本发明提出一种制备2,4-二氯-5-氟-苯甲酸的新方法,此化合物是生产抗菌剂的中间产品。 已知三囟代苯甲酸可由三囟代-三囟甲基-苯进行皂化制得。例如,2,4-二氯-5-氟-苯甲酸可由2,4-二氯-5-氟-三氯甲基苯进行皂化而得(EP-OS(欧洲公布技术说明书)78,362)。
已知二囟代苯难于用脂肪族羧酸的囟化物进行酰化。据报导三囟代苯不进行这类反应[有机化学方法](赫本-威尔-穆勒)卷7/2a,43(1973),(Thieme出版社,斯图加特)。
此外,已知将2,4-二氯氟苯在三氯化铝存在下,与羧酸酐类如乙酸酐进行酰化反应,2,4-二氯-5-氟-苯基乙酮的收率很低,(CA58,11243g)。
眼下令人惊奇的是,可以提取高收率高纯度的2,4-二氯-5-氟苯甲酸,即结构式(Ⅰ),
其制备过程如下:当温度为10-150℃,在酰化催化剂存在下,有无稀释剂均可,2,4-二氯氟苯与乙酰氯反应,得到2,4-二氯-5-氟-苯基乙酮,其结构式为(Ⅱ);
反应产物式(Ⅱ),有无经过分离均可,在温度为0-140℃下,与次氯酸钠溶液(又称氯化苏打溶液)反应,得到式(Ⅰ)产品。
按照本发明的方法能够使2,4-二氯氟苯与羧酸氯进行酰化反应,在苯环的间位上得到更多的负电囟。这是很异常的,因为根据报导,在酰化囟代苯时,在邻位和对位上应产生更多的负电囟[有机化学方法](赫本-威尔-穆勒)卷7/2a43(1973),(Thieme出版社,斯图加特)。
上述已知的方法具有一系列缺点。如,在制备2,4-二氯-5-氟-三氯甲基苯时,要产生对生理有害的三氮烯中间产品,它很难处理。
此外,这种方法制备2,4-二氯-5-氟苯甲酸需要几个步骤。
文献报导,2,4-二氯-5-氟苯在乙酸酐存在下进行酰化,产品的收率很低。
当用2,4-二氯氟苯和乙酰氯为起始原料,三氯化铝为催化剂,并用氯化苏打溶液时,反应顺序可由下列反应式表达:
2,4-氯氟苯是有机化学中已知的化合物。
反应温度可在较宽的范围内变化。酰化温度一般为10-150℃,20-130℃较好,80-130℃更好。用氯化苏打溶液再氧化的温度,一般为0-140℃,较好为20-120℃。反应通常在常压下进行。
按本发明的合成方法,最好不使用稀释剂。
本发明采用的催化剂是酰化催化剂,例如氯化铁(三价),氯化锌或氯化铝,以氯化铝为最佳。
本发明使用所谓的氯化苏打溶液是次氯酸钠水溶液,作为氧化剂。
按照本发明的方法,通常1克分子的2,4-二氯-氟苯使用1-3克分子的乙酰氯和1-3克分子的氯化铝。反应结束后,反应混合物倾在冰上,用不混溶于水的稀释剂,例如二氯甲烷或氯仿,加予提取。但是,反应产物也可以不用稀释剂而分离出来。如果合适,在除去萃取剂以后,残余物以每克分子原料计,用2-4立升,最好是2.1-3.3立升氯化苏打溶液(每立升含150克活性氯)氧化。然后,,再用吸滤法分离而得到。
2,4-二氯-5-氟-苯甲酸可用本发明的方法容易地制得,并能用于合成抗菌剂。这样高效抗菌化合物,即氧代喹啉羧酸的衍生物就可以由这种酸制备。例如,可通过下列反应式而得到(见EP-OS(欧洲公布技术说明书)78,362)。
R=H、烷基
制备实例
将23.6克(0.3克分子)乙酰氯在20-40℃下加到33克(0.2克分子)2,4-二氯-氟苯和66.8克(0.5克分子)三氯化铝的混合物中,反应物在120℃下搅拌2小时。然后趁热倾在250克冰中,分离出来地油状物用二氯甲烷萃取。蒸掉溶剂,残余物加入450毫升氯化苏打溶液(每立升含活性氯150克),混合物不加热搅拌一小时,在回流状态下再加热煮沸2小时。除去氯仿后,加入300毫升水,反应物用10毫升40%强度的亚硫酸氢钠处理,再加入浓盐酸直至pH值等于1。
按上述方法制得2,4-二氯-5-氟-苯甲酸33.5克(收率80%),它是一种无色的粉末,熔点为139℃。