倍量 水，浸泡半小时，煎煮2小时滤过，第二次加6倍量水，煎煮1.5小 时，滤过，第三次加5倍量水，煎煮1.5小时，滤过，废弃药渣，合 并滤液，减压浓缩蒸发至相对密度为1.15～1.21(60～70℃)的浸膏；另 按处方剩余量称取仙鹤草、连翘、白茅根生药粉与上述浸膏混合进行 制粒，干燥，压片即得。每片含没食子酸0.45mg。 实施例8 胶囊剂制备
按实施例7方法制得颗粒，装入胶囊中即成胶囊剂。
实施例9片剂制备
按实施例3方法制得浸膏，取70％的浸膏喷膏干燥制成喷雾粉备 用，剩余浸膏与喷雾粉和适量淀粉、糊精，制成颗粒，干燥，整粒， 压成片，包衣，即得。