技术领域
本发明涉及尼莫地平的注射用药物制剂及其制备方法。
背景技术
尼莫地平是第二代1，4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，化学名 为(±)异丙基-2-甲氧乙基-1，4二氢-2，6-二甲基-4(3-硝基 苯基)-3，5-吡哌二羧酸酯。分子式为C21H26N2O2，分子量为 418.45。它对大脑有抗血管收缩和抗缺血作用，尼莫地平体外 能防止或消除各种血管活性物质(如5-羟色胺，前列腺素和组 织胺)或血液及其降解产物引起的血管收缩，尼莫地平还有神 经和精神药理学性质。对急性脑供血障碍病人的研究表明，尼 莫地平能扩张脑血管和改善脑供血，对大脑损伤和灌流不足部 位的灌流增加通常大于正常部位，尼莫地平能明显降低蛛网膜 下腔出血病人的缺血性钾经损伤和死亡率。
尼莫地平很难溶于水，极大地限制了它在临床上的应用。 将尼莫地平制备成静脉用的液体制剂时，为避免产生用药过程 中的不良后果，需要寻找合适的方法增加其溶解度。我国市场 现有的尼莫地平注射液商品名有尼膜同、尼力苏等，注射液中 含有96％乙醇，聚乙二醇400等赋型剂，由于含有大量的乙醇， 在使用中的刺激性和副作用较大。公开号为CN02155645.8的中国 专利申请公开了一种解决上述问题的技术方案，即加入磷脂、环糊精等 增加其溶解度，但工艺较为复杂，最终产品的质量难以控制。
丙二醇在药剂中主要用作助溶剂，吐温在药剂中主要用作 增溶剂，二者均可以提高药物的水溶性。尽管二者对尼莫地平 都有一定增溶作用，但单独使用均不能达到满意的增溶效果。
发明内容
本发明的发明人意外地发现，在制剂中同时加入一定量的 丙二醇和吐温可以显著地提高尼莫地平在水中的溶解度，达到 注射用制剂的要求，由此完成了本发明。
本发明提供了一种尼莫地平的注射用药物组合物，包含治 疗有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐温类表面活性剂。
在本发明的药物组合物中，吐温类表面活性剂选自吐温- 20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温 -80。
在本发明的药物组合物中，尼莫地平与丙二醇和吐温类表 面活性剂的重量比为1∶75-750∶5-150，优选为1∶150-300∶ 12-30。
本发明的药物组合物为注射液或注射用冻干粉针的剂型。 在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，丙二醇 的浓度为50mg～500mg/ml，优选为100mg～200mg/ml，吐温 类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml，优选为8mg～20mg/ ml。
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干 粉针的任何常规的辅剂。包括但不限于稀释剂、冷冻干燥赋型 剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。优选地，本发明的 药物组合物进一步包括选自甘露醇或葡萄糖的冷冻干燥赋型 剂。
在本发明的药物组合物中，尼莫地平的用量没有特别的限 制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是 指尼莫地平注射制剂达到治疗效果的通常用量，医生可以根据 患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本 发明的注射液中尼莫地平的含量为0.5-2mg/ml。
本发明进一步涉及上述药物组合物的制备方法，包括将尼 莫地平溶解于丙二醇、吐温类表面活性剂和水中，形成注射液 的步骤，其中在所述注射液中丙二醇的浓度为50mg～500mg/ ml，吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml。该方法进一 步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂可以制得澄明的尼 莫地平可注射的水溶液，并可以进一步加工成注射用冻干粉针 的剂型。可以用水直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的尼莫地平注射液或注射用冻干粉针具有以下特 点：
1.该粉针剂不含乙醇，非水相含量少，减少临床用药的 刺激性。
2.该粉针剂为干燥固体粉末，能防止尼莫地平在溶液在 注射剂中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳 定性。
3.因该粉针剂以固体状态存在，便于运输。
4.该粉针剂与公开号为CN02155645.8的中国专利中的技术方 案相比较，制备工艺简单，产品质量稳定，质量控制简便，便于工业化 生产。
5.本发明中内容物的最低共熔点低，在-40℃的温度下预冻即可，外 观较好。
6.该粉针剂所含水分可达1％以下，一般控制在5％以内 即可。
7.制品溶液pH值稳定在6.0-8.0之间，无需再加入pH调 节剂。
具体地，本发明的药物组合物可通过以下方法制得：
1.称取尼莫地平、丙二醇，搅拌使尼莫地平溶解，称取吐 温，搅拌，再加水，即得澄清溶液。
2.溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。
3.溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除 菌。
4.将上述溶液分装至棕色西林瓶中。
5.将上述溶液至冷冻干燥机中冻干。
6.整个过程在无菌条件下进行。
按照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，将根 据上述方法制备的溶液置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与 水相比较应澄清透明，不深于1号比浊液。
本发明的尼莫地平注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注 射、静脉注射。
具体实施方式
实施例1
尼莫地平 2mg
丙二醇 350mg
吐温-80 50mg
甘露醇 200mg
注射用水 至3ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号 比浊液。
实施例2
尼莫地平 2mg
丙二醇 350mg
吐温-80 30mg
甘露醇 250mg
注射用水 至3ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1 号比浊液。
实施例3：
尼莫地平 2mg
丙二醇 400mg
吐温-80 50mg
甘露醇 300mg
注射用水 至2.5ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1 号比浊液。
实施例4
尼莫地平 2mg
丙二醇 300mg
吐温-80 60mg
甘露醇 300mg
注射用水 至2.5ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1 号比浊液。
实施例5
尼莫地平 2mg
丙二醇 450mg
吐温-80 30mg
甘露醇 200mg
注射用水 至3ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于 纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于 1号比浊液。
实施例6
尼莫地平 2mg
丙二醇 300mg
吐温-80 100mg
甘露醇 250mg
注射用水 至2ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1 号比浊液。
实施例7
尼莫地平 2mg
丙二醇 150mg
吐温-80 240mg
甘露醇 200mg
注射用水 至2ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1 号比浊液。
实施例8
尼莫地平 2mg
丙二醇 1200mg
吐温-80 15mg
甘露醇 200mg
注射用水 至2ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1 号比浊液。
实施例9
尼莫地平 2mg
丙二醇 350mg
吐温-20 50mg
甘露醇 200mg
注射用水 至3ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号 比浊液。
实施例10
尼莫地平 2mg
丙二醇 350mg
吐温-40 50mg
甘露醇 200mg
注射用水 至3ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号 比浊液。
实施例11
尼莫地平 2mg
丙二醇 350mg
吐温-60 50mg
甘露醇 200mg
注射用水 至3ml
照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳 氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号 比浊液。
将上述11个处方制得的溶液冷冻干燥后，再加入2～10ml 注射用水溶解，照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方 法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较各溶液都 澄清透明，不深于1号比浊液。 对照例1
仅加丙二醇的处方：
尼莫地平 2mg
丙二醇 350mg
注射用水 至3ml
尼莫地平不能溶解在丙二醇和注射用水中，冷冻前无法形 成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。 对照例2 仅加吐温的处方：
尼莫地平 2mg
吐温-80 100mg
注射用水 至3ml
尼莫地平不能溶解在吐温-80和注射用水中，冷冻前无法形 成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
由此可以看出，加入丙二醇和吐温组合可明显改善尼莫地 平溶液的澄清度，而单加丙二醇或吐温均不能明显增加尼莫地 平在水中的溶解度。
实施例12 加速条件下稳定性实验
另外，按照实施例1-6的方法制得的冻干产物具有本发明的 冻干组合物所需的特性。将各样品在加速实验条件下存放6个 月，测定含量、有关物质等指标的变化，结果见表1。
表1 加速实验结果 实施例 外观 含量(％) 降解产物 (％) pH值 1 白色饼状物 98.6 0.82 6.5 2 白色饼状物 97.9 0.31 6.9 3 白色饼状物 100.8 0.65 6.2 4 白色饼状物 98.2 0.49 7.1 5 白色饼状物 96.7 0.71 6.5 6 白色饼状物 101.0 0.28 6.3
加速试验6个月测定结果表明所得冻干制品稳定，有效期可 预测至2年。