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1、(10)申请公布号 CN 103402524 A (43)申请公布日 2013.11.20 CN 103402524 A *CN103402524A* (21)申请号 201180068708.5 (22)申请日 2011.12.15 2010-294487 2010.12.29 JP A61K 31/685(2006.01) A23L 1/30(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (71)申请人 株式会社西崎创药研究所 地址 日本兵库县 (72)发明人。
2、 西崎知之 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 张平元 (54) 发明名称 用于改善认知功能的组合剂 (57) 摘要 本发明的目的在于提供具有改善认知功能作 用的药物和 / 或食品， 以及改善认知功能的方法。 本发明涉及用于改善认知功能的组合剂， 其含有 1,2- 二亚油酰基 -sn- 甘油 -3- 磷酸胆碱和 1- 棕 榈酰基 -2- 油酰基 -sn- 甘油 -3- 磷酸胆碱， 还涉 及该组合剂的用于提高学习和 / 或记忆的用途 ； 以及包括施用该组合剂的改善认知功能的方法、 提高学习能力和 / 或记忆能力的方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶。
3、段日 2013.08.29 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2011/078989 2011.12.15 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/090713 JA 2012.07.05 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103402524 A CN 103402524 A *CN103402524A* 1/1 页 2 1. 用于改善认知功能的组合剂， 其含有 1,2- 二亚油酰基 -sn- 甘油 -3- 磷酸胆碱和 。
4、1- 棕榈酰基 -2- 油酰基 -sn- 甘油 -3- 磷酸胆碱。 2. 根据权利要求 1 所述的组合剂， 其中， 所述认知功能的改善是对伴有认知障碍的疾 病或病症的患者的认知功能的改善。 3. 根据权利要求 2 所述的组合剂， 其中， 所述伴有认知障碍的疾病或病症为选自痴呆 症、 非痴呆性的认知障碍、 以及学习或记忆障碍中的至少 1 种。 4. 根据权利要求 1 所述的组合剂， 其是为了提高学习能力和 / 或记忆能力而使用。 5. 根据权利要求 4 所述的组合剂， 其为食品。 6. 改善认知功能的方法， 其包括对需要的对象施用有效量的 1,2- 二亚油酰基 -sn- 甘 油-3-磷酸胆碱 （。
5、DLPC） 和有效量的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱 （POPC） 。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其中， 所述认知功能的改善为对具有伴有认知障碍的 疾病或病症的患者的认知功能的改善。 8. 根据权利要求 7 所述的方法， 其中， 所述伴有认知障碍的疾病或病症为选自痴呆症、 非痴呆性的认知障碍、 以及学习或记忆障碍中的至少 1 种。 权 利 要 求 书 CN 103402524 A 2 1/7 页 3 用于改善认知功能的组合剂 技术领域 0001 本发明涉及用于改善认知功能的组合剂， 更具体为用于改善认知功能的 2 种磷脂 酰胆碱的组合。 0002 发明背景 00。
6、03 近年， 痴呆症成为世界性的医疗上的大问题。痴呆症为伴有以记忆障碍和判断力 低下为中心的多种症状的疾病， 症状及进展根据引发其的疾病而不同。 但是， 任何情况下都 存在一个共同点， 即显著损害了患者的生活品质。 另外， 鉴于以病人家属为首的照顾者都被 迫提供大量劳动力这一事实， 痴呆症可以说是社会层面上的非常严重的问题。寿命增加而 使老龄人口增加， 由于这与痴呆症患者的增加有关， 预计在日本痴呆症患者的数量在今后 将进一步增加。此外， 还有很多人患有不属于痴呆症的某种的认知障碍。 0004 到现在为止， 可以列举多个作为痴呆症原因的疾病， 最多的是脑血管性痴呆症与 阿尔茨海默型痴呆症， 两。
7、者及其复合型占病因的大部分。 特别是阿尔茨海默型痴呆症， 近年 在日本一直增加。 0005 痴呆症发病的详细机制尚不明确。然而， 痴呆症患者中， 已报道过各种生化病变。 关于阿尔茨海默型痴呆症和路易体痴呆症， 已报道的是脑内的乙酰胆碱浓度低下。基于这 一事实， 在痴呆症、 特别是阿尔茨海默型痴呆症的治疗中， 使用乙酰胆碱分解酶抑制剂是迄 今为止最成功的方法。在日本， 以已经上市销售的盐酸多奈哌齐 （商品名 Aricept） 起始， 迄 今已经研发了多种乙酰胆碱分解酶抑制剂。但是， 这样的药物并不从根本上治疗痴呆症， 只是具有延迟症状进展的效果。另外， 盐酸多奈哌齐还存在急性肾功能衰竭以及横纹肌。
8、溶 解症等的发病风险等所报道的副作用的问题。由于这些原因， 期望研发理想的更安全且高 效的改善痴呆症的药物， 这样的药物与抑制乙酰胆碱降解酶具有不同作用机制的可能性很 高。 0006 本发明人目前已经报道过 ： 作为与盐酸多奈哌齐不同的药物， 磷脂酰胆碱具有改 善认知功能的作用 （专利文献 1） 。然而， 现在仍然需要用于改善认知功能的药物。 0007 现有技术文献 0008 专利文献 0009 专利文献 1 ： 特开 2009-7329 号公报 0010 发明概述 0011 本发明要解决的问题 0012 本发明的目的是提供用于改善认知功能的药物和改善认知功能的方法。 0013 解决问题的方法。
9、 0014 本发明人已经从以往的研究中发现， 磷脂酰胆碱 (phosphatidylcholine) 具有改 善认知功能的作用。因此， 基于这样的发现， 为获得能够更有效地改善认知功能的药物不 断地进行了进一步深入的研究。结果发现， 特定的 2 种磷脂酰胆碱组合使用对改善认知功 能具有更好的效果， 并进一步确认其在临床实践中发挥出充分的效果， 进而完成了本发明。 即， 本发明如下所述 ： 说 明 书 CN 103402524 A 3 2/7 页 4 0015 （1） 用于改善认知功能的组合剂， 其含有 1,2- 二亚油酰基 -sn- 甘油 -3- 磷酸胆 碱 (1,2-dilinoleoyl-。
10、sn-glycero-3-phosphocholine) 和 1- 棕榈酰基 -2- 油酰基 -sn- 甘 油 -3- 磷酸胆碱 (1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)。 0016 （2） 根据上述 （1） 所述的组合剂， 其中， 所述认知功能的改善是对伴有认知障碍的 疾病或病症的患者的认知功能的改善。 0017 （3） 根据上述 （2） 所述的组合剂， 其中， 所述伴有认知障碍的疾病或病症为选自痴 呆症 （老年痴呆症、 阿尔茨海默型痴呆症、 脑血管性痴呆症、 外伤后痴呆症、 脑肿瘤引起的痴 呆症、 慢性硬膜下血肿引起的痴呆症、 正。
11、常压力脑积水引起的痴呆症、 脑膜炎后痴呆症和帕 金森氏痴呆症等各种疾病引起的痴呆症） 、 非痴呆性的认知障碍 （轻度认知障碍 （MCI） ） 以及 学习或记忆障碍 （脑发育障碍相关的学习及记忆障碍） 中的至少 1 种。 0018 （4） 根据上述 （1） 所述的组合剂， 其中为了提高学习能力和 / 或记忆能力而使用。 0019 （5） 根据上述 （4） 所述的组合剂， 其为食品。 0020 （6） 改善认知功能的方法， 其包括对需要的对象 （受试者） 施用有效量的 1,2- 二亚 油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱 （DLPC） 及有效量的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷 酸胆碱 （。
12、POPC） 。 0021 （7） 根据上述 （6） 所述方法， 其中， 所述认知功能的改善为对具有伴有认知障碍的 疾病或病症的患者的认知功能的改善。 0022 （8） 根据上述 （7） 所述方法， 其中， 所述伴有认知障碍的疾病或病症为选自痴呆 症 （老年痴呆症、 阿尔茨海默型痴呆症、 脑血管性痴呆症、 外伤后痴呆症、 脑肿瘤引起的痴呆 症、 慢性硬膜下血肿引起的痴呆症、 正常压力脑积水引起的痴呆症、 脑膜炎后痴呆症及帕金 森氏痴呆症等各种疾病引起的痴呆症） 、 非痴呆性的认知障碍 （轻度认知障碍 （MCI） ） 以及学 习或记忆障碍 （脑发育障碍相关的学习及记忆障碍） 中的至少 1 种。 0。
13、023 发明的效果 0024 本发明的组合剂具有改善认知功能的作用， 能够用于， 例如， 包括痴呆症、 非痴呆 症性的认知障碍、 以及学习或记忆障碍等各种疾病或病症的预防或治疗， 或者提高学习能 力和 / 或记忆能力。 0025 附图说明书 0026 图 1 为表示 DLPC 单独给药、 POPC 单独给药、 以及 DLPC 和 POPC 组合给药对正常大 鼠的获得潜伏期的效果的图形。各点表示连续 2 天的获得潜伏期的平均值 （SEM） 。N=6 0027 图 2 为表示认知障碍中 POPC 和 DLPC 组合给药的效果的图形。各值表示每个时间 点的平均值 （SEM） MMSE 评分。*P0.。
14、0001, 配对 t 检验 (paired t-test). 0028 图 3 为表示认知障碍中 POPC 单独、 DLPC 单独或 POPC+DLPC 组合给药的效果的图 形。计算摄取前与摄取 5 个月后的 MMSE 评分的差 （increase in MMSE score） 。各柱表 示 MMSE 评分的差的平均值 （SEM） (SEM)increase in MMSE score)。值， 未配对 t 检验 (unpaired t-test)。 0029 发明的具体实施方式 0030 以下对本发明进行详细说明。 0031 本发明的特征在于组合使用 2 种特定的磷脂酰胆碱。 0032 其中一。
15、个磷脂酰胆碱为下式表示的二亚油酰基磷脂酰胆碱 （1,2- 二亚油酰 说 明 书 CN 103402524 A 4 3/7 页 5 基 -sn- 甘油 -3- 磷酸胆碱 ； 以下简称 DLPC） ： 0033 0034 其中， C（O） R1和 C（O） R2分别为亚油酸残基。 0035 另一个磷脂酰胆碱是由下式表示的棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱 （1- 棕榈酰 基 -2- 油酰基 -sn- 甘油 -3- 磷酸胆碱 ； 以下简称 POPC） ： 0036 0037 其中， C（O） R3为棕榈酸残基， C（O） R4为油酸残基。 0038 DLPC和POPC可以从其活性、 安全性方面进行衍生。 可以。
16、例举， 例如进行加氢、 羟基 化、 烷基化、 卤化等衍生化， 但不限于此。 0039 本发明所使用的 DLPC 和 POPC 没有特别限定， 可以为从动物 （卵黄等） 、 植物 （大豆 等） 、 真菌 （酵母、 霉菌） 等进行分离纯化的物质， 也可以为化学合成的物质。此外， 就本发明 所使用的 DLPC 和 POPC 而言， 只要将其纯化到能够用作药物的程度， 其使用并无特别限制。 另外， 也可以使用市售商品。 0040 本发明中的 “组合剂” 意指将上述 DLPC 和 POPC 进行组合给药。 0041 本发明的组合剂的给药形式并无特殊限制， 在给药时， 可以将DLPC与POPC组合起 来使。
17、用即可。作为此类给药形式， 可以例举， 例如 ： 0042 （1） 将 DLPC 与 POPC 同时进行制剂， 得到单一的制剂来给药， 0043 （2） 将 DLPC 与 POPC 分别进行制剂得到 2 种制剂， 以同一给药途径同时给药， 0044 （3） 将 DLPC 与 POPC 分别进行制剂得到 2 种制剂， 以同一给药途径错时给药， 0045 （4） 将 DLPC 与 POPC 分别进行制剂得到 2 种制剂， 以不同给药途径同时给药， 0046 （5） 将 DLPC 与 POPC 分别进行制剂得到 2 种制剂， 以不同给药途径错时给药等。 0047 从简便性的观点来看， 优选单一制剂给。
18、药， 或 2 种制剂以同一给药途径同时给药。 0048 在下文中， 本发明中的 “制剂” 包括同时将 DLPC 和 POPC 进行制剂所得到的单一制 剂， 以及将 DLPC 和 POPC 分别进行制剂所得到的 2 种制剂中的每一个、 任何一个都包含在 说 明 书 CN 103402524 A 5 4/7 页 6 内。 0049 本发明的组合剂中的 DLPC 和 POPC 的量各自根据该组合剂的给药形式 （上述） 、 病 情的严重度、 作为给药对象的动物种类、 给药对象的药物耐受性、 体重、 年龄等而不同。通 常， 对成人每天给药50500mg的DLPC、 优选100300mg的DLPC， 和5。
19、0500mg的POPC、 优选 100 300mg 的 POPC。DLPC 与 POPC 的摄取比例优选为 1 ： 1 左右。DLPC 和 POPC 在组 合使用的情况下的给药量可以比各自单独使用的情况下减少。 0050 本发明的组合剂中， 除了作为有效成分的 DLPC 和 POPC 以外， 可以含有任意添加 物， 例如医药上可接受的载体。 作为医药上可接受的载体， 可以列举赋形剂例如蔗糖、 淀粉、 甘露糖醇、 山梨糖醇、 乳糖、 葡萄糖、 纤维素、 滑石、 磷酸钙、 碳酸钙等 ； 粘合剂例如纤维素、 甲 基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚丙基吡咯烷酮、 明胶、 阿拉伯胶、 聚乙二醇、 蔗糖、 淀。
20、粉等 ； 崩解 剂例如淀粉、 羧甲基纤维素、 羟丙基淀粉、 乙二醇淀粉钠、 碳酸氢钠、 磷酸钙、 柠檬酸钙等 ； 润 滑剂例如硬脂酸镁、 气相二氧化硅 ( )、 滑石、 月桂基硫酸钠等 ； 芳香剂例如柠檬 酸、 薄荷醇、 glycyllysin( ) 铵盐、 甘氨酸、 橙粉等 ； 防腐剂例如苯甲酸钠、 亚硫酸氢钠、 对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯等 ； 稳定剂例如柠檬酸、 柠檬酸钠、 乙酸 等 ； 悬浮剂例如甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸铝等 ； 分散剂例如表面活性剂等 ； 稀 释剂例如水、 生理盐水、 橙汁等 ； 基蜡例如可可脂、 聚乙二醇、 白矿油等， 但不限于此。 0051。
21、 在一个实施方案中， 可以得到本发明的组合剂被配制成适宜用于口服给药的制剂 的配方。适宜用于口服给药的制剂可以为 ： 用水、 生理盐水类稀释液将有效量的物质进行 溶解所得到的液体制剂 ； 含有作为固体、 颗粒的有效量的物质的胶囊、 颗粒剂、 散剂或片剂 ； 将有效量的物质用适当的分散介质进行混悬的悬浮液 ； 将溶解了有效量的物质的溶液用适 当的分散介质分散并进行乳化所得到的乳化剂等。 0052 在另一个实施方案中， 可以得到本发明的组合剂配制成适宜用于非口服给药的制 剂的配方。作为适宜用于非口服给药 （例如静脉注射、 皮下注射、 肌肉注射、 局部注射等） 的 制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶。
22、液， 其中可以含有抗氧化剂、 缓冲剂、 抑菌剂、 等渗 剂等。另外， 可列举水性和非水性的无菌悬浮液， 其中可以含有助悬剂、 增溶剂、 增稠剂、 稳 定剂、 防腐剂等。此类制剂可以用小瓶和安瓿之类的容器封装单位剂量或多个剂量。此外， 可以以下状态保存 ： 将有效成分和医药上可接受的载体进行冷冻干燥， 只需要在即将使用 前用合适的无菌载体进行溶解或悬浮即可。 0053 本发明的组合剂中， 含有作为有效成分的 DLPC 和 POPC， 其对哺乳动物 （例如， 小 鼠、 大鼠、 仓鼠、 兔子、 猫、 狗、 牛、 羊、 猴、 人等） 具有改善认知功能的作用， 因此， 含有 DLPC 和 POPC 的本。
23、发明的组合剂作为用于伴有认知障碍的疾病或病症的预防或治疗是有用的， 可以作为医药品提供。作为伴有认知障碍的疾病或病症， 具体而言， 可以列举包括痴呆症 （例如老年痴呆症、 阿尔茨海默型痴呆症、 脑血管性痴呆症、 外伤后痴呆症、 脑肿瘤引起的痴 呆症、 慢性硬膜下血肿引起的痴呆症、 正常压力脑积水引起的痴呆症、 脑膜炎后痴呆症和 帕金森氏型痴呆症等各种疾病所引起的痴呆症） 、 非痴呆性的认知障碍 （例如轻度认知障碍 （MCI） ） 、 学习或记忆障碍 （例如脑发育障碍相关的学习和记忆障碍） 等各种疾病或病症。并 且， 本发明的组合剂可以为了提高学习、 记忆 （例如短期记忆、 长期记忆） 而使用。。
24、 0054 当用在本说明书中时，“预防” 的意思是指对于未表现出认知障碍、 学习、 记忆障碍 等的对象 （受试者） ， 预防该症状的明显化，“治疗” 的意思是指对于表现了认知功能障碍、 学 说 明 书 CN 103402524 A 6 5/7 页 7 习、 记忆障碍等受试者， 使该症状减轻或者防止该症状恶化或使其发展延迟。 “改善” 的意思 是指对于未表现出认知障碍、 学习、 记忆障碍等的对象， 使他们的认知能力、 学习、 记忆能力 提高， 对于表现了认知障碍、 学习、 记忆障碍等受试者， 优选使该症状缓和至在日常生活中 没有问题的程度。 0055 本发明的组合剂可以作为食品提供。含有作为有效。
25、成分含有 DLPC 和 POPC 的本发 明的组合剂， 对哺乳动物 （例如， 小鼠、 大鼠、 仓鼠、 兔子、 猫、 狗、 牛、 羊、 猴、 人等） 具有改善认 知功能的作用， 因此， 含有作为有效成分的 DLPC 和 POPC 的本发明的组合剂， 对于伴有认知 障碍的疾病或病症的预防或调节是有效的。 特别是可以作为对伴有认知障碍的疾病或病症 的预防或调节有效功能性食品， 以及对学习、 记忆的提高有效的功能性食品来提供。 0056 本发明中的 “食品” 的意思是指所有药物和准药物以外的食品和饮料。例如包括 特定保健用食品， 营养功能食品， 和所谓的补充剂， 但不限于此。 0057 本发明的组合剂。
26、作为食品来使用的情况下， 作为食品包括例如一般食品 （例如， 面 包、 乳制品 （例如牛奶、 酸奶） 、 糕点、 糖果、 糖、 巧克力、 蛋糕、 布丁、 果冻、 饮料、 面条） 、 健康食 品、 膳食补充剂， 还有日本厚生劳动省的保健功能食品制度中所规定的特定保健用食品和 营养功能食品。上述食品可以为液体 （水溶性、 不溶性） 、 粉末、 颗粒、 片剂、 胶囊等固体、 果冻 状等半固体等任意形态。本发明的组合剂可以用水或指定水溶液溶解后使用。在这种情况 下， 本发明的组合剂可以含有辅助溶解的物质 （例如， 亚油酸） 和稳定剂。 0058 当本发明的组合剂被用作食品的情况下， 根据使用形式 （例。
27、如， 液体、 固体、 半固 体） 、 DLPC 和 POPC 的含有浓度、 还有是否含有 DLPC 和 POPC 以外的成分、 其种类和含量等， 其摄取量不同， 不能一概而论， 通常在食品中含有的DLPC和POPC的总含量优选30以上的 比例， 更加优选90以上的比例。 作为食品中除DLPC和POPC以外的成分， 可以例举上述任 意添加物。 0059 本发明的组合剂可以为如下形式 ： 所述组合剂的单位摄取量或其分装量被单独包 装或填充， 或者包括多个单位摄取量或其分装量的包装或填充。 0060 当本发明的组合剂作为单独制剂提供时， 所述组合剂的单位摄取量或其分装量为 DLPC 和 POPC 两。
28、者， 即磷脂酰胆碱全体的单位摄取量或其分装量。当本发明的组合剂作为 2 种制剂的组合使用提供时， 所述组合剂的单位摄取量或其分装量为 DLPC 的单位摄取量或 分装量与 POPC 的单位摄取量或分装量的组合。 0061 作为单位摄取量或其分装量被单独包装或填充的药物或食品， 可以例举， 例如单 位摄取量或其分装量分别被包装或填充到普通包装物 （例如 PTP （press through packing） 泡罩包装片材、 纸制容器、 膜 （例如塑料膜） 容器、 玻璃容器、 塑料容器） 中。上述独立包装或 填充的药物或食品可以进一步组合起来， 一起包装或填充到 1 个容器 （例如， 纸制容器、 膜。
29、 （例如塑料膜） 容器、 玻璃容器、 塑料容器） 中。作为包括多个单位摄取量或其分装量的包装 或填充的药物或食品， 可以例举例如将多个片剂或胶囊不进行区分包装或填充到 1 个容器 （例如， 纸制容器、 薄膜 （例如塑料薄膜） 容器、 玻璃容器、 塑料容器） 中。本发明的药物或食 品， 可包括对于长期摄入足够数量的单位摄取量或其分装量， 例如在食品的情况下， 可包括 对于3天以上， 优选7天、 10天、 14天、 或21天以上， 或1个月、 2个月、 3个月以上足够的量。 0062 本发明的组合剂中， 作为必须的有效成分 DLPC 和 POPC 之外， 还可以含有 1 种以上 可以预防或治疗神经。
30、退行性疾病的化合物。 说 明 书 CN 103402524 A 7 6/7 页 8 0063 其它用于预防或治疗神经退行性疾病化合物的例子可以例举， 多酚、 辅酶 Q10、 -谷甾醇、 异黄酮、 麦文酸、 维生素C、 维生素E、 黄酮类、 萜类、 叶酸、 维生素B6、 维生素B12、 倍半萜内酯、 尿激酶、 纳豆激酶、 二亚油酰基磷脂酰乙醇胺、 丙基硫醚、 苹果果胶、 乙酸、 EPA 和 DHA。 0064 在本发明中， 通过DLPC和POPC的组合给药， 可以对哺乳动物 （例如， 小鼠、 大鼠、 仓 鼠、 兔子、 猫、 狗、 牛、 羊、 猴、 人等） 改善认知功能。因此， 通过 DLPC 和。
31、 POPC 的组合给药， 可 预防或治疗伴有认知障碍的疾病或病症。 作为伴有认知障碍的疾病或病症， 具体而言， 可以 列举痴呆症 （例如， 老年痴呆症、 阿尔茨海默型痴呆症、 脑血管性痴呆症、 外伤后痴呆症、 脑 肿瘤引起的痴呆症、 慢性硬膜下血肿引起的痴呆症、 正常压力脑积水引起的痴呆症、 脑膜炎 后痴呆症和帕金森氏型痴呆症等各种疾病引起的痴呆症） 、 非痴呆性的认知障碍 （例如轻度 认知障碍 （MCI） ） 、 学习或记忆障碍 （例如脑发育障碍相关的学习和记忆障碍） 等各种疾病或 病症。并且通过本发明的 DLPC 和 POPC 的组合给药， 可以期待提高学习或记忆 （例如短期记 忆、 长期。
32、记忆） 。本发明方法中 DLPC 和 POPC 的给药量、 给药形式与上述本发明的组合剂中 所述情况相同。 0065 在本说明书中例举的包括专利和专利申请的所有出版物中公开的内容， 通过引用 将其全部公开内容并入本说明书。 0066 下面例举实施例来对本发明进行进一步详细说明， 但本发明并不限于下述实施 例。 实施例 0067 （实验方法和材料） 0068 1. 水迷宫试验 0069 用雄性Wistar大鼠 （7周） 进行水迷宫试验。 使用圆形的塑料水槽 （直径180厘米， 深45厘米） 。 水槽的内部完全被涂上黑色， 从底部到25厘米处装满用墨汁浑浊的水 （22） 。 在水中放置涂上黑色的平。
33、台 （直径 11 厘米） ， 没入水面下 1 厘米。水箱置于试验室， 设计几 个大鼠从水槽中可以看到的标记。在试验进行期间不改变标记的位置。平台置于水箱的中 央与两端相等距离的某个位置， 即四分之一圆的中心。在随机选择的 5 个地点之一处， 面向 水箱壁放下大鼠， 测定其到逃避到站台上的时间 （获得潜伏期(acquisition latency)） 。 如 果大鼠顺利逃避， 就让其在站台上停滞 10 秒钟。从水迷宫试验的 7 天前到试验期间， 每天 对大鼠口服给药溶解于聚乙二醇 （PEG） 的单独 DLPC（5mg/kg） 、 单独 DLPC（10mg/kg） 、 单独 POPC（5mg/kg。
34、） 、 单独 POPC（10mg/kg） 、 或 DLPC（5mg/kg） 和 POPC（5mg/kg） 、 或者单独 PEG。 每天进行 2 次水迷宫试验， 第 2 次试验于最初试验的 2 分钟后开始。连续进行 8 天， 计算连 续 2 天内的到达站台上的获得潜伏期的平均值。 （SEM） 。 0070 2. 简易精神状态检查 （Mini Mental State Examination（MMSE） ） 测试 0071 对具有认知障碍的 59 岁 95 岁 （平均 761.1 岁） 的患者 310 人 （男性 135 人、 女 性 175 人） 进行 MMSE 测试。对 214 人的患者口服给。
35、药 POPC（90mg/ 天） ， 对 21 人口服给药 DLPC（100mg/ 天） ， 对 75 人口服给药 DLPC（50mg/ 天） 与 POPC（45mg/ 天） ， 分别在早饭后 给药 1 次。在 MMSE 测试中， 满分为 30， 未满 20 的情况下判断为轻度认知障碍和痴呆症。 0072 （结果） 说 明 书 CN 103402524 A 8 7/7 页 9 0073 实施例 1.DLPC 单独给药、 POPC 单独给药、 以及 DLPC 与 POPC 的组合给药对大鼠的 获得潜伏期的影响。 0074 在试验 7 天前到水迷宫试验期间， 每天对大鼠口服给药 PEG、 DLPC（。
36、5mg/kg） 、 DLPC （10mg/kg） 、 POPC（5mg/kg） 、 POPC（10mg/kg） 或、 DLPC（5mg/kg） 与 POPC（5mg/kg） 。 0075 在 DLPC（5mg/kg） 和 POPC（5mg/kg） 组合使用的情况下， 大鼠的获得潜伏期显著 缩短。另一方面， 在 DLPC（5mg/kg、 10mg/kg） 单独给药或者 POPC（5mg/kg、 10mg/kg） 单独 给药的情况下， 没有观察到显著的效果 （图 1） 。 0076 这表明， DLPC 和 POPC 的组合使用可以增强学习及记忆能力。 0077 实验例 2. 认知功能障碍中 POP。
37、C 和 DLPC 组合给药的效果 0078 通过 MMSE 测试检查了认知障碍中 POPC 和 DLPC 组合给药的效果。 0079 对 75 人患者， 在早饭后口服摄取 1 次 POPC（50mg/ 天） 和 DLPC（45mg/ 天） ， 之后， 每月进行一次 MMSE 测试。结果如图 2 所示。 0080 另外， 以同样的方式， 对口服摄取单独 POPC（90mg/ 天， 每天早饭后 1 次） 的 214 人 患者、 口服摄取单独 DLPC （100mg/ 天， 每天早饭后 1 次） 的 21 人患者， 也每月进行一次 MMSE 测试。计算摄取前与摄取 5 个月后的 MMSE 评分的差 。
38、（increase in MMSE score)。结果 如图 3 所示。 0081 本试验中测试的患者 （310 人） 中， 约 65患有轻度认知障碍和痴呆症。关于摄取 POPC 与 DLPC 两者的 75 人患者， 摄取前的平均 MMSE 评分为 14.70.7（图 2） ， 每天早饭后 组合摄取 DLPC（50mg/ 天） 与 POPC（45mg/ 天） 1 次， MMSE 评分显著上升， 平均评分超过 20。 即， 患者在摄取后 5 个月恢复到了正常的认知功能 （图 2） 。 0082 与单独摄取 POPC（90mg/ 天） 的患者、 或者单独摄取 DLPC（100mg/ 天） 的患者相。
39、 比， 组合摄取 DLPC（50mg/ 天） 与 POPC（45mg/ 天） 5 个月的患者中有更为显著的 MMSE 评分 上升 （图 3） 。 0083 这些结果表明， 与 POPC 或 DLPC 的单独治疗相比， DLPC 和 POPC 的组合使用治疗更 有效地改善轻度认知障碍及痴呆症 0084 工业实用性 0085 本发明的组合剂具有改善认知功能的作用， 可用于例如包括痴呆症、 非痴呆性的 认知障碍、 以及学习或记忆障碍等多种疾病或病症的预防或治疗、 或者学习能力和 / 或记 忆能力的提高。 0086 本申请基于在日本申请的专利申请第2010-294487号 （申请日期 ： 平成22年12月 29 日） ， 本文包括其全部内容。 说 明 书 CN 103402524 A 9 1/2 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103402524 A 10 2/2 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 103402524 A 11 。