发明领域
本发明涉及磷酸盐衍生物的复合物。更具体地，本发明涉及羟基化 了的活性化合物的磷酸盐衍生物的复合物。
发明背景
在本说明书中，在引用或讨论技术文件、行为或物品之处，这种引 用或讨论不能被视作是认可该技术文件、行为或物品在优先权日是：
(a)共有常识的一部分；或者
(b)已知与解决有关本说明书的任何问题的尝试相关的。
上个世纪，量化结构活性关系(QSAR)已经发展并成为医药化学研 究项目的主导。QSAR方法产生了数学模型来描述药物制剂的生物学功 能。源于对生物学活性的数学描述是以两个假设为特征的，这两个假设 是有关化合物的化学结构与生物学效能之间的关系的。假设之一是能够 将化合物的化学结构转化为与化合物的生物学活性有关的数字描述符。 假设之二是能够在数学描述符和潜在的生物学活性之间建立起定量的 关系。
数学描述符通常或是生理化学的，例如pKa或分配系数，或者是亚 结构的，例如功能基团(如CO2R或SH)的存在或缺失，数学描述符还 帮助制剂化学家提高具有生物活性的化合物的可溶性。
这被认为是围绕着旨在增加源于各种剂型的药物的溶解率和分散 率的基本策略的。理论上讲，这些策略使药物更利于被吸收，它们还涉 及诸如共溶解添加剂、固态处理和前体药物改进的技术。 脂类作为载体
许多药物是脂溶性而不是水溶性的，因此，脂类被选作这些药物的 载体。脂类被选作药物载体是基于其可消化性。表面活性剂和共溶解添 加剂能够通过增加肠内的溶解作用而促进消化，通过肠上皮细胞促进乳 糜微滴/VLDL的形成而增进淋巴运输。
基于脂类的剂型，特别是，利用甘油三酯油剂、非表面活性剂和药 物的均质混合物的、自身乳化药物递送系统(SEDDS)和自身微乳化药 物递送系统(SMDDS)，已经显示出能够克服某些障碍，使被选择的药物 产生改良的吸收特征和更好的体内重复性。
SEDDS and SMEDDS能够被填充入软或硬胶质胶囊，使胶囊内容物释 放后暴露于水介质的温和搅动而迅速乳化。乳化作用后，精细的小油滴 (直径＜5μm)迅速从胃排空，并促进亲脂药物广泛地分布于整个胃肠 道。精细小油滴的分布增加了药物分配入肠道的表面积，理论上讲会促 进吸收。 衍生化
另一种提高可溶性的策略是将化合物衍生化，又称形成前体药物。 许多不符合需要的性质会使潜在的非常有价值的药物不能用于临床。衍 生化长期以来就被认为是提高这些药物的效能和生物利用度的重要手 段。除非表现出足够的稳定性、可溶性、透过性和一旦被吸收进体循环 回复到母体化合物的能力，前体药物可能仅具有限价值。
例如，较早的解决该问题的尝试涉及与糖或者多元醇形成共价键。 然而，由于药物活性再生之前必须去除附加的取代基，这就产生了其它 问题。例如，生育酚聚乙二醇琥珀酸盐(TPGS)被作为α-生育酚的水 溶性衍生物而出售。有迹象表明：即使当胆汁分泌减弱时，该衍生物也 能被吸收。然而，与琥珀酸酯相连的酯键的水解问题和由此产生的聚乙 二醇1000的代谢问题似乎并未被解决。酯基是否水解以及何时水解并 不确定。如果酯基不水解，那么生育酚就不会释放，也不会在体内起作 用。如果酯基水解，那么下一个问题是机体是否能够代谢并去除聚乙二 醇副产物。如果机体不能代谢副产物，那么副产物就会积聚而导致副作 用。TPGS产品也不便并不易用于临床。 当前药物增溶策略的局限性
现在，QSAR仍然是帮助发现、定量和评价可能的生物学活性的有用 工具。然而，由于不能有效地为三维特征产生描述符，例如疏水性和包 括氢键结合的药物相互作用的某些电子效应，QSAR已经受到指责。还知 道在有关各种生物学过程的描述中，包括胃肠吸收、分布、代谢和排泄， QSAR是不充分的。
脂类剂型策略的发展是有帮助的，但其仅建立在这一假设上，即， 重要的有生物活性的物质是被动吸收的，提供溶解梯度会促进吸收。该 假设是有缺陷的，而且无法解释主动吸收的可能性。因此，该递送策略 仍然是有限的，而且不能解释这样的事实，即使在最佳剂型后，食物中 溶解性不好的营养物质的吸收也很高。
当通过形成小的脂性人工乳糜颗粒这一概念，认识到酯衍生作用和 SEDDS的增溶作用能够促进淋巴运输时，这些方法是效率低下的，而且 可能更重要的，这些方法允许代谢而不是增加能够被运输蛋白识别的、 完整的脂性显微结构的运输。因此，使用可选择的以前的剂型策略可能 会更加限制α-生育酚的临床应用，并导致效能降低。 QSAR制剂方法局限性的例子
生育酚(维生素E)是吸收差的脂溶性维生素，由于酚基的氧化作 用化学上不稳定。天然生育酚中的大部分目前是从大豆油的蒸馏物中提 取的，并表现为简单取代的酯—或者是琥珀酸酯或者是醋酸酯的衍生 物。这主要被用来阻止酚基氧化并增加稳定性。衍生化还被认为能够促 进淋巴运输。已经有很多通过脂类制剂的方法，加强醋酸α-生育酚淋 巴运输的尝试。然而，尽管有些改进，追加口服后，α-生育酚酯的吸 收度仍然很差并产生大量的患者之间的差异。相反地，饮食摄入维生素 E可以引起血浆和红细胞中α-生育酚的含量迅速、线性的增加。
用现有的口服制剂策略，包括苯妥英、维生素A和C0Q10，其它的药 物和营养品也会产生不佳而且可变的吸收性能，提示是物理化学因素而 不是分散、消化和增溶作用控制着它们的生物活性。 运输
近年来，某些有药理活性的化合物例如药品和营养品(维生素E、 泛醌等)穿越生物膜的吸收已经很明显，诸如磷脂这样内生的重要化合 物的可能是生物利用度的限制因素。正如所揭示的，这样的生物学过程 很难进行数学化描述，因为它们通常是多维的。因此提出：许多有生物 活性的化合物的肠胃吸收和运输是依赖于其它运输机制的。
研究表明α-生育酚是有效的抗氧化剂，能够防止次黄嘌呤/黄嘌呤 氧化酶引起的氧化损伤。磷酸α-生育酚比生育酚或其琥珀酸酯更加易 溶于水。这些研究表明α-生育酚磷酸盐不仅促进乳糜微滴的形成，而 且提高了组织穿过性。
因此，有效的药物递送技术要求药物不仅在含水的生物介质中可 溶，而且在合适的形态下，能够允许单个的药物分子或者非常小的药物 分子聚合体的运输。该目标对溶于脂、但不明显溶于水的药物可能很难 实现。这样的药物分子具有疏水区，在高介电常数、富含水的介质中， 那里是传送发生的地方，疏水区形成大的聚合物。结果，已经有研究发 现能够增加药物水溶性的药物递送系统。
未公开的国际专利申请PCT/AU00/00452教导了在保持醇类复合物 的条件下，磷酸化醇类复合物的形成。这些醇类复合物包括激素、植物 甾醇、生育酚(苯并二氢吡喃)、维生素K1和其它可溶于油的维生素 和饮食补充剂，还有羟氨苄青霉素这样的药物复合物。这些磷酸化的醇 类复合物比醇类复合物自身更易溶于水，但是，希望得到更高水平的生 物利用率。
总之，水溶性差的化合物的有效递送不仅需要提供向肠壁的输送， 还需要促进穿过肠壁的输送。需要一种包含这些概念的药物递送系统。
当以下讨论涉及生育酚时，也应当理解同样的原理适用于任何药物 的羟基化合物。 生育酚
维生素E(生育酚)是皮肤动力学必需的部件，已知它对皮肤健康 非常重要，缺乏时表现为角质化、鳞状脆弱皮肤、表皮增厚、剥落、损 伤、慢性感染、炎症和红斑。维生素E是主要的天然产生的保护皮肤免 受压力的脂溶剂，还是主要的保护细胞膜脂类免于过氧化的脂溶剂。
由于暴露于日常元素一阳光，风和水，皮肤经受持续的压力。结果， 许多化妆品，例如洗液、滋润霜、洗发精和护发剂，普遍含有各种形式 的维生素E以帮助维持皮肤健康，和/或减轻和/或保护毛发和皮肤免受 来自紫外辐射和其它环境中产生的自由基的损伤。为了帮助维持皮肤的 健康，非常有必要使维生素E到达真皮的靶区域。达到该目标的最直接 的方法是将局部配方用于受影响的区域。然而，用现有配方将维生素E 局部用于皮肤成效不稳定，因为皮肤能够建立难以透过的屏障阻碍许多 外部因素。提供方法使维生素E穿过表皮到达真皮非常关键。
相信使用醋酸生育酚的局部配方不能够在表皮层之上传送足够的 生育酚，因此益处很小。因为醋酸生育酚酯是一种脂类物质，需要水包 油的乳剂剂型，从这种剂型进行吸收远非理想。
更多的磷酸生育酚有生物活性的盐开始被化妆品设计师所使用。由 已知的磷酸化过程制备的产品是磷酸单生育酚(TP)、磷酸双生育酚 (T2P)、二磷酸单生育酚(TP2)和二磷酸双生育酚的混合物(T2P2)。 TP是已知的磷酸化过程的理想产物，因为它是亲水性的。当T2P、TP2 和T2P2被水解而产生更多想要的亲水性组分TP时，一些未反应的生育 酚(T)也形成了。
在混合物能够被用于化妆品之前，必须增加水溶性。T2P水溶性差， 因此在现有技术中被去除或改进。除非选择合适的溶剂，这会耗费时间 而且价格高昂，还会产生不想要的溶剂残渣。 配方的特性
化妆品必须有美感而且令人乐于使用。当然，产品必须适于眼、皮 肤和口部粘膜，而且整体的毒性应适合局部使用。为口部粘膜和/或唇 部护理而设计的使用还必须具有可接受的气味。如果醋酸生育酚在起泡 和清洁产品中被用作维生素E的来源，那么需要去除或改进疏水物质， 以减缓它们的泡沫抑制性能。消费者开始青睐将透明的软膏、洗液和凝 胶载体用在皮肤和毛发上，尤其是对婴儿护理而言，因为这是纯净与温 和的标志。现有的磷酸生育酚不能用在这种透明产品中，因为它们的水 溶性有限而形成不透明的乳剂。
最后，用现有磷酸生育酚混合物制成的不透明的软膏和洗液，在温 度升高和低于冰点的温度下还有相当大的稳定性问题，因为磷酸生育酚 的水溶性有限。
因此，需要一种能够提供增强的生物利用率和/或配方特性的药物 递送系统。
发明概述
本说明书中，术语“羟基化活性物质”是指的是具有羟基的化学物 质，可以被磷酸化，并且(在非磷酸化形式下)具有理想的活性。术语 “羟基化活性物质”包括，但不限于：药物、维生素、植物化学物、化 妆品、营养品和其他健康补充物。羟基化活性物质可以通过口头的、 局部的、吸入的、opthalmic、静脉内的、肠内的、肠道外的或其他适 当的表现方式包括商业上使用的方式，来进行使用。
本发明涉及一项发现，即，羟基化活性物质的一个或多个磷酸盐衍 生物与配位剂的反应产物具有有用的性能，配位剂选自两性表面活性 剂、阳离子表面活性剂、带有氮官能团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋 白质。
根据本发明，提供了一种含有以下反应产物的组合物：
(a)一个或多个羟基化活性物质的一个或多个磷酸盐衍生物；和
(b)一个或多个配位剂，配位剂选自：由两性表面活性剂、阳离 子表面活性剂、带有氮官能团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质组成 的组。
优选地，一个或多个羟基化活性物质的磷酸盐衍生物与配位剂的摩 尔比在1∶10到10∶1的范围内。优选地，一个或多个羟基化活性物质 的磷酸盐衍生物与配位剂的摩尔比在1∶2到2∶1范围内。本领域的熟 练人员能够理解：产生的组合物是由使用的配位剂数量决定的、羟基化 活性物质的络合和非络合的磷酸盐衍生物的混合物。
在一个优选实施方案中，提供了一种治疗组方，含有：(i)(a)和(b) 的反应产物；和(ii)可接受的载体。
根据本发明的第二个方面，提供了一种提高羟基化活性物质生物利 用率的方法，包括：
将(a)一个或多个羟基化活性物质的一个或多个磷酸盐衍生物，与
(b)一个或多个配位剂进行反应，配位剂选自：由两性表面活性 剂、阳离子表面活性剂、带有氮官能团的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋 白质组成的组。
优选的，进一步包括添加合适的载体的步骤。
还提供了以有效量的一个或多个羟基化活性物质将治疗组方用于 主体的方法，包括将含有以下物质的治疗组方用于主体：
(a)有效量的(i)和(ii)的反应产物：
(i)一个或多个羟基化活性物质的一个或多个磷酸衍生物；和
(ii)一个或多个配位剂，配位剂选自：由两性表面活性剂、阳 离子表面活性剂、带有氮官能团的氨基酸和富含这些氨基 酸的蛋白质组成的组；和
(b)可接受的载体。
配位剂将羟基化活性物质上的亲水区域增加到具有相对高的电荷、 还吸引水分子(更强的水溶性)的区域，这会使产生的复合物比母体羟 基化活性物质具有更好的生物利用率。这可能是由于复合物的输送，在 接近肠壁处以衍生物的形式进行，产生有效的运输和较高的组织通过 性。此外。新复合物被水轻微分解为原来的复合物组分，因而释放药物， 该过程不需要酶的作用或者任何其他的反应来释放羟基化活性物质。
复合作用行使将脂类转化到表面活性剂的作用，使活性化合物更好 的乳化。在许多情形下，复合作用对药品工业极有价值。复合作用通过 增加溶解性，将某些只能用于注射的剂型转变为可以口服的产品。复合 作用还可以减少注射时间，增加对生物利用率的可预知性，还能够进一 步发展那些以前临床使用被低下的生物利用率所限的化合物。
在一个优选实施方案中，一个或多个羟基化活性物质是电子转移 剂。优选地，电子转移剂之一是生育酚。已经发现，比母体磷酸生育酚 更好地溶解于水的磷酸生育酚复合物能够形成。此外，在形成这些复合 物之前，必须去除所有的T2P。因为这些磷酸生育酚复合物更加亲水， 它们对化妆品制剂非常有用。具有三胺的磷酸生育酚复合物既可以作为 表面活性剂，又可以作为维生素E的活性源，由于其较高的水溶性和形 成较好的乳剂、以及如果用在口服或注射剂型中最终形成乳糜颗粒的能 力，它通过迅速达到限制CMC的速率而获得较高的生物利用率。 发明详述
以下术语用于本说明书始终，其具有如下含义：
术语“羟基化活性物质”如上文所限定。羟基化活性物质的例子包 括但不限于：
1.电子转移剂(如下文所定义)
2.麻醉镇痛剂，如吗啡和利富吩(羟甲左吗南)，
3.非麻醉镇痛剂，如可待因和醋氨酚，
4.皮质甾类，如可的松，
5.麻醉剂，如异丙酚，
6.抗呕剂，如东莨菪碱，
7.类交感神经药物，如肾上腺素和多巴胺，
8.抗癫病药物，如磷苯妥英，
9.抗炎症药物，如布洛芬，
10.甲状腺激素和抗甲状腺药物，包括甲状腺素，
11.植物化学药，包括α-红没药醇、丁香酚、水飞蓟素、大豆异 黄酮，
12.环烯醚萜苷，包括桃叶珊瑚苷和梓醇，
13.倍半萜烯内酯，包括由Arnica chamissonis产生的 pseudoguaianolide，
14.萜烯，包括迷迭香酸和rosmanol，
15.苯酚苷，包括水杨酸水杨甙、水杨醇和水杨酸，
16.三萜triterpenes taxasterol或α-山莴苣醇，和异山莴苣醇，
17.间-羟基苯乙酸衍生物taraxacoside，
18.氢醌衍生物，包括熊果苷，
19.phenylalkanones，包括姜醇和shagaols，
20.Hypercin，和
21.acylphloroglucides包括黄腐酚、蛇麻酮、律草酮和 2-methylbut-3-en-2-ol。
本文使用的术语“电子转移剂”是指一类羟基活性物质，其在非磷 酸化形态能够接受一个电子而产生相对稳定的分子自由基、或者接受两 个电子而使化合物参与可逆的氧化还原体系。能够被磷酸化的电子转移 剂类别的例子包括羟基苯并二氢吡喃，包括光学异构形式和消旋形式的 α、β、γ型母育酚(如生育酚)和生育三烯酚；醌醇(作为维生素K1 还原形态)和泛醌；包括视黄醇的羟基类胡萝卜素；和维生素C酸。
本文使用的术语“有效量”是指以能够测量的、在减缓一种或多种 症状中有效的数量，到达人或动物靶部位的量。
本文使用的术语“可接受的载体”是指当以肠胃外或肠内剂型用于 治疗人、动物或植物时，被药品、食品或化妆品领域中的熟练人员认为 是无毒的载体。例如，可吸收的组合物可以包括磷脂，例如卵磷脂、脑 磷脂及相关的化合物。
“羟基化活性物质的磷酸盐衍生物″包括通过氧原子与磷酸盐基团 上的磷原子共价连接的化合物。代表性地，氧原子来自电子转移剂上的 羟基基团。磷酸盐衍生物可以游离磷酸及其盐的形式存在，因而二磷酸 酯包含两个分子的电子转移剂，混合酯包含两个不同的化合物，其选自 电子转移剂，磷脂酰化合物(其中游离磷酸盐的氧原子与烷基或取代烷 基形成价键)。例如，可以与磷酸ascorbyl相混合或者以磷酸ascorbyl/ 生育酚的形式提供磷酸生育酚。类似地，磷酸ascorbyl可以与磷酸生 育三烯酚和/或磷酸泛醌结合。类似地，磷酸视黄基可以与磷酸生育酚 和/或磷酸ascorbyl结合。
可以通过任何适宜的方法完成磷酸化作用。优选地，根据国际专利 申请号PCT/AU00/00452中的方法，用P4O10将羟基化活性物质中的羟基 基团磷酸化。可以用本领域熟练人员已知的方法水解过多的二磷酸盐衍 生物。
配位剂可以选自烷基氨/胺甜菜碱，sultaines，磷基甜菜碱， phosphitaines，imidazolimum和直链氨基和二羧基两性电解质，四 铵盐，和阳离子烷氧基化单和双脂肪胺，和具有氮官能团的氨基酸和富 含这些氨基酸的蛋白质。优选的配位剂是N-十二烷基亚氨二丙酸酯。
具有氮官能团的氨基酸包括谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸。富 含这些氨基酸的蛋白质也可以用作配位剂，例如酪蛋白。当组合物需要 被吸收时，使用这些配位剂
两性表面活性剂可以是两性表面活性剂，即，在特定的pH范围内 它们显示出明确的等电点；或者是两性离子表面活性剂，即，在整个部 pH范围内，它们是阳离子性的，通常不表现出确定的等电点。这些两性 表面活性剂的例子有三取代胺类，例如那些根据下式的三取代胺：
NR1R2R3
其中，R1选自包含R4或R4CO的组，其中R4是直链或支链的从C6 到C22的混合烷基。
R2和R3两者都是R5，或者一个是R5，一个是H，其中R5选自包 含CH2COOX，CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、 CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X的组，X是H、Na、K或链 烷醇胺。
此外，当R1是RCO时，R2可以是(CH3)，R3可以是 (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CH2OPO3Na，或者，R2和R3都可以是 N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COOH。
商业上的例子是Henkel/Cognis出售的DERIPHAT，Henkel/Cognis 出售的DEHYTON，Goldschmidt出售的TEGOBETAINE和Rhone Poulenc 出售的MIRANOL。
阳离子表面活性剂，例如四铵化合物，也会与磷酸生育酚这样的药 物羟基化合物的磷酸化衍生物形成络合体。阳离子表面活性剂的例子包 括：
(a)RN+(CH3)3CT-
(b)[R2N+CH3]2SO42-
(c)[RCON(CH3)CH2CH2CH2N+(CH3)2C2H4OH]2SO42-
(d)Ethomeens：RN[(CH2CH2O)xCH2OH][(CH2CH2O)yCH2OH]，其 中X和Y是从1至50的整数。
其中，R是C8至C22的直链或支链烷基或混合烷基。
也可以使用包括亲水或疏水官能度的硅酮表面活性剂，例如，二甲 聚硅氧烷PG甜菜碱，amodimethicone或者 trimethylsilylamodimethicone。例如，Goldschmidt化学公司 (Goldschmidt Chemical Co.)的ABILE9950。疏水物可以是C6-C22直 链或支链烷基或混合烷基，包括fluoroalkyl、氟硅氧烷和/或其混合。 亲水部分可以是羧烷基团或硫氧烷基团的碱金属、碱土、或链烷醇胺的 盐。即sultaines，phosphitaines or phosphobetaines或其混合物。
这些复合物可以通过将一个或多个羟基化活性物质的一个或多个 磷酸盐衍生物，与一个或多个配位剂反应而形成，配位剂选自由两性表 面活性剂和阳离子表面活性剂组成的组。羟基化活性物质磷酸盐衍生物 的复合物，可以通过在生产过程中直接中和游离的磷酸酯作为适于络合 的原料来制备，或者通过在完成化妆品制剂的过程中，将混合钠盐与配 位剂原位混合来制备。
根据本发明的配方可以含有占组合物总重量约0.5％-30％(重量百 分比)的羟基化活性物质磷酸盐衍生物复合物，优选地，约1％-20％(重 量百分比)，最优选地，约3％-12％(重量百分比)。最最优选的羟基化 活性物质磷酸盐衍生物复合物的含量是5-10％(重量百分比)。
特别优选的，磷酸生育酚复合物是在本发明中很有用的电子转移剂 磷酸盐复合物。由已知的磷酸化过程制备的磷酸生育酚产物是磷酸单生 育酚(TP)、磷酸双生育酚(T2P)、二磷酸单生育酚(TP2)和二磷酸二生育 酚(T2P2)的混合物。优选的产物通常是约70∶30的TP∶T2P的混合物， 但其导致有限的水溶性。在混合物用于化妆品之前，根据本发明的起泡 复合物的水溶性必须增加。
消费者开始青睐将透明的软膏、洗液和凝胶载体用在皮肤和毛发 上，尤其是对婴儿护理而言，因为这是纯净与温和的标志。在本发明 之前，可以得到的磷酸生育酚不能用在这种透明产品中，因为它们的水 溶性有限而且形成不透明的乳剂。最后，由于磷酸生育酚有限的水溶性， 用以前的磷酸生育酚混合物制备的不透明软膏和洗液，在温度升高和低 于冰点的温度下还有相当大的稳定性问题。
羟基化活性物质磷酸盐衍生物复合物是水溶性的，因而促进羟基化 活性物质结合入以水为基础的药物和化妆品配方。复合物的水溶性也促 进配方在很宽的温度范围内保持稳定，使得能够生产清澈透明的溶液。 还发现配位剂具有增强的表面活性，表现出很好的起泡特性。这使复合 物可用于化妆品，如清洁剂和洗发剂。复合物提供了稳定的化妆品，用 现在的羟基化活性物质配方在将问题最小化的同时，化妆品还能够被消 费者接受。
羟基化活性物质磷酸盐衍生物复合物可用于各种产品，包括止汗 棒、除臭棒、遮光剂、面部清洁剂、化妆品去除剂、润发剂、面部凝胶、 水包油的滋润霜、洗液、护发剂、洗发剂、洗发护发香波、牙膏和起泡 沫的身体洗涤剂。
本发明的组方或方法也可用于适用于皮肤的任何药物递送系统，包 括片剂、凝胶剂、长效药剂、硬膏剂、气雾剂和其它为改变吸收动力学 而设计的缓释或延迟释放系统。
本领域的熟练人员能够理解何种组分能够用作本发明组合物的合 适载体。这些可以包括赋形剂，例如溶剂、表面活性剂、软化剂、防腐 剂、着色剂、芳香剂等等。
本发明还提供了一种增加磷酸生育酚衍生物水溶性和/或清洁特性 的方法，包括将磷酸化的生育酚与一个或多个配位剂反应的步骤，配位 剂选自由两性表面活性剂和阳离子表面活性剂组成的组。
实施例
现参照以下非限制性的例子进一步说明和解释本发明。
本实施例使用了以下组分。 Brij 72 Brij 721 Carbopol 934 25％ Cetiol LC Cetiol V Cetiol 3600 柠檬酸 Cocamide mea Cocami dopropylbetaine Depyquart F Deriphat 160 二钠-N-月桂β-亚氨 二丙酸盐 Drakeol 9 Emerest 132 Emerest 2400 Emerest 2314 Emulgin B2 Germaben II 甘油 异硬脂酰咪唑啉 Kathon CG Lanette O Lauramide mea 微粒硅胶(TiO2) 混合腊 Natrasol 250 HHR 润滑油 Pelemol PDD 薄荷油 P4O10 POE2硬脂酰醚ex Unichema Americas POE21硬脂酰醚ex ICI or Uniquema Americas Ex BF Goodrich Ex henkel/Cognis Ex Henkel/Cognis Ex Henkel/Cognis Ex Henkel/Cognis Ex Croda 35％称作Velvetex BA 35的商业制剂ex 阳离子调节剂ex Henkel/Cogines 97％的月桂-亚氨-二丙酸的自由流动粉末 ex Henkel/Cognis Ex Henkel/Cognis LT矿物油ex Penreco 硬脂酸ex Cognis Ex Henhel/Cognis Ex Henhel/Cognis Ex Henhel/Cognis 防腐剂ex Sutton Labs Ex henkel/Cognis Miranol BM ex Phone Poulenc Ex Rohm & Haas Ex Henkel/Cognis 100％的称作tandamide mea的商业制剂 ex Henkel/Cognis Ex Tayca Corp Carnube，石蜡，蜂蜡ex Crode Ex Hercules Ex Croda 丙稀乙二醇二辛酸盐/二癸酸盐ex Phoenix Ex Firmenich Ex China 红色氧化铁 硅酮 月桂醇钠-2-醚硫酸 月桂醇钠-3-醚硫酸 硬脂酰醇 生育酚 三乙醇胺 Ex Warner Jenkinson 聚二甲基硅氧烷聚合体 ex Dow Corning 50％的称作Standapol ES 250的商业制剂 ex Henkel/Cognis Ex Henkel/Cognis Ex Croda Ex Hoffman La-Roche Ex Henkel/Cognis 实施例1
用两性表面活性剂制备磷酸生育酚复合物(复合物A)
如PCT/AU00/00452所述，用P4O10处理生育酚，随后用T2P2水解。 产生的磷酸生育酚与等摩尔的二-钠-N-十二烷醇β亚氨二丙酸盐反应。 调节水的含量以形成占固体总重约30％-70％的粘稠浆液。用柠檬酸或 者额外的β亚氨表面活性剂调节pH至6.0-6.5。可以通过任何常规的干 燥方法，如炉盘干燥器，将浆液干燥为含有理想的活性物质浓度的浆液 或粉末，用fitzmill研磨成理想大小的颗粒。终产物是自由流动的白 色至米色的粉末或含水浆液，二者都可以分散在水中。
实施例2
用两性离子表面活性剂，由磷酸生育酚的钠盐制备磷酸生育酚复合 物(复合物B)。用手部泡沫试验测试磷酸生育酚钠盐、两性离子表面活 性剂和复合物B的起泡特性。 A部分：磷酸生育酚钠盐的制备
如PCT/AU00/00452所述，用P4O10处理生育酚，随后用T2P2水解。 水解后，磷酸生育酚与单钠和二钠盐中和。得到的产物是棕褐色粘糊， 加德纳显色(Gardiner color)8-10，pH 8.0-8.5。
2％(重量百分比)这种糊剂的水溶液形成乳剂，粒子大小至少10 微米的(乳状)，在每次手部泡沫试验时，其产生很少或不产生泡沫。 在50℃放置两天、在室温放置一周后，乳剂变得不稳定。 B部分：复合物B的制备
用Waring混合器，将40份A部分形成的磷酸生育酚浆糊，与60 份含有足够水分的cocamidopropylbetaine混合，以形成40％(重量百 分比)的稀浆。甜菜碱与磷酸生育酚的重量比是1.5∶1，用柠檬酸调节 pH至6.0-6.5。
含有40％磷酸生育酚(相当于2％(重量百分比)A部分制备的溶 液)的5％活性溶液形成透明乳剂，粒子小于2微米，经手部泡沫试验， 其能够产生大量的泡沫。这种泡沫比A部分单独的 cocamidopropylbetaine或磷酸生育酚产生的泡沫浓厚。手部泡沫试验 表明剩余的产物产生了皮肤触觉感—粘附于皮肤和角蛋白纤维的标志。
性质 外观 pH值 泡沫 50℃的稳定性 透明乳剂 6.0-6.5 大量泡沫 稳定、澄清至少一周 实施例3
本实施例中，混合物被干混。在形成浆液或原位复合之前，某些复 合物也可以被干混。
40份磷酸生育酚的混合钠盐经冻干被研磨成粉，在Waring混合器 中与60份Deriphat 160(97％的自由流动粉末)混合20分钟，以形成 由二钠十二烷基亚氨二丙酸的磷酸生育酚复合物组成的均质的自由流 动粉末。
实施例4
在本实施例中，用实施例1的复合物A配制洗手液和身体浴液。
用水加热磷酸生育酚盐，直至清澈、均一。加入月桂铵硫酸酯，混 合直至清澈澄明。加入Cocamide Mea，用柠檬酸调节pH至5.5-6.0。 溶液冷却至35℃，加入Kathon CG并混合10分钟。加入去离子水使终 产物的重量达到100％，加入氯化钠调节粘度至4000-5000厘泊。 成份 ％重量百分比 实施例1的复合物A 30％的硫酸月桂铵 Cocamide mea Kathon cg 氯化钠，柠檬酸，去离子水 10 40 2 0.05 补足100％ 特性 25℃下的粘性 pH值 4000-5000 5.5-6.0 实施例5
用实施例2的复合物B配制用于运动和清除氯气的、皮肤/毛发的 泡沫沐浴凝胶。
15份实施例2制备的40％复合物B与50份水混合，加热至50℃， 混合直至清澈均一。加入30份30％有活性的钠月桂-3-醚硫酸并混合， 直至溶液清澈、均一。加入3份cocamide mea，用乳酸调节pH至6-6.5。 随后冷却至35℃，加入0.1份kathon cg 0.2，随后加入离子水使终产 物的重量达到100％，配方如下： 成份 ％重量百分比 实施例2的复合物B(40％) 月桂钠-3-醚硫酸酯 Cocamide mea 防腐剂，色素，香精，去离子水 15 35 3 补足100％ 属性 粘性 25℃下的pH值 25.000cps 6.0-6.5
也可以在络合最终的化妆品时，原位制备复合物。
实施例6
用原位形成的磷酸生育酚复合物制备运动用洗发剂和沐浴凝胶。
将60份去离子水加热至60-70℃，随后加入7份35％的 cocamidobetaine进行混合，直至清澈澄明。加入2份磷酸生育酚混合 钠盐进行混合，直至清澈均一。加入25份50％月桂钠二醚硫酸酯，混 合直至溶液清澈澄明。加入3份cocamide mea，混合直至溶液澄明。用 柠檬酸调节pH至5.0-5.5，冷却至35℃。加入防腐剂、色素和芳香剂， 用去离子水调节终产物重量至100％，配方如下： 成份 ％重量百分比 月桂钠2醚硫酸酯 Cocamidopropylbetaine 磷酸生育酚钠盐 Lauramide mea 25 7 2 3 柠檬酸 防腐剂和去离子水 适量 补足100％ 属性 外观 粘性 pH值 泡沫 50℃下的稳定性 冻融：两个循环 澄清的粘性凝胶 25,000cps 5.0-6.0 丰富，光滑 两周内稳定而且澄清 稳定
这类凝胶通常需要用半合成的聚合体进行液流学改造，例如用纤维 素橡胶。
实施例7
用实施例6的配方制备一种经济型护发洗发剂。
以25∶75(重量比)的水：实施例6的产物的比例，用去离子水稀 释实施例6的产物，以产生25℃下粘度为3000cps的洗发剂。产物如实 施例6中所描述的稳定而澄清。该产品具有很高的起泡沫/清洁能力， 此外还能提供触觉感和头发的丰度感。
为无泡沫领域，例如护发素、体霜和面霜、防晒用品、剃须用品和 唇膏等产品而设计的复合物盐的应用，可以通过以较高的烷基链作为复 合物两性部分的疏水基团，和/或者使用如在护发素中使用的阳离子盐 来生产。可以用上述任何制备复合物的方法制造这些产品。
实施例8
用磷酸生育酚和阳离子表面活性剂形成复合物，制备洗发护发剂。 成份 ％重量百分比 Dehyquart F 磷酸生育酚 硬脂酰醇 Brij 721 Natrasol 250 HHR 柠檬酸 防腐剂，染料和去离子水 2 2 1 2 1 0.5 补足100％ 属性 外观 粘性 pH值 泡沫 50℃的稳定性 冻融-两个循环 澄清的粘性凝胶 5000cps 4-5 丰富，光滑 两周内稳定 稳定 实施例9
用咪唑啉(两性表面活性剂)的异硬脂酰类似物制备抗衰老面霜。 成份 ％重量百分比 A部分 异硬脂酰咪唑啉 Emulgin B2 Emerest 2400 Lanette 0 Emerest 2314 Cetiol LC Cetiol V Cetiol 3600 1.0 1.4 2.0 2.0 5.0 3.5 3.5 3.0 B部分 聚羰乙烯934(25％) 磷酸生育酚 去离子水 甘油 10.0 2.0 57.6 5.0 C部分 三乙醇胺 0.5 D部分 Germaben II防腐剂 1.0
在不同的容器中将A部分和B部分混合，并加热到80℃。将A加入 B，在80℃混合10分钟。冷却至60℃，然后加入C。冷却至60℃然后 加入D。
属性 外观 50℃的稳定性 冻融-2个循环 稳定的白色软霜，有愉悦的皮肤触觉感 1个月内稳定 稳定 实施例10
用实施例9的复合物制备不含羊毛酯的唇膏。 成份 ％重量百分比 异硬脂酰咪唑啉磷酸生育酚 混合蜡 润滑油 红色氧化铁 微细的TiO2 硅酮 3 30 45 5 5 补足100％
唇膏稳定，具有良好的出油性和令人愉悦的气味。
实施例14
洗液制备如下，将以下成份混合。 成份 ％重量百分比 十六烷醇 C12-15苯甲酸乙醇 丁化羟基茴香醚 聚乙二醇-100硬脂酸 去离子水或蒸馏水 丙二醇 磷酸生育酚复合物(Ex 2的TPC) 0.75 5 0.1 0.25 70.4 3.0 10.5 丙酮 10.0 实施例15
通过混合以下成份制备面霜： 成份 ％重量百分比 十六烷基硬脂酰乙醇 C12-15苯甲酸乙醇 丁化羟基茴香醚 聚乙二醇-100硬脂酸 去离子水或蒸馏水 丙二醇 磷酸生育酚复合物(Ex 1的TPC) 丙酮 1.25 5 0.01 0.85 69.1 3 10.5 10 实施例14
通过将以下组分进行结合，制备根据本发明的凝胶。 成分 ％重量百分比 去离子水或蒸馏水 Veegum.RTM(R.T.Vanderbilt公司) 羧乙烯聚合物(酸) 二异丙醇胺 酒精，200° 磷酸生育酚复合物(Ex.1的TPC) 50.65 1.5 1 0.75 30.1 15 实施例15
15毫克Carbomer(卡波姆)在搅拌的同时加入495毫克蒸馏水水 中。
持续搅拌45分钟。加入氢氧化钠溶液(4.09毫克的氢氧化钠溶于 4.9毫升的去离子水)，继续搅拌10分钟。再将150毫升酒精和1毫克 水杨酸甲酯加入搅拌的溶液，随后加入400毫克磷酸生育酚复合物(实 施例1中50％的TP复合物，50％的水)，加入80毫升蒸馏水。继续搅拌 混合物，直至得到平滑的凝胶。
实施例16
按照实施例15描述的步骤制备以下凝胶制剂。 成份 ％重量百分比 磷酸生育酚复合物 四环素 普通酒精 聚乙二醇-8癸酸盐 硅酸铝镁胶体 羟乙基甲基纤维素 柠檬酸 水 20 2 20 6 2.5 0.75 0.05 适量 实施例17
按照以下配方制备含水的凝胶组合物： 成份 ％重量百分比 磷酸生育酚复合物 Retin A Carbomer.RTM.940 用氢氧化钠调节至理想的pH值 水 15 0.5 1 适量 实施例18
防晒洗液的制备如下： 成份 ％重量百分比 A Brij 72(POE 2硬脂酰醚) Emerest 132(硬脂酸) 05. 2.0 Pelemol PDD(Propylene Glycol Dicaprylate/Dicaprate) Drakelo 9(LT矿物油) Brij 721(POE 21硬脂酰醚) Octylmethoxy Cinnamate Benzophenane-3 Dicorning 200 Fluid二甲聚硅氧烷) Propyl Paraben 10.0 9.0 1.0 7.0 2.0 1.0 0.1 B 3％的Cabople Ultrez 10浆液 水 5.0 10.0 C 99％TEA 去离子水 Methyl Paraben 月桂亚氨二丙酸生育酚 40％磷酸盐-和DMDMH 去离子水适量 1.2 10.0 0.25 7.5 33.45
分别加热A、C至80℃。将A加入C，边加边使用高速搅拌器搅拌 2-3分钟。从搅拌器中取出混合物，加入B(已经被加热到70℃)，然后 冷却至室温。
实施例19
牙膏的制备如下。 成份 ％重量百分比 A Sorbitol USP 40％月桂亚氨二丙酸 磷酸生育酚 15.0 7.5 B 96％甘油USP Triclosan 糖精钠USP 40/60目 Veegum D-粒状 薄荷油 Stepanol WA/100(硫酸月桂酯钠) 10.0 0.3 0.2 2.0 1.1 2.2 C Veegum HF-6％(硅酸镁/铝) Blue #1 FD＝C(0.6％) 16.64 0.06 D Na-CMC羧甲纤维素钠7H 5％ 45.0
将A中各组分混合，加入所有的B组分，混合至均一。加入成份C 混合至均一，最后缓慢加入D，混合至均一。
实施例20
磷酸生育酚两性复合物配方的制备如下： 成份 ％重量百分比 -磷酸生育酚二钠N-月桂亚胺 二丙酸盐复合物 水 羊毛脂软膏 30％ 67％ 3％ 实施例21
α-磷酸生育酚二钠N-月桂醇亚胺二丙酸盐复合物(N-月桂酸亚 胺二丙酸盐与混合磷酸盐的重量比为60∶40)实验分析如下： 31P NMR
使用Bruker DPX300在环境温度下进行31P核磁共振扫描。复合混 合物溶于CDCl3。色谱在-2.9ppm和-7.9ppm有单峰。在1.0ppm处也有 无机磷酸盐的小峰。
纯净的磷酸单生育酚二钠(溶于THF/H2O(2∶1))的色谱在1.1ppm 处有单峰。纯净的磷酸双生育酚钠(溶于THF/H2O(2∶1))色谱在-7.5 处有单峰。
从以上信息可以得出结论：磷酸单生育酚N-月桂亚氨二丙酸盐复 合物形成，并对应着-2.9ppm的峰。 电子喷雾质谱
用Micromass Platform II质谱仪，在40伏电压下通过电喷雾质 谱分析复合产物。色谱显示在328处有一个N-月桂亚氨二丙酸盐的峰， 在509处有磷酸单生育酚的峰，在838处有磷酸单生育酚N-月桂酸亚氨 二丙酸盐复合物的峰，在992处有磷酸双生育酚的峰。
磷酸单生育酚N-月桂酸亚氨二丙酸盐复合物可以通过强加速场。 典型的盐在这样的电子场中将会离解，因此，很明显磷酸单生育酚N- 月桂亚氨二丙酸盐复合物不是典型的盐。 渗透压测定法
用蒸汽压渗透压仪测量磷酸a维生素E二钠N-月桂亚胺二丙酸盐 复合物的分离。其原理是比较平衡温度的下降来给出一个完全相同的纯 水和不同摩尔溶质的溶液液滴周边局部水蒸气压力。该设备并不会输出 一个绝对温度，而是给出一个绝对的范围，该范围直接对应氯化钠为溶 质的浓度，例如对应0.1摩尔氯化钠输出为29个单位。
N-月桂亚氨二丙酸盐本身只给出3个离子，在0.05M浓度结果是38 个单位。如果复合物已经解离，那么增加的磷酸生育酚将会作为阳离子 和磷酸氢生育酚阴离子，通过增加带电荷的氨基基团，以3∶5的比例增 加结果数值。然而，在0.05M的N-月桂亚氨二丙酸盐中加入0.05M的磷 酸生育酚，溶液的结果为36单位。
结果表明，复合物并没有在水中电离，因此复合物不是典型的盐， 在典型的盐中，那样在中离子键容易被水这样的高电介质溶剂断裂。复 合物的这种行为类似于铁氰化钾，铁氰化离子并不被视为盐，因为铁氰 键不会被作为溶剂的水断裂，这种离子称为复合物。
实施例21
磷酸生育酚二钠(1.3克)溶于2毫升水中。加入精氨酸盐酸盐(0.5 克)并混合1小时。混合物粘度增加，直至凝胶形成，表明反应已经发 生。
用Micromass Platform II质谱仪，在40伏电压下对混合物使进 行电子喷雾质谱分析。色谱显示在510(磷酸生育酚)和683(磷酸生 育酚精氨酸复合物)质量单位处出现峰值。683的峰值表明精氨酸与磷 酸生育酚在强加速场下仍然成键结合。典型的盐无法经受得住这种场。
实施例22
如PCT/AU00/00452所述的，用P4O10处理羟氨苄青霉素来制备其磷 酸盐衍生物。445.4克(1摩尔)羟氨苄青霉素磷酸分散在2升水中， 加入327.6克Deriphat，混合10分钟以产生复合物。溶液经过干燥后 获得复合物。复合物显示出易溶于水的特性。
实施例23
噻吗洛尔用来降低睫状上皮的水分泌和减轻开放式青光眼的症状。 无菌接触液滴含有2.5mg/ml的噻吗洛尔，可混合3mg/ml的羟丙甲纤维 素溶液来减少“刺痛”感和提高产物的吸收。
当30毫克噻吗洛尔与磷酸和过量的脂肪酸在无菌水中混合后，形成 磷酸噻吗洛尔。加入与磷酸噻吗洛尔等分子数量的Deriphat，并混合 10分钟，则形成复合物，该复合物比羟丙甲纤维素噻吗洛尔溶液有更好 的水溶性。
实施例24
磷酸泛醌二钠(0.3克)溶于2毫升水中。Deriphat(0.14g)溶于 2毫升水中，随后加入磷酸泛醌混合物中并混合1小时。混合物的粘性 增加，直到凝胶形成，表明反应已经发生。
产物用电喷雾质谱Micromass Platform II质谱仪在40伏电压条 件下分析。色谱在945(磷酸泛醌)和1273(磷酸泛醌N-月桂亚氨二 丙酸盐复合物)显示峰值。在1273的峰值显示磷酸泛醌与N-月桂亚氨 二丙酸盐结合力强，可以通过强烈的加速场。典型的盐是无法通过该场。
实施例25
复合和非复合的磷酸生育酚(非复合的(钠盐))的透皮特性与醋 酸生育酚进行比较。 测试配方
测试物质基于在由95∶5的去离子水：乙醇构成的媒介中，5％的混 合活性物质生育酚(T)，磷酸生育酚(TP)和二磷酸生育酚(T2P)或 醋酸生育酚构成，pH值经调节(如果必要，用柠檬酸和稀释的氢氧化钠 调节至6.5-7.0)。 磷酸生育酚复合物(TPC)
使用的TPC是磷酸生育酚月桂亚氨二丙酸，一种有表面活性的两性 磷酸酯复合物，由十二烷基亚氨基丙酸(Deriphat 160)和磷酸生育酚 组成。 活性 TPC (微克/使用剂量) 磷酸生育酚 磷酸双生育酚酯 生育酚 188 713 20
TPC溶液基于40％混合活性磷酸盐，因为该磷酸盐是以60∶40的两 性磷酸盐：混合磷酸盐的重量比(1.9∶1摩尔比)，进行反应/结合的。 12.5％(重量百分比)的TPC溶于87.5％(重量百分比)95/5的水/乙醇 混合物中。 磷酸单和双生育酚的二钠盐(DDS)
DDS与TP和T2P的成份相似，然而，不同与TPC，DDS以混合钠盐 的形式存在。制备6.25％(重量百分比)的80％DDS溶解在93.75％的95/5 的水/乙醇混合物中的浆液。 活性 DDS (微克/使用剂量)) 磷酸生育酚 磷酸双生育酚酯 生育酚 252 l194 24 醋酸生育酚(TA)
醋酸生育酚由Roche/BASF公司获得，以5％(重量百分比)TA分散 于95％(重量百分比)的95/5的水/乙醇混合物中。 方法
用在体外进行的人皮肤透过研究评价测试配方。通过高性能液相色 谱(HPLC)分析磷酸单和双生育酚、游离的α生育酚和醋酸生育酚。测 试由DermTech International(圣迭戈，加利福尼亚州加)完成。获取 并制备人尸体皮肤样本。以局部使用5μL/cm2的剂量，在每个供体的 三块皮肤上进行每个配方的评价。48小时之内，以预先选择的时间间隔 收集受体溶液。48小时后，用异丙醇清洗皮肤表面，收集皮肤并分割表 皮和真皮。用异丙醇提取皮肤块。处理所有收集到的样品，进行生育酚、 醋酸生育酚、磷酸生育酚和磷酸双生育酚的检测。
样品的质量平衡在使用剂量的80-120％之间。
接受器溶液中没有观察到生育酚。这可能是生育酚的量在检测限度 以下的结果，或者是各种生育酚降解成其他特征不明显的化合物。
表1：皮肤透过研究
回收的生育酚分布的百分数(重量百分比) DDS T TP T2P 表面清洗 65.05 41.40 56.05 表皮 26.74 47.06 37.31 真皮 8.24 11.42 6.62 真皮与表皮的比率 0.31 0.24 0.18 TPC T TP T2P 表面清洗 50.00 48.82 70.92 表皮 35.99 24.55 16.67 真皮 14.07 26.62 12.36 真皮与表皮的比率 0.39 1.08 0.74 TA 醋酸生育酚 表面清洗 91.48 表皮 7.13 真皮 1.39 真皮与表皮的比率 0.20 结果总结
(a)在DDS，TPC配方中的T、TP和T2P比TA有更好的透皮效果。
(b)从更高的TP穿透表皮/真皮的比率看，TPC比DDS是更好的输 送系统。
(c)磷酸生育酚从TPC的增强的穿透很可能是TPC表面活化特性 造成的。与DDS和TA相比，TPC能够更有效地降低液体与皮肤交界处的 表面张力。TA是三种被检测地物质中最疏水的，在水/乙醇介质中分散 不佳。
本说明书和权利要求书中使用的“含有”和“含有”的其它表述不 能将各种改变或添加排除在本发明所要求保护的范围之外。
本发明的各种改变和改进对本领域的技术人员而言是十分明显的。 这些改变和改进包含在本发明的范围之内。